Artigo de método

Transcraniana por corrente contínua estimulação (tDCS) em ratos

DOI:

10.3791/58517

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23 de setembro de 2018

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1Centro de Tecnologia em Medicina Molecular (CTMM), Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais

Neste artigo

Resumo

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Estimulação transcraniana de corrente contínua (tDCS) é uma técnica terapêutica proposta para tratar doenças psiquiátricas. Um modelo animal é essencial para entender as alterações biológicas específicas evocadas por tDCS. Este protocolo descreve um modelo do rato tDCS que utiliza um eletrodo implantado cronicamente.

Resumo

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Estimulação transcraniana de corrente contínua (tDCS) é uma técnica de neuromodulação não-invasiva, proposta como um tratamento alternativo ou complementar para várias doenças neuropsiquiátricas. Os efeitos biológicos das tDCS não são totalmente compreendidos, que em parte é explicado devido à dificuldade na obtenção de tecido do cérebro humano. Este protocolo descreve um modelo do rato tDCS que utiliza um eletrodo implantado cronicamente permitindo o estudo dos efeitos biológicos duradouro das tDCS. Neste modelo experimental, tDCS altera a expressão do gene cortical e oferece uma contribuição proeminente para o entendimento da justificativa para seu uso terapêutico.

Introdução

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Estimulação transcraniana de corrente contínua (tDCS) é uma técnica não-invasiva, de baixo custo, terapêutica, que se centra na modulação neuronal através do uso de correntes contínuas de baixa intensidade1. Atualmente existem duas configurações (anodal e cathodal da) para tDCS. Enquanto que a estimulação anodal exerce um campo elétrico atual fraco demais para desencadear potenciais de ação, eletrofisiologia estudos têm demonstrado que este método produz alterações na plasticidade sináptica2. Por exemplo, a evidência mostra que tDCS induz os efeitos a longo prazo (LTP) de potenciação como pico maior amplitude dos potenciais pós-sinápticos excitatórios3,4 e modulação da excitabilidade cortical5.

Por outro lado, cathodal da estimulação induz a inibição, resultando em hiperpolarização de membrana6. Uma hipótese para este mecanismo é baseada nas observações fisiológicas onde tDCS é descrita para modular a frequência do potencial de ação e duração no corpo neuronal3. Notavelmente, este efeito não diretamente evocar potenciais de ação, que pode deslocar o limiar de despolarização e facilitar ou dificultar o disparo neuronal7. Estes efeitos de contraste tenham sido demonstradas anteriormente. Por exemplo, estimulação anodal e cathodal da produziu efeitos opostos em respostas condicionados registradas através de eletromiografia atividade em coelhos8. No entanto, estudos mostraram também que sessões de estimulação anodal prolongada podem diminuir a excitabilidade enquanto crescente cathodal da correntes pode levar a excitabilidade, apresentando auto contraste efeitos3.

Estímulos anodal e cathodal da agregam o uso de pares de eletrodo. Por exemplo, na estimulação anodal, "ativo" ou "ânodo" eletrodo é colocado sobre a região do cérebro a ser modulada, Considerando que o eletrodo "referência" ou "raios catódicos" situa-se sobre uma região onde o efeito da corrente é considerado insignificante9. Na cathodal da estimulação, disposição de eletrodo é invertida. A intensidade de estimulação para tDCS eficaz depende da intensidade de corrente e dimensões de eletrodo, que afectam o elétrico de campo diferente10. Em estudos mais publicados, a intensidade de corrente média é entre 0,10 a 2,0 mA e 0.1 mA para 0,8 mA para humanos e ratos, respectivamente de6,11. Embora o tamanho de eletrodo de 35cm2 é normalmente usado em seres humanos, não há nenhuma compreensão adequada sobre dimensões de eletrodo para roedores e uma investigação mais aprofundada é necessário6.

tDCS foi proposto em estudos clínicos com a tentativa de oferecer um tratamento alternativo ou complementar para vários distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos11 como epilepsia12, transtorno bipolar13, acidente vascular cerebral5 , major depressão14, a doença de Alzheimer15, esclerose múltipla16 e a doença de Parkinson17. Apesar da crescente interesse em tDCS e sua utilização em ensaios clínicos, detalhada celular e moleculares evocadas alterações no tecido cerebral, curto e efeitos duradouros, bem como os resultados comportamentais, estão ainda ser mais profundamente investigada18, 19. como uma abordagem humana direta para estudar exaustivamente tDCS não é viável, a utilização de um modelo animal tDCS pode oferecer insights valiosos sobre os eventos celulares e moleculares subjacentes os mecanismos terapêuticos das tDCS devido a acessibilidade para os tecido de cérebro do animal.

Evidência disponível é limitada em relação a modelos tDCS em camundongos. A maioria dos modelos relatados usado diferentes layouts responsável, eletrodo de dimensões e materiais. Por exemplo, Winkler et al . (2017) implantou o cabeça do eléctrodo (Ag/AgCl, 4 mm de diâmetro) preenchido com solução salina e fixa-lo ao crânio com acrílico de cimento e parafusos20. Diferente da nossa abordagem, eletrodo seu peito foi implantado (platina, 20 x 1.5 mm). Nasehi et al . (2017) usado um procedimento muito semelhante ao nosso, embora o eletrodo torácico foi feito de uma esponja embebida em solução salina (carbono preenchido, 9,5 cm2)21. Outro estudo implantou os dois eléctrodos na cabeça do animal, o que foi conseguido usando placas fixas e cobrindo a cabeça do animal com um hidrogel condutor22. Aqui, descrevemos um modelo do rato tDCS que utiliza um eletrodo cronicamente implantado por meio cirúrgico procedimentos e tDCS configuração simples (Figura 1).

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Protocolo

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Adulto masculino alojados individualmente (8-12 semanas) camundongos C57BL/6 foram utilizados neste experimento. Os animais receberam cuidados antes, durante e após procedimentos experimentais com alimentos e água ad libitum. Todos os procedimentos foram aprovados pelo Comitê de ética animal da Universidade Federal de Minas Gerais (protocolo número 59/2014).

1. colocação do eletrodo

  1. Sedativo e fixando o animal para o aparelho estereotáxica
    1. Esterilize todos os instrumentos cirúrgicos necessários.
      Romance Instrumentos cirúrgicos foram esterilizados por 3 minutos a 440 ° C. Cotonetes de algodão foram autoclavados a 20 psi (libras por polegada quadrada) a 121 ° C por 20 min.
    2. Ajuste o controlador térmico plataforma 37 ° c.
    3. Pesar o animal e calcular a dose adequada para a indução da anestesia. Use uma mistura de ketamina e xilazina, na dose de 100 mg/kg quetamina e 8 mg/kg xilazina, dada intraperitonealmente (tamanho de agulha, 31G). O animal deve dormir dentro de 2 a 3 min.
    4. Use um barbeador elétrico ou lâmina de barbear para depilar o local cirúrgico.
    5. Lugar do animal para o aparelho estereotáxica sobre o pré-aquecido a placa de aquecimento.
    6. Segure a cabeça do animal e inserir as barras de orelha de ponta em cada uma das orelhas do animal para corrigi-lo para a plataforma estereotáxica.
    7. Verifique se não há nenhum deslocamento cabeça lateral e pouco movimento vertical depois deslocando lentamente a cabeça do animal de posicionamento.
    8. Delicadamente, deslize a máscara de anestesia sobre o nariz do rato e fixá-lo apertando o parafuso.
    9. Defina o isoflurano a 1% com 1,0 L/min de O2.
    10. Aplica a pomada para os olhos do animal para evitar a secura da córnea durante a cirurgia.
  2. Anexar o implante na cabeça do animal
    1. Use os cotonetes de algodão para preparar o local cirúrgico com três esfrega alternadas de iodo-povidona (ou clorexidina 2%) e 70% de etanol.
    2. Use um par de pinças para verificar a profundidade de anestesia levemente apertando os dedos do animal e verificar a perda do reflexo de retirada de pedal (pitada de dedo do pé) do animal.
    3. Fazer uma incisão de cerca de 3 mm posterior à linha de orelha do animal e parar na linha do olho. O local da incisão deve ter cerca de 1 cm de comprimento para ser grande o suficiente para receber o implante.
    4. Raspe suavemente o crânio com um raspador de osso para melhorar a colagem e a aderência do cimento. Fazer esta luz sozinho com a intenção de criar micro riscos.
    5. Posicione cuidadosamente cirúrgicos ganchos para manter o campo cirúrgico aberto e livre de obstruções, tais como pele e pelo, a pele frouxa.
    6. Use um cotonete estéril para secar o couro cabeludo do animal.
    7. Use um microscópio de dissecação para visualizar a parte superior do crânio do animal.
    8. Anexar uma agulha para o titular estereotáxica e localize o bregma. Posição da agulha diretamente acima da cabeça do animal, tocando ligeiramente o bregma.
    9. Zerar todas as coordenadas sobre o apalpador digital e em seguida levante a agulha.
    10. Fixe o implante tDCS sobre o titular estereotáxica. Posicionar o implante na cabeça do animal e abaixá-lo lentamente para a região de interesse usando as coordenadas estereotáxicos adequadas.
    11. Use uma agulha para espalhar 1 gota (aproximadamente 35 μL) de super cola na base do implante.
    12. Mova lentamente o titular para baixo até que toca o crânio. Certifique-se de que a base do implante está inteiramente em contato com a superfície.
    13. Prepare o cimento cirúrgico de acordo com as instruções do fabricante.
    14. Após o posicionamento preciso, aplicar 3 fina, nem camada de cimento em todo o crânio e para a parte inferior do implante. Aplique a gota por gota, usando um pincel de aplicação. Camadas devem formar uma estrutura em forma de colina para mais apoio estrutural do implante.
    15. Deixe a rosca do implante limpo de cimento para permitir uma conexão desobstruída, suave.
    16. Permitir que cada camada secar por aproximadamente 4 minutos.
    17. Quando seco, remova cuidadosamente o titular até que seja completamente separado do implante. Sempre use extremo cuidado ao manusear o implante, já que isso pode ser acidentalmente extraído do crânio do animal.
  3. Terminar a cirurgia e cuidados pós-cirúrgicos
    1. Hidrate a pele do animal no local da incisão com um cotonete embebido em solução salina.
    2. Casaco de pele por cima da base do implante tDCS.
    3. Use um par de pinças para unir o tecido e fechar a incisão com uma gota de cola de tecido cirúrgico por 0,2 cm do tecido.
    4. Infiltrar-se 1-2% de lidocaína no local da incisão e subjacentes tecidos.
    5. Hidrate o mouse com 500 µ l de solução de lactato de Ringer por via subcutânea.
    6. Coloque o mouse em uma gaiola limpa, alojados em single de pré-aquecido (37 ° C).
    7. Coloque um pequeno prato com pelotas de alimentos molhados na gaiola para facilitar o acesso à comida nas horas seguintes.
    8. Registre peso pós-cirúrgica do animal.
    9. Dar o animal cetoprofeno (5 mg/kg) por via subcutânea após a cirurgia e nos próximos 2 dias.
    10. Acompanhar a recuperação do animal de perto pelo menos 1 semana. Avalie qualquer sinal de stress, tais como Piloereção, falta de higiene, locomoção reduzida, coçar ferida e inflamação do local cirúrgico.

2. tDCS Setup e estimulação

  1. tDCS Setup (ver Figura 2)
    Nota. Certifique-se de que o estimulador tDCS está totalmente carregado.
    1. Conecte os cabos do ânodo e o cátodo ao estimulador tDCS e disponibilizá-los perto do local de estimulação. Anexe o eletrodo tipo pino para o titular estereotáxica.
    2. Definir a plataforma termal a 37 ° C.
    3. Ligue o medidor de fluxo de oxigênio no sistema de anestesia por inalação de 1 L/min.
    4. Posicione o mouse na câmara de indução da anestesia.
    5. Ligue o vaporizador de isoflurano para 3%. Permitir que o animal se submeter a efeitos de isoflurano durante 4 min.
    6. Enquanto o animal está na câmara de indução, use uma seringa estéril para preencher o eléctrodo de corpo com solução salina 0,9%.
    7. Remover o animal da câmara de indução e posicione seu peito sobre o eléctrodo de corpo.
    8. Delicadamente, deslize a máscara de anestesia sobre o nariz do rato e fixá-lo. Baixa a saída de isoflurano para 1,5%.
    9. Encher o implante e o eletrodo tipo pino com soro e cuidadosamente anexá-los.
    10. Ajuste o tempo de estimulação e intensidade de corrente.
    11. Verificar a qualidade de contato em tDCS estimulador. Contato ideal vai de 7 a 10, numa escala de 1 a 10.
  2. Estimulação
    1. Começa a estimulação.
    2. Observar o atual de rampa por 30 s para o valor selecionado e mantendo-se firme pelo tempo estabelecido, então, no final da sessão de rampa para baixo novamente.
    3. Ative o botão de Souza para ratos controle.
    4. Observar o atual de rampa por 30 s ao valor selecionado e, em seguida, para baixo a 1 para o resto do período de estimulação com uma rampa final ao valor selecionado no final com uma rampa consecutivo para baixo.
    5. Uma vez concluída a sessão de estimulação, transferi cuidadosamente o animal a uma gaiola pré-aquecido (37 ° C) por 10 min.
      Nota. Os animais começam a despertar após 3 min.
    6. Desliga o sistema de anestesia por inalação.

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Resultados

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O protocolo cirúrgico apresentou estabilidade a longo prazo do implante pelo menos um mês, sem sinais inflamatórios no local estimulado, nem qualquer outro efeito indesejado. Todos os animais sobreviveram as sessões de procedimento e tDCS cirúrgicas (n = 8). Neste experimento, tDCS implantes foram posicionados sobre os córtices M1 e M2 (+1,0 mm ântero-posterior e lateral de 0.0 mm para bregma). Uma semana depois, tDCS (n = 3-4) e sham (n = 3) ratos foram estimulados por cinco dias consecu...

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Discussão

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Nos últimos anos, técnicas de neuroestimulação tem sido entrar em prática clínica como um procedimento promissor para tratar distúrbios neuropsiquiátricos23. Para reduzir a restrição imposta pela falta de conhecimento dos mecanismos de neuroestimulação, aqui apresentamos um modelo de mouse tDCS carregando um eletrodo que pode direcionar a regiões do cérebro. Desde que o eletrodo é cronicamente implantável, este modelo animal permite a investigação de efeitos biológicos de longa duração evocada por...

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Agradecimentos

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Agradecemos o Sr. Rodrigo de Souza para assistência na manutenção de colônias de rato. L.A.V.M é um pós-doutorado da CAPES. Este trabalho foi financiado pela subvenção PRONEX (FAPEMIG: APQ-00476-14).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Seringa BD Ultra-Fine 50UBD10033430026Para injeção intraperitoneal.
Barbeador (Philips Multigroom)Philips (Brasil)QG3340/16Para aparar o local cirúrgico.
Equipamento Cirúrgico
Modelo 940 Instrumento Estereotáxico para Pequenos Animais com Console de Display DigitalKOPF940Para restrição e posicionamento cirúrgico de animais.
Modelo 922 Não-ruptura barras de orelha de ponta de 60 grausKOPF922Para restrição cirúrgica animal e posicionamento.
Suporte de cânulaKOPF1766-APPara posicionamento de implantes.
Microscópio binocular de zoom estéreo de precisão (III) no suporte de lançaWPIPZMIII-BSPara localização de bregma e posicionamento de implantes.
Sistema de Controle de Temperatura Modelo KOPFTCAT-2LVPara controle térmico animal.
Fonte de Luz FriaWPIWA-12633Para brilho focal
Sistema de anestesia de animais de laboratório de mesa com ScavengingVetEquip901820Para administração e segurança de isoflurano.
Filtro de Adsorção de Carvão Ativado VaporGuardVetEquip931401Medidas de segurança do sistema de entrega. 
KOPF923-Banestesia do gás do rato do ratoPara a limitação animal e a entrega de O2 e do isoflurano.
Regulador de oxigênio, E-cylinder VetEquip901305para regulação e entrega de O2.
Mangueira de oxigênio - verde VetEquip931503para administração de O2 e isoflurano.
Esterilizador infravermelho 800 º CMarconiMA1201Para esterilização de instrumentos.
Instrumentos Cirúrgicos
Tesouras Finas - ToughCutFine Science Tools14058-11Para incisão.
Ganchos cirúrgicosINJEX1636fabricados internamente - Usados para limpar o local cirúrgico da pele e do pelo.
Pinças ou fórceps padrão-Para agarrar a pele.
Consumíveis Cirúrgicos
Vetbond3MSC-361931Para fechamento de incisão.
KIT de Cimento e Catalisador (Duralay)Reliance2OZPara fixação de implantes.
Cotonetes Estéreis (Autoclavados)JnJ75UPara antissepsia do local cirúrgico. 
Placa de 24 poços (placa de cultura de tecidos)SARSTEDT831.836Para preparação de cimento.
Aplicação PincelparkellS286Para mistura e aplicação de cimento.
Farmacêutica
Xilazina (ANASEDAN 2%)Ceva Farmacêutica (Brasil)P10160Para indução anestésica.
Cetamina (DOPALEN 10%)Ceva Farmacêutica (Brasil)P30101Para indução anestésica.
Isoflurano (100%)Cristá lia (Brasil)100MLPara manutenção da anestesia.
Lidocaína (XYLESTESIN 5%)CristalPharma-Paracuidados pós-cirúrgicos.
Cetoprofeno (PROFENID 100 mg)Sanofi Aventis20MLPara cuidados pós-cirúrgicos.
Solução de Lactato de RingerSANOBIOL LAB7898153652145Para cuidados pós-cirúrgicos.
TobraDex (Dexametasona 1 mg/g)Alcon631Para lubrificação e proteção ocular. 
Estimulação
Animal Estimulador TranscranianoSoterix Medical2100Para a geração atual.
Suporte de eletrodo tipo pino (Base de suporte cilíndrico)Suporte de eletrodo Soterix Medical2100(Implante).
Eletrodo tipo pino (Ag/AgCl)Soterix Medical2100Para entrega de corrente (eletrodo). 
Tampa de eletrodo tipo pinoSoterix Medical2100Para proteção de implantes.
Corpo de Eletrodo (Revestido Ag/AgCl)Soterix Medical2100Para entrega de corrente (eletrodo). 
Solução salina (0,9%)FarmaX7896902206441Meio condutor para entrega de corrente.
Pinças ou fórceps padrão-Para configuração de ETCC.
Reação em cadeia da polimerase em tempo real
BioRad CFX96 Sistema em tempo realBioRadC1000para qPCR
SsoAdvancedTM Universal SYBR Green Supermix (5 X 1mL)BioRad1725271Para placas
de PCR de casca dura qPCR PCT COM 50 p/ CFX96BioRadHSP9601Para qPCR
Microseal "B" selo pct c/ 100BioRadMSB1001para qPCR
Suporte principal da modelo 923-B

Referências

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