Artigo de método

Construção eficiente de andaimes de drogas, como Bispirocyclic Via Organocatalytic cicloadições de γ-lactonas α-Imino e pirazolonas Alkylidene

DOI:

10.3791/59155

⸱

7 de fevereiro de 2019

 ,  ,  , 
1School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, 2School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University

Neste artigo

Resumo

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Bispiro enantiomerically enriquecido [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-zolone] esqueletos assimetricamente são sintetizados através de uma reação de cicloadição 1,3-dipolar de organocatalytic simples.

Resumo

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Bispirocyclic andaimes são uma das subunidades estruturais importantes em muitos produtos naturais que apresentam atividades biológicas diversificadas e atraentes. Recentemente, temos desenvolvido uma estratégia eficiente de organocatalytic, que fornece acesso fácil a uma variedade de esqueletos de enantiomerically enriquecido bispiro [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-zolone]. Neste artigo, vamos demonstrar um protocolo detalhado para a síntese assimétrica de compostos de drogas, como bispirocyclic com dois centros de carbono spirocyclic através de uma reação de cicloadição 1,3-dipolar de organocatyltic. Spirocyclization synthons γ-lactonas α-imino e alkylidene pirazolonas são preparadas em primeiro lugar, que são então submetidas a uma reação de cicloadição na presença de um organocatalyst squaramide bifuncional para pagar o bispirocycles desejado em rendimentos elevados e stereoselectivities excelente. Quiral cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) é realizada para determinar a pureza enantiomérica dos produtos, e o valor de d.r. é examinado por ressonância magnética nuclear de prótons (1H NMR). A configuração absoluta do produto é atribuída de acordo com uma análise crystallographic do raio-x. Esta estratégia sintética permite aos cientistas preparar uma diversidade de bispirocyclic andaimes em rendimentos elevados e excelente diastereo - e enantioselectivities.

Introdução

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Spirocyclic quiral compostos encontrados prevalentes em produtos naturais, ligantes quirais e complexos organometálicos surgiram como alvos sintéticos atraentes devido à sua complexidade estrutural e atividade biológica1,2, 3. Especificamente, bispirocyclic andaimes, caracterizados por três anéis com dois spirocenters rígidas, são subunidades estruturais em muitos produtos naturais com importantes atividades biológicas4,5. Consequentemente, a construção de compostos com stereocontrolled, esqueletos de bispirocyclic opticamente puro tem chamado a atenção grande ao longo das últimas décadas. Um grande número de compostos spirocyclic e seus derivados foram sintetizados com êxito através de abordagens organometálicos e organocatalytic aproxima-se, por exemplo, cicloadições assimétricas como cicloadições 1,3-dipolar e Diels-Alder reações de7,6,8. No entanto, estas moléculas são principalmente monospirocyclic estruturas, enquanto estruturas bispirocyclic são menos informou sobre e limitado para a construção de bispirocycles baseado em indol.

Para obter mais bispirocyclic estruturalmente diversos compostos, a versatilidade de cicloadição synthons para a construção assimétrica de centros de spirocyclic tem sido explorada9,10,11. Especialmente com organocatalisadores squaramide bifuncional, azometina ileto12,13,14, como α-imino γ-lactonas e dipolarophiles, como alkylidene pirazolonas15,16 ,17, são capazes de se submeter a uma cicloadição 1,3-dipolar simples para construir esqueletos de bispirocyclic com múltiplos estereocentros, tornando-o perfeito spirocyclization synthons (Figura 1). Após a otimização da estrutura de organocatalyst e solvente de reação, esse processo de cicloadição eficientemente oferece o produto desejado com rendimentos elevados e excelente Vallagarina e diastereoseletividade. Além disso, esta reação apresenta uma relativamente alta tolerância estrutural sobre um amplo escopo de cicloadição synthons com diversos grupos funcionais18. Este novo método fornece um acesso eficiente a uma variedade de compostos de drogas, como altamente funcionalizados com dois spirocenters quaternários através uma cicloadição simples organocatalytic, luzes a brilhar na sua aplicação em estruturais orientadas para a diversidade síntese dessa intrigante classe de compostos.

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Protocolo

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Atenção: Por favor consulte todas as fichas de dados de segurança (MSDS) antes do uso. Produtos químicos e solventes utilizados foram de grau reagente e foram usados sem mais purificação. Todas as reações envolvendo o ar ou os reagentes sensíveis à umidade ou intermediários foram realizadas sob uma atmosfera de argônio.

1. preparação das espécies de Pyrazolinone α-Arylidiene

  1. Preparação de pirazolonas
    1. Adicione 40 mL de ácido acético glacial para um balão de fundo redondo de 250 mL de um cilindro graduado em temperatura ambiente. Agite a solução enquanto a adição de hidrazina (1 equivalente, 1,58 mol/L) e metil acetoacetato (1 equivalente, 1,58 mol/L). Equipe o balão com um condensador de refluxo.
      Nota: Esta concentração é usada porque uma menor concentração leva a uma taxa mais lenta da reação.
    2. Aquece o balão de reação de 120 ° C em banho de óleo, agitando para 3h. Após refrigerar o frasco de reação à temperatura ambiente, remova a agitação magnética bar, usando um retriever de barra de agitação. Concentre-se a mistura de reação, usando um evaporador rotativo a 60 ° C. Evite derramar a mistura de reação por causa da pressão negativa.
    3. Adicionar 20 mL de água desionizada ao balão de reação e transferir a solução para um funil de separação. Extrair a camada aquosa 3 x com acetato de etila (30 mL). Combine as camadas orgânicas no funil de separação e lavá-los 2 x com salmoura (50 mL).
    4. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro por 1 h e, em seguida, remover o sulfato de sódio por filtração por gravidade.
    5. Remover o solvente no evaporador rotativo com pressão reduzida e a 35 ° C.
    6. Depois de remover todo o solvente, aplicam-se as espécies de zolone ao executar a seção 4.
  2. Preparação de Α-Arylidiene Pyrazolinones
    1. Adicione uma barra de agitação magnética, benzaldeído (1 equivalente, 0.49 mol/L), óxido de magnésio (0,5 g, 0,6 equivalente) e zolone (1 equivalente, 0.49 mol/L) em um balão de fundo redondo de 100ml seca em forno sob atmosfera de2 N.
    2. Adicionar anidro acetonitrilo (40 mL) no balão de reação, usando uma seringa hermética e então, equipar o balão com um condensador de refluxo. Aquece o balão de reação de 120 ° C em banho de óleo, agitando para 12h.
    3. Monitorar o progresso da reação por cromatografia de camada fina (TLC), usando acetato de etila: éter de petróleo (2:1 [v/v], retenção fator Rf = 0.86) como um eluente.
    4. Após o consumo total de zolone, fixe o balão até à temperatura de reação. Filtrar fora o óxido de magnésio através de uma ficha de Celite.
    5. Remover o excesso acetonitrilo usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida e a 35 ° C. Purifica o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel de eluição com acetato de etila: éter de petróleo (10:1 a 8:1 [v/v]) para fornecer o produto bruto.
    6. Adicionar o produto bruto em um frasco de Erlenmeyer, equipado com uma barra de agitação magnética de 100 mL e em seguida, adicionar um volume mínimo de etanol a 95%. Coloque o frasco num prato quente e trazê-lo para uma fervura suave até o sólido inteiro só é dissolvido. Pegue o frasco no prato quente e resfriá-lo lentamente, sem qualquer agitação.
      Nota: Quando a mistura é resfriada a temperatura ambiente, o correspondente α-arylidiene pyrazolinone é formado como cristais puros.

2. síntese das espécies de γ-lactonas α-imino

  1. Adicione α-amino-γ-butirolactona hydrobromide (1 equivalente, 0,41 mol/L), sulfato de magnésio (1 equivalente, 0,41 mol/L), trietilamina (1 equivalente, 0,41 mol/L) e uma barra de agitação magnética em um balão de fundo redondo de 100ml seca em forno sob atmosfera de2 N.
  2. Adicione 36 mL de diclorometano anidro no balão de reação, usando uma seringa hermética. Agitar a mistura de reação em temperatura ambiente por 1 h. Adicionar o correspondente tiofeno-2-carbaldehyde (1,1 equivalente, 0,45 mol/L) para a solução e mexa por mais 12h.
  3. Monitore o progresso da reação por TLC, usando acetato de etila: éter de petróleo (4:1 [v/v)] como um eluente até o consumo completo das espécies lactona ocorreu e em seguida, filtro fora a mistura de reação, usando um filtro de papel com um tamanho de poro 30−50 μm.
  4. Adicionar 5 mL de água desionizada para a mistura resultante e separar a camada orgânica da fase aquosa. Extrair a fase aquosa 2 x com diclorometano (30 mL). Combine as camadas orgânicas no funil de separação e lavá-los 2 x com salmoura (50 mL).
  5. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro por 1h e em seguida, remover o sulfato de sódio por filtração por gravidade. Remover o solvente no evaporador rotativo com pressão reduzida e a 35 ° C.
  6. Depois de remover todo o solvente, aplicam-se as espécies de γ-lactonas α-Imino ao executar a seção 4.

3. síntese do catalisador bifuncional squaramide C519

Nota: Para a síntese de organocatalisadores 5C, consulte a Figura 2.

  1. Preparação de 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (composto 1)
    1. Adicione 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1 equivalente, 0.63 mol/L), 3,5-bis (trifluorometil) anilina (1,1 equivalente, 0.69 mol/L), 20 mL de metanol e uma barra de agitação magnética em um balão de fundo redondo de 100ml seca em forno sob atmosfera de2 N.
    2. Agite a mistura em temperatura ambiente por 48 h. A formação de precipitado amarelo é uma indicação de que a reação está ocorrendo.
    3. Filtrar a solução de reação através de um funil munido de papel de filtro e lavagem do produto sólido 3x com metanol (15 mL). Seca o sólido amarelo no vácuo durante a noite para pagar os produtos finais como sólido amarelo.
  2. Síntese do catalisador C5
    1. Adicionar 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (composto equivalente 1; 1, 0,2 mol/L) e (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (composto equivalente 2; 1, 0,2 mol/L) e uma barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo de 25 mL sob atmosfera de2 N.
    2. Adicione o diclorometano anidro (5 mL), utilizando uma seringa hermética. Agite a mistura em temperatura ambiente por 48 h.
    3. Monitorar o progresso da reação do TLC, usando dichloromethane:methanol (10:1 [v/v], Rf = 0,49) como um eluente. Terminada a reação, concentre-se a mistura de reação, usando um evaporador rotativo a 40 ° C.
    4. Purifica o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel de eluição com dichloromethane:methanol (20:1 [v/v]) para fornecer o produto desejado.

4. assimétrica síntese de compostos de bispirocyclic

  1. Seca num balão de fundo redondo de reação de 50 mL contendo uma barra de agitação magnética. Retire o recipiente do forno e resfriá-lo à temperatura ambiente, soprando nele com gás inerte antes da utilização.
  2. Adicione pyrazolinone α-arylidiene (1 mmol, 1 equivalente, 0,1 mol/L) e α-imino γ-lactonas (1,2 mmol, 1,2 equivalente, 0,12 mol/L) para o balão de fundo redondo de 50 mL sob atmosfera de2 N.
  3. Adicione éter etílico anidro (10 mL) no balão de reação, usando uma seringa hermética. Em seguida, adicionar o correspondente organocatalyst (equivalente 0,1, 0,01 mol/L) para a solução e agitar a mistura de reação a 40 ° C.
  4. Monitorar o progresso da reação do TLC, usando acetato de etila: éter de petróleo (4:1 [v/v], Rf = 0,51) como um eluente.
    Nota: Os pontos de partida materiais e produtos foram visualizados usando uma lâmpada de nanômetro UV 254 à mão.
  5. Após a reação completou-se, concentre-se a mistura de reação, usando um evaporador rotativo a 40 ° C.
  6. Purifica o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel de eluição com acetato de etila: éter de petróleo (4:1 [v/v]) para fornecer o produto final.
  7. Caracteriza o produto final por 1H e espectro de RMN de C 13, usando um espectrômetro de NMR de 400 MHz. Determine os valores de ee do produto, usando uma coluna quiral.

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Resultados

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Vários-ligação de hidrogênio doador bifuncional organocatalisadores foram examinados na presença de organocatalisadores em diclorometano (DCM) a 25 ° C (tabela 1). O processo sintético representativo de organocatalisadores é mostrado na Figura 1. A seleção de diferentes organocatalisadores (tabela 1, as entradas 1-6) resultou em C5 com excelente estereosseletividade (94% ee, > d.r. de 20:1, entrada 5) e o melhor rendimento...

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Discussão

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A bem sucedida preparação de esqueletos de bispiro [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-zolone] é dependente de uma série de fatores.

A etapa chave deste processo de cicloadição assimétrica de uma etapa é a synergistical ativação do α-arylidiene pyrazolinone 1a e éster cíclico imino 2a pelo catalisador bifuncional squaramide. É conseguida pela formação de múltiplas ligações de hidrogênio intermoleculares entre dois substratos da reação e o catalisador como um doa...

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Divulgações

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Os autores não têm nada para divulgar.

Agradecimentos

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Os autores valorizamos muito o apoio financeiro da Fundação de ciência Natural nacional da China (n. º 21708051 para X.C.).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Acetonitrila, anidra, 99,9%Innochem (China)A0080
&alfa; -amino - gama - bromidrato de butirolactona, 98%Alfa AesarB23148
3,5-bis (trifluorometil) anilina, 98 + %Adamas48611B
Diclorometano, 99,5%Greagent 
3,4-dimetoxiciclobut-3-eno-1,2-diona, 98+%Leyano (China)1062550
Etanol, 99,5%Greagente 
Acetato de etila, 99,5%Greagent 
Éter etílico, anidro, 99,5%GreagentG69159B
3-oxobutanoato de etila, 98%TCIA0649
4-fluorobenzaldeído, 98%Innochem (China)A24295
  Ácido acético glacial, 99,5%Grego
Óxido de magnésio, 99+%Alfa Aesar44733
Sulfato de magnésio, 98%GreagenteG80872C
Metanol, 99,5%GreagenteG75851A
Éterde petróleo Greagente 
Fenilhidrazina, 98%Innochem (China)A57671
(S) - (6-metoxiquinolina-4-il) ((1S, 2R, 4S, 5R) -5-vinilquinuclidin-2-il) metanaminaDAICEL Grupo111240
Sulfato de sódio, anidro, 99%GreagentG82667A
Tiofeno-2-carbaldeído, 98%J & K científico (China)124605
Trietilamina, 99%J & k científico (China)432915
G81014HG73537BG23272LG73562BG84208D

Referências

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