Um ensaio clínico avaliando a segurança, eficácia e entrega de sacos de três câmaras à base de azeite para nutrição parenteral

Resumo

Aqui, apresentamos um protocolo para um estudo comparando a eficácia, segurança e entrega de formulações à base de óleo de oliva 3CB e soja-óleo-à base de CoB em adultos que necessitam de nutrição parenteral. Os resultados revelaram que 3CBs à base de azeite é não-inferior e bem tolerado em comparação com as formulações de soja.

Resumo

Existem evidências limitadas para estimar com precisão as diferenças de eficácia e segurança entre a nutrição parenteral (PN) preparada com sacos de três câmaras à base de azeite (3CBs) e sacos compostos à base de óleo de soja (CoBs) em pacientes adultos hospitalizados. Nós projetamos um protocolo multicêntrico, randomizado, prospectivo, aberto, de não inferioridade para comparar a eficácia, segurança e distribuição de 3 CBS à base de azeite e formulações de CoB à base de óleo de soja em pacientes adultos chineses que necessitam de PN durante a cirurgia Intervenção. Os sujeitos foram randomizados para receber qualquer um dos tratamentos de estudo utilizando um sistema interativo de reconhecimento de voz ou baseado na Web, de acordo com o código de randomização. A randomização foi ainda mais estratificada com base no local do estudo e na categoria cirúrgica. Ambos os grupos de tratamento receberam quantidades semelhantes de calorias e proteínas. Além disso, os dois tratamentos de estudo continham uma composição semelhante do componente aminoácido. A única diferença entre as duas formulações de PN foi a Constituição lipídica. A duração da administração dos tratamentos de estudo foi de um mínimo de 5 dias até um máximo de 14 dias após o procedimento cirúrgico. O desfecho primário de eficácia foi o nível de pré-albumina sérica no 5º dia do estudo. A não inferioridade foi comprovada se o antilog do limite inferior do intervalo de confiança de 95% (IC) da diferença de tratamento fosse de pelo menos 0,80. Outras medidas de eficácia incluíram o tempo de preparação do tratamento; duração para alcançar a tolerabilidade da nutrição oral; complicações infecciosas associadas; tempo de internação hospitalar; e avaliação laboratorial de marcadores de nutrição, inflamação, metabolismo e estresse oxidativo. Um total de 458 pacientes foram incluídos no estudo. Os resultados mostraram que os 3CBs à base de azeite foram não inferiores aos CoBs à base de soja, além de serem bem tolerados. A taxa de infecção foi significativamente menor no grupo 3CB à base de azeite. Assim, este estudo pode ser utilizado como referência para futuras pesquisas sobre emulsão lipídica e 3CBs.

Introdução

A nutrição parenteral é um componente essencial da terapia geral para um amplo espectro de indicações, tais como cirurgia gastrointestinal maior, intolerância enteral transitória, queimaduras graves, coma; ou para uso em pacientes gravemente enfermos. Melhorias nas formulações nutricionais intravenosas (IV) e avanço do conhecimento sobre a implementação da terapia permitem a administração segura e clinicamente eficaz da nutrição IV. Estas características são particularmente importantes em um paciente metabolicamente forçado¹.

A nutrição parenteral é administrada geralmente aos pacientes misturando os nutrientes que são compostos na farmácia do hospital. A composição de soluções de nutrição parenteral total a partir de componentes individuais é um processo multipasso e intensivo, associado a um maior risco de erro humano. Recentemente, os sistemas do saco da triplo-câmara (3CB) foram desenvolvidos em que os componentes individuais são separados por selos quebráveis comissões. O conteúdo de um 3CB inclui uma solução de glicose, uma solução de aminoácido, uma emulsão lipídica, com ou sem eletrólitos. Antes da administração, o selo que separa os vários componentes do 3CB é quebrado, permitindo que os componentes das câmaras sejam misturados. As vantagens oferecidas pelo 3CB incluem aumento da vida útil Physio-química dos componentes, redução da extensão da contaminação durante a preparação, e reduzindo os passos necessários na preparação de um produto PN².

A emulsão lipídica é um ingrediente importante em uma fórmula PN; Ele pode produzir diferentes efeitos clínicos, dependendo dos ácidos graxos constituintes. As emulsões lipídicas à base de óleo de soja consistem principalmente em ácido linoleico de cadeia longa (ω-6 ácido graxo poli-insaturado [ω-6 PUFA]), que é principalmente pró-inflamatório. Os dados experimentais sugerem que as emulsões lipídicas ricas em ω-6 podem amplificar a resposta inflamatória durante o estresse e as condições traumáticas, bem como aumentar a taxa de infecção³. Por outro lado, as emulsões lipídicas à base de azeite, que consistem em ácido oleico de cadeia longa (ω-9 ácidos graxos monoinsaturados, [ω-9 mufas]), têm uma resposta neutra no sistema imunológico^3,4. Substituindo a soja-óleo-à base de ω-6 PUFAs com azeite de oliva-à base de ω-9 mufas pode fazer o PN seguro e ampliar ainda mais sua aplicação clínica^5,6. No entanto, existem dados clínicos limitados nesta ligação.

Portanto, o presente estudo tem como objetivo avaliar a taxa de infecções em duas diferentes emulsões lipídicas que variaram no conteúdo do ácido linoleico, além de ter o objetivo primário de avaliar a segurança e eficácia de 3CBs em comparação com os CoBs para a entrega Pn. A avaliação foi realizada em pacientes adultos hospitalizados, programados para serem submetidos a cirurgias para as quais a Nutrição enteral não fosse possível, inadequada ou desaconselhável.

Protocolo

Para este estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, ativo-controlado, ensaio experimental de grupo paralelo, os comitês de ética do Shanghai Sixth People ' s Hospital aprovaram o protocolo da pesquisa.

1. recrutamento e inscrição de doentes

1. Recrutar pacientes de acordo com os critérios de inclusão especificados no protocolo. Buscar o consentimento informado dos pacientes e realizar avaliações de triagem não mais de 3 dias antes da cirurgia programada.
2. Randomizar sujeitos matriculados em um dos dois tratamentos de estudo (CoBs à base de óleo de soja 3CBsor à base de azeite), com base no cronograma de randomização.
   1. Randomizar sujeitos submetidos à cirurgia que não estavam programados para PN pré-operatório após procedimento cirúrgico (Figura 1). Randomizar sujeitos submetidos à cirurgia e que estavam agendados para PN pré-operatório antes da cirurgia (Figura 2). Randomizar indivíduos que não estavam programados para serem submetidos à cirurgia se atenderam aos critérios de matrícula (Figura 3).
   2. Não ceda o pessoal de gestão de dados, o biostatistician, e/ou o pessoal no laboratório central para a atribuição do tratamento do estudo.
3. Unblind o farmacêutico designado para a preparação do tratamento do estudo. Insira os dados cegos no banco de dados. Revele as atribuições do grupo de tratamento após o bloqueio do banco de dados.
   Nota: para este estudo, a designação de tratamento do estudo foi delegada ao farmacêutico local.
4. Realize a alocação de números de pacientes usando um sistema interativo de reconhecimento de voz/sistema de reconhecimento interativo baseado na Web (IVRS/IWRS) de acordo com o código de randomização contido na lista de randomização.
   1. Estratificar a randomização por local de estudo e categoria cirúrgica (sem cirurgia, média complexidade e alta complexidade, ou seja, cada tipo de cirurgia é categorizada com base na complexidade e duração da cirurgia) dentro de cada local de estudo. Além disso, especifique o tamanho do bloco no algoritmo de código de randomização.

2. população estudada

1. Critérios de inclusão
   1. Inscrever os sujeitos no estudo se todos os critérios a seguir forem atendidos:
      1. Assegure-se de que o sujeito seja masculino ou feminino com idade entre 18 e 80 anos.
      2. Garantir que o sujeito esteja internado, mas hospitalizado por menos de 14 dias antes da matrícula no estudo.
      3. Garantir que o sujeito exija PN porque a Nutrição enteral não foi viável, inadequada ou desaconselhável
      4. Assegure-se de que o sujeito seja capaz de completar pelo menos 5 dias de tratamento do estudo e ter uma veia periférica visível funcional para o parto IV do PN.
2. Critérios de exclusão
   1. Exclua os sujeitos do estudo se algum dos seguintes critérios forem atendidos:
      1. Exclua se o paciente tiver uma expectativa de vida de menos de 6 dias a partir do início do tratamento do estudo, conforme determinado pelo investigador.
      2. Exclua se o paciente tiver estabelecido hipersensibilidade aos constituintes individuais de qualquer um dos tratamentos de estudo.
      3. Exclua se o paciente tiver usado medicamentos proibidos (por exemplo, Glucocorticosteróides ou agentes quimioterápicos antitumorais) dentro de 30 dias antes da matrícula no estudo.
      4. Exclua pacientes com uma condição grave clinicamente relevante confirmada que impeça a inclusão no estudo (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva com a classe IV da Associação cardíaca de Nova York) ou insuficiência renal grave sem compensação adequada (por exemplo, hemofiltração, hemodiálise ou diálise peritoneal), etc. ou hepatite ativa crônica conhecida, alanina aminotransferase (ALT) > 4x limite superior do normal (LSN), aspartato aminotransferase (AST) > 4x LSN; bilirrubina sérica total > 2x LSN; história da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
      5. Exclua pacientes com anormalidades inatas confirmadas relacionadas ao metabolismo de aminoácidos (por exemplo, fenilcetonúria, doença urinária de xarope de bordo, homocistinúria ou tirosinemia, etc.), dislipidemia grave com nível de triglicerídeos > 2x LSN ou > 4.52 mM ( > 400 mg/dL).
      6. Excluir pacientes com hiperglicemia grave; níveis séricos de glicose > 20 mM (> 360 mg/dL); e com anormalidades clinicamente relevantes de eletrólitos plasmáticos, como sódio (< 130 mM ou > 150 mM), potássio (< 3,0 mM ou > 5,5 mM), magnésio (< 0,70 mM ou > 1,10 mM), cálcio (< 2,0 mM ou > 3,0 mM), ou fósforo (< 0,96 mm ou > 1,62 mM ).
      7. Exclua pacientes grávidas e lactantes.
      8. Excluir pacientes previamente inscritos no estudo atual, ou que participaram de um estudo de qualquer droga ou dispositivo investigacional simultaneamente ou dentro de 30 dias antes da inscrição neste estudo.
      9. Exclua por qualquer motivo, de acordo com a opinião do investigador, que torne o assunto inadequado para o julgamento.
3. Remoção de pacientes de terapia ou avaliação
   1. Descontinuação do tratamento do estudo/libertação precoce do estudo
      1. Excluir pacientes que não continuem a atender aos critérios de inclusão e exclusão após a cirurgia (avaliados na sala de recuperação ou logo após a transferência para a enfermaria cirúrgica).
      2. Excluir e considerar o paciente descontinuado se qualquer paciente matriculado que, continuou o estudo após a cirurgia, e para quem o tratamento do estudo foi encerrado prematuramente (ou seja, a conclusão de < 5 dias completos de tratamento pós-cirurgia de estudo).
   2. Retirada do estudo
      1. Retire o paciente se o paciente não continuar a cumprir os critérios de inclusão ou exclusão.
      2. Retire o paciente se o paciente experimentou um evento adverso (AE) ou desenvolveu uma doença, uma condição, ou uma complicação intercorrente do procedimento que interferisse com a participação continuada
      3. Retirar o paciente se o paciente retirou voluntariamente o consentimento/autorização para o estudo
      4. Retire o paciente se o paciente foi encontrado para ser em violação do protocolo e para quem o médico considerou-o em seus melhores interesses médicos para terminar a participação no estudo

3. método e parâmetros clínicos

1. Avaliações de eficácia
   1. Avalie a medida de desfecho de eficácia primária do nível de pré-albumina sérica no dia 5.
      Nota: os parâmetros de eficácia secundários incluíram:
      1. Tempo para preparação do tratamento do estudo (tabela 1)
      2. Duração para atingir a tolerabilidade da nutrição oral
      3. Complicação infecciosa
      4. Duração da hospitalização
      5. Marcadores nutricionais: albumina e ácidos graxos (incluindo linoleico, ácido oleico, ácido aracidônico e ácido eicosapentaenóico)
      6. Infecção e marcadores inflamatórios: incluindo Procalcitonina, proteína C-reativa, interleucina-6 e molécula de adesão intercelular-1
      7. Marcadores de estresse oxidativo: incluindo malondialdeído e F2-isoprostano
      8. Marcadores do metabolismo: incluindo marcadores da urina do metabolismo (nitrogênio urinário da ureia, 3-methylhistidine urinário); marcadores hormonais do metabolismo (painel da tireóide, cortisol, hormônio do crescimento, fator de crescimento semelhante à insulina 1 [IGF-1] e testosterona)
   2. Extrair o sangue venoso através de uma veia periférica em um apêndice contralateral da administração periférica do tratamento do estudo IV nos pontos de tempo indicados no cronograma de avaliação (tabela 1).
   3. Transfira as amostras para um laboratório central para análise dos parâmetros de eficácia. Use tubos anticoagulantes EDTA para o teste de hematologia. Use tubos séricos comuns que estão livres de aditivos para os testes bioquímicos e sorológicos séricos.
   4. Colete 2-3 mL de sangue por amostra. Se o teste foi realizado 4 horas após a coleta, armazene o sangue no refrigerador de 4 ° c.
   5. Coletar urina em um período de 6 horas, de acordo com o cronograma de avaliação (tabela 1). Registre o volume coletado da urina para o dia de tratamento aplicável e armazene no refrigerador de 4 ° c. Tomar uma alíquota da coleta de urina e transferi-la para um laboratório central para análise dos parâmetros de eficácia.
2. Avaliações de segurança
   Nota: as avaliações de segurança neste estudo incluíram:
   1. Eventos adversos e SAEs
   2. Avaliação do sinal vital e achados do exame físico, incluindo peso corporal e classificação do local de injeção pelo investigador
   3. Avaliações laboratoriais clínicas: Hematologia, química sérica, Urinálise e outras avaliações laboratoriais exigidas pelo investigador

4. tratamentos de estudo

1. Formas de dosagem e administração
   Nota: para este estudo, os tratamentos foram destinados a fornecer 25 quilocalorias por quilograma por dia (kcal/kg/dia) utilizando uma mistura PN que continha 910 kcal/1,5 L, com uma relação dextrose-a-lipídio de 62:38 e 5,4 gramas (g) de nitrogênio/1,5 L. O tratamento do estudo foi realizado durante 12 a 22 horas.
   1. Para o tratamento A (tratamento de ensaio) que compreende 3CBs à base de azeite, utilize a solução de dextrose (D-glucose) (concentração final mista 80 g/L) com cálcio (concentração final mista 2 mmol/L); uma câmara média que contém uma solução de 15 aminoácidos (concentração final mista 22 g/L), com eletrólitos incluindo sódio (concentração final mista 21 mmol/L), potássio (concentração final mista 16 mmol/L), magnésio (concentração final mista 2,2 mmol/L) e fosfato (concentração final mista 8,5 mmol/L); e uma câmara exterior menor que contenha uma emulsão lipídica compreendendo 80% de azeite e 20% de óleo de soja (concentração final mista 20 g/L).
   2. Para o tratamento B (tratamento de controle), use uma adição ternário combinada do PN que tenha o mesmo volume, energia, nitrogênio e relação do dextrose-à-lipido como o tratamento a. Compreende CoBs à base de óleo de soja, aminoácido composto e intralipid agravado como uma mistura de 1,5-L na farmácia.
   3. Dê a cada local de pesquisa uma tabela contendo a composição exata de pesos diferentes para garantir a consistência das prescrições. Os eletrólitos, as vitaminas, os minerais, e os elementos de traço foram permitidos ser prescritos para a adição a um ou outro grupo de tratamento de acordo com a exigência clínica de pacientes diferentes.
   4. Administrar os tratamentos através de um cateter periférico IV através de uma bomba de controle. Se a infusão não for possível ou desaconselhável via IV periférica devido à integridade da veia periférica, inutilizar o tratamento do estudo através de um cateter central de inserção periférica ou de uma linha central IV. Aumente a vazão gradualmente durante a primeira hora.
   5. Forneça um volume diário de 46,6 mL/h e limite a duração da administração entre 12-22 h. Aumente gradualmente a taxa de fluxo durante a primeira hora (50-100 mL/h na primeira hora). Ajuste a taxa de administração Considerando a dose que está sendo administrada, a ingestão diária do volume, e a duração da infusão. Não aumente a taxa de ingestão acima de 150 mL/h.
   6. Administrar os tratamentos por um período mínimo de 5 dias até 14 dias. Nos dias 1 a 5, administrar apenas o tratamento do estudo (i.e., PN). No dia 6 e até o final do período de estudo, permitir a adição de nutrição oral líquida para o tratamento do estudo, a fim de atender aos requisitos de nutrição diária calculada.
   7. Parar o tratamento do estudo uma vez que o sujeito recebe pelo menos 80% dos requisitos nutricionais diários calculados pela nutrição oral líquida administrada ou a conclusão do dia-14 tratamento de estudo, o que ocorrer primeiro.
   8. Termine o tratamento para pacientes que preencheram os critérios de descontinuação ou retirada. Após a conclusão ou término do tratamento, realize os procedimentos de fim de tratamento para os sujeitos.
2. Medicamentos e terapias contraindicados
   1. Não administrar lipídios ou aminoácidos adicionais durante o ensaio clínico (desde a triagem até a conclusão do período de tratamento do estudo, inclusive), aos sujeitos do estudo. Não permita o uso de glucocorticosteróides no prazo de 30 dias antes da matrícula.
   2. Administrar Glucocorticosteróides durante o ensaio clínico (desde a matrícula até à conclusão do período de tratamento do estudo, inclusive) apenas se for medicamente necessário. Da mesma forma, não permitem o uso de agentes quimioterápicos antitumorais, seja para o tratamento de câncer ou para outras doenças, no prazo de 30 dias antes da matrícula.
   3. Administrar agentes quimioterápicos antitumorais durante o ensaio clínico (desde a matrícula até a conclusão do período de tratamento do estudo, inclusive) somente se medicamente necessário. Registre as medicações concomitantes administradas nos formulários do relatório do caso (CRFs).
   4. Permitir o uso de soluções intravenoso contendo dextrose para manutenção do estado do fluido desde a randomização até que o tratamento do estudo seja descontinuado.
3. Medicamentos e terapias aceitáveis
   1. Diluir os medicamentos que necessitam de ser entregues através da via INTRAVENOSA em soluções à base de soro fisiológico; no entanto, limitar o volume para 50 mL por medicação se um medicamento é diluído em uma solução contendo dextrose IV.
   2. Registre esses medicamentos nos CRFs, incluindo detalhes sobre o tipo de solução IV usada como diluente. Administrar soluções de dextrose para o tratamento de hipoglicemia, e registrar detalhes sobre os CRFs.
   3. Não restrinja o uso de outras terapias concomitantes (por exemplo, medicamentos, produtos de transfusão de sangue e plasma, albumina e outros tratamentos) se estes tratamentos estiverem disponíveis comercialmente. Mantenha um registro detalhado (incluindo a dose e a duração) de tratamentos médicos, incluindo vitaminas, eletrólitos, e oligoelementos.

5. métodos estatísticos

Nota: a suposição para o cálculo do tamanho amostral neste ensaio de não-inferioridade foi feita de tal forma que a razão verdadeira foi 1, o coeficiente de variância foi de 0,5, e a margem de não inferioridade foi de 20%. Um tamanho amostral de 98 pacientes por tratamento de estudo saiu de todos os pressupostos, proporcionando 90% de poder para reivindicar a não inferioridade entre os grupos para o desfecho primário de eficácia (i.e., níveis de pré-albumina no dia 5).

1. Para atingir um total de 400 indivíduos, necessários para a avaliação de eficácia primária, randomizar aproximadamente 500 indivíduos. Determinar o tamanho amostral com base no pressuposto de que até 20% dos sujeitos randomizados iriam abandonar o estudo antes da análise do dia-5.
2. Como a população de intenção de tratar (ITT) é a população de análise primária para as características demográficas e outras de base, desenhe inferências estatísticas para os 2 grupos de tratamento.
3. Use a análise de variância (ANOVA) para comparar dados contínuos e use o teste qui-quadrado teste/exato de Fisher para comparar dados categóricos. No caso de desequilíbrios significativos para determinadas variáveis, revise os resultados utilizando ajustes covariados e análises de subgrupos.
4. Use o modelo de análise de covariância (ANCOVA) para analisar o Endpoint de eficácia primária transformada em log. Para o modelo declarado, o local de tratamento e estudo foram os principais efeitos e a pré-albumina sérica basal foi a covariável.
5. Teste a interação entre os 2 efeitos principais e retire do modelo se foi estatisticamente insignificante. Determine a razão média geométrica menos quadrada da diferença de tratamento para 3CBs à base de azeite de oliva para CoBs à base de óleo de soja, bem como o IC de 2 lados 95%.
   Nota: a hipótese de comparação primária foi que os 3CBs à base de azeite eram não inferiores aos CoBs à base de óleo de soja para aumentar ou manter os níveis séricos de pré-albumina. A não inferioridade foi verificada se o antilog do limite inferior do IC 95% da diferença de tratamento foi de pelo menos 0,80.
6. Use o teste de Kruskal-Wallis para analisar as diferenças entre os grupos de tratamento para determinar o tempo de preparo do tratamento do estudo (dias 1 a 5).
7. Use o método de Kaplan-Meier para resumir o tempo necessário para alcançar a tolerabilidade da nutrição oral, e o parâmetro foi comparado usando um teste de log-rank. Ácidos graxos, como ácidos linoleico e oleico; infecção e marcadores inflamatórios; marcadores de estresse oxidativo; marcadores de nutrição; e os marcadores do metabolismo foram analisados da mesma forma que o desfecho primário-utilizando o modelo ANCOVA com o local de tratamento e estudo como os principais efeitos. Determinou-se a razão média geométrica menos quadrada das diferenças de tratamento para os 3CBs à base de azeite de oliva para os CoBs à base de óleo de soja, bem como o IC de 2 faces 95%.
8. Para as variáveis de segurança, fazer comparações estatísticas entre os dois grupos de tratamento. Use o método ANOVA para comparar dados contínuos; Use o teste qui-quadrado/exato de Fisher para comparar dados categóricos. Use o teste de Cochran-Mantel-Haenszel com escores ridit modificados para comparar a relação e a severidade do AEs.
9. Análises estatísticas completas usando software de análise estatística. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significante.

Resultados

Disposição do paciente
Dos 480 pacientes que deram seu consentimento, um total de 458 pacientes foram inscritos e randomizados no estudo. A população do ITT incluiu todos os pacientes randomizados, dos quais 226 constituíram o grupo teste e 232 o grupo controle. A população de segurança incluiu um total de 453 pacientes, dos quais 222 pertenciam ao grupo teste e 231 ao grupo controle. A população de intenção de tratar modificada (mITT) compreendeu um total de 443 pacientes, dos quais 219 estavam no gr...

Discussão

O protocolo de ensaio clínico randomizado é um documento multiuso. Ele não só fornece orientação para a realização de julgamento para os investigadores, mas também faz comitês de ética e conselhos de revisão institucional conscientes de medidas apropriadas adotadas para proteger a segurança dos participantes e interesses. Um projeto apropriado é crucial para o sucesso de um ensaio clínico. Observa-se frequentemente que o projeto de uma experimentação é conectado com seus sucessos/falhas⁸.