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Artigo de método

Síntese eficiente de todos os centros quaternários de carbono através da adição conjugada de brometos Monoorganozinc funcionalizados

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DOI:

10.3791/59775

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26 de maio de 2019

 ,  , 
1Warren and Katharine Schlinger Laboratory for Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, 2Department of Chemistry, Bucknell University

Neste artigo

Resumo

Um protocolo simples e prático para a adição eficiente do conjugado de brometos funcionalizados de monoorganozinc aos carbonilas α, β-insaturados cíclicos para fornecer centros quaternário do todo-carbono foi desenvolvido.

Resumo

A adição conjugada de reagentes organometálicos a α, β-carbonilos insaturados representa um método importante para gerar ligações C-C na preparação de centros quaternários de todo-carbono. Embora as adições conjugadas de reagentes organometálicos sejam tipicamente executadas utilizando reagentes altamente reactivos do organo ou do Grignard, os reagentes de por têm ganhou a atenção para sua quimioseletividade aumentada e reactividade suave. Apesar dos avanços recentes numerosos com diorganozinc mais reactivo e os reagentes misturados do diorganozinc, a geração de centros quaternário do todo-carbono através da adição conjugada de reagentes funcionalizados do monoorganozinc remanesce um desafio. Este protocolo detalha uma preparação conveniente e suave do "um-potenciômetro" e a adição negociada de cobre do conjugado de brometos funcionalizados de monoorganozinc aos carbonilos α, β-insaturados cíclicos para ter recursos para um espaço largo de centros quaternário do todo-carbono em geralmente excelente rendimento e diastereoselectividade. A chave para o desenvolvimento desta tecnologia é a utilização de DMA como um solvente de reação com TMSCl como um ácido de Lewis. As vantagens notáveis para esta metodologia incluem a simplicidade operacional da preparação do reagente por proporcionada pela utilização de DMA como solvente, bem como uma adição de conjugado eficiente mediada por vários sais de UC (I) e de UC (II). Além disso, um éter intermediário do enol do trimetilsilílicos pode ser isolado que utiliza um procedimento modificado do workup. O escopo do substrato é limitado a cetonas não saturadas cíclicas, e a adição conjugada é impedida por reagentes estabilizados (por exemplo, alilo, enolato, homoenolato) e estericamente onerados (por exemplo, neopentyl, o-aryl) monoorganozinc. As adições conjugadas aos anéis cinco e sete-membered eram eficazes, embora em uns rendimentos mais baixos comparados com os substratos Six-membered do anel.

Introdução

A formação de carbono-carbono Bonds é indiscutivelmente a mais importante e poderosa transformação em química orgânica. A adição conjugada de reagentes organometálicos a carbonilos α, β-insaturados compreende um dos métodos mais versáteis para a construção de ligações C-C, especialmente na geração desafiadora de centros quaternários de todo o carbono1, 2. apesar da importância central da adição conjugada de reagentes organometálicos à formação de centros quaternários, poucas metodologias abordam o desafio de incorporar grupos funcionais sensíveis nessas reações. Na verdade, na maioria dessas transformações, organolithium altamente reativa, Grignard, ou reagentes diorganozinc são os nucleófilos de escolha. Estes organometálgicos reactivos, no entanto, são incompatíveis com muitos grupos funcionais sensíveis, limitando assim a complexidade do reagente α, β-insaturado carbonilo e organometálico, muitas vezes necessitando do uso de grupos de protecção ou estratégias alternativas na síntese em várias etapas.

Os reagentes de monoorganozinc são uma classe atrativa de reagentes organometálicos que ganhou a atenção difundida para sua reactividade suave e a compatibilidade de grupo funcional aumentada3,4,5, 6. apesar de sua tolerância excepcional do grupo funcional e da preparação trivial dos organohalides, há poucos exemplos de reagentes do monoorganozinc na adição conjugada aos β, α β-disubstituídos, β-carbonilos insaturados para gerar centros quaternários7,8,9. Além disso, essas transformações tipicamente requerem quantidades estequiométricas de reagentes tóxicos de cianocuprato com um relato demonstrando um volume mínimo de turnover catalisador10,11,12, o objetivo 13. The de nosso estudo é estabelecer um método catalítico simples e prático para a adição conjugada de reagentes funcionalizados do monoorganozinc aos carbonilas α, β-insaturados para gerar centros quaternário do todo-carbono. Para este fim, nós desenvolvemos um protocolo que utiliza n,n-DIMETHYLACETAMIDE (DMA) como um solvente com chlorotrimethylsilane (tmscl) como um ácido de Lewis que permita um cobre "One-Pot" catalisado (20 mol%) adição conjugada de reagentes funcionalizados de monoorganozinc a α, β-carbonilos insaturados para gerar um amplo escopo de centros quaternários de todo-carbono em alto rendimento14.

A utilização do DMA como solvente tem várias vantagens notáveis sobre os métodos relatados na literatura. O DMA melhora a eficiência da inserção do zinco em organohalides que elimina a exigência para aditivos caros e higroscópicos tais como LiCl empregado em sistemas solventes etéreos15. Isto igualmente expande o espaço da inserção direta do zinco dos organoiodides sensíveis, frequentemente comercialmente indisponíveis aos organobromados mais estáveis e extensamente acessíveis16. O protocolo aqui detalhado gera reagentes de alquila monoorganozinc (2) de diversos organobrometos, que são usados in situ na formação de um complexo de cubagem reativa que envolve cetonas cíclicas α, β-insaturadas em uma reação de adição conjugada ( Figura 1). DMA também permite que a reação para prosseguir com mais barato e menos tóxicos fontes de cobre, como o punho · DMS, eliminando os resíduos tóxicos estequiométricos gerados com a utilização da cutina em outros relatos10,11,12,12,13. Nossas condições de reação padrão proporcionam acesso a um amplo escopo de cetonas β-quaternárias (5) com aceitadores conjugadas de anel de cinco, seis e sete membros obtidos por meio da hidrólise de um éter de Enol intermediário de sililo (4). O éter intermediário do enol do trimetilsilílicos foi observado para ser moderadamente estável e poderia ser isolado no rendimento excelente que utiliza um procedimento modificado do workup.

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Protocolo

Atenção: consulte as fichas de dados de segurança (MSDS) de material antes da utilização dos produtos químicos neste procedimento. Use equipamento de proteção individual (EPI) apropriado, incluindo óculos de segurança, um jaleco e luvas de nitrilo ou butilo, pois muitos dos reagentes e solventes são corrosivos, tóxicos ou inflamáveis. Realize todas as reacções numa capa de fumos. É necessário para produtos de vidro secos à chama e usar uma atmosfera inerte (nitrogênio ou Argon) para este protocolo. Os líquidos usados nas duas primeiras etapas do protocolo são a seringa transferida.

1. formação de brometo de monoorganozinc funcionalizada16

  1. Adicionar pó de zinco (0,8173 g, 12,50 mmol, 2,5 equiv), DMA (6,0 mL), e I2 (126,9 mg, 0,500 mmol, 0,10 equiv) a um balão de reacção com a chama de 50 ml de schlenk contendo uma barra de agitação Argon. Mexa a suspensão à temperatura ambiente até que a cor acastanhada-laranja se dissipa completamente para uma suspensão cinzenta.
    Cuidado: o DMA é inflamável, agudamente tóxico, e um irritante suave.
  2. Adicionar 4-bromobutirato de etilo (6; 1,43 mL, 10,0 mmol, 2,0 equiv) à suspensão cinzenta. Mergulhe o balão em um banho de óleo de 80 ° c com agitação vigorosa até que o consumo da organobromide seja observado pela análise de cromatografia gasosa (GC).
    PRECAUÇÃO: o etil 4-bromobutirato é inflamável e um irritante ligeiro.
    1. Mergulhe brevemente um copo de Pasteur de vidro descartável na mistura de reacção, retire do balão e enxague a alíquota com cerca de 0,5 mL de éter dietílico (et2o) num frasco para injetáveis de 2 ml contendo ca. 0,5 ml de NH4CL saturado vigorosamente agitar o frasco para injetáveis e analisar a camada orgânica por GC.
      Nota: o progresso da reacção é determinado comparando o desaparecimento do pico de organobromide à aparência do reagente protonado por, que normalmente tem um tempo de retenção mais curto.
      PRECAUÇÃO: O et2O é inflamável e agudamente tóxico.
  3. Fixe o reagente monoorganozinc à temperatura ambiente. O restante deste protocolo de adição conjugada pode ser pausado neste estágio por várias horas até a noite atmosfera inerte com o mínimo impacto sobre o rendimento do produto de adição conjugada.

2. adição do conjugado do brometo de monoorganozinc às cetonas α, β-insaturadas

  1. Cool a suspensão por em um banho de gelo/H2o para ca. 5 min e, em seguida, adicione o punho · DMS (205,6 mg, 1, 0 mmol, 0,20 equiv) e DMA adicional (10,5 mL, 0,30 M em geral em relação à cetona insaturada), e agitar a reação por cerca de 10 min.
  2. Adicionar TMSCl (1,52 mL, 12,0 mmol, 2,4 equiv) à suspensão arrefecida, seguida de 3-metil-2-ciclohexenona (13; 567 μL, 5, 0 mmol, 1,0 equiv). Retire o banho de resfriamento após cerca de 30 min e monitore a reação até que a cetona a, b-insaturada seja consumida pela análise TLC, ou até 24 h.
    Nota: a análise de TLC é realizada com placas de vidro revestidas com sílica e desenvolvida com 4:1 hexanes – acetato de etilo. Valores de Rf : cetona insaturada 13 = 0,15; éter de trimetilsilílicos enol 37 = 0,61; produto cetona 21 = 0,21. O visualização é conseguido por UV-quenching em 254 nanômetro, seguido pela mancha de p-anisaldehyde.
    Cuidado: o tmscl é inflamável, agudamente tóxico, um irritante da pele, e corrosivo. 3-metil-2-ciclohexenona é inflamável e agudamente tóxico.

3. extração de trabalho-up e purificação

  1. Adicione o ácido acético (1,5 ml, CA. 5 equiv) à reação completa da adição conjugada para hidrolisar o éter intermediário do enol do trimetilsilílicos no produto da cetona. Monitore o progresso da hidrólise em intervalos de cerca de 15 min pela análise TLC usando as condições da etapa 2,2.
    PRECAUÇÃO: o ácido acético é inflamável e corrosivo.
    1. No caso em que o éter de Enol trimetilsilílicos permanece após 1 h, adicionar fluoreto de farmacêuticos (TBAF; 1 M solução em THF, 0,5 – 1,0 equiv de cada vez) para facilitar a hidrólise completa como evidente por TLC.
  2. Adicione 1 M HCl (15 mL) ao balão de reacção, misture bem e, em seguida, transfira o conteúdo da reacção para um funil separatório de 250 mL. Enxague o balão com et2o (20 ml) e H2o (15 ml), adicionando as enxaguas ao funil separatório. Agitar suavemente o conteúdo do funil, ventilar entre cada mistura, e permitir que as camadas para separar. Escorra a camada aquosa inferior em um balão de 125 mL de Erlenmeyer, e escorra então a camada orgânica em um balão separado de 250 mL Erlenmeyer.
  3. Retorne a camada aquosa ao funil separatório e extraia com quatro porções separadas de et2O (4 x 30 ml), adicionando cada extração orgânica ao balão de Erlenmeyer orgânico-contendo.
  4. Adicione as extrações orgânicas combinadas ao funil separatório e lave sequencialmente com NaHCO3 (25 ml) aquoso saturado, então NaCl aquoso saturado (25 ml). Drenar cada lavagem aquosa no balão Erlenmeyer contendo aquoso, e drenar a camada orgânica final em um balão de Erlenmeyer seco de 250 mL.
  5. Seque a camada orgânica sobre o MgSO4 e o filtro de vácuo em um balão da parte inferior redonda de 250 ml usando um funil vidro-Fritted de Buchner. Enxague os sólidos no frita com uma pequena porção de adicional et2o.
  6. Concentre o filtrado pressão reduzida usando um evaporador rotativo. Coloque o frasco com resíduo remanescente vácuo alto (ca. 75 – 200 mTorr) durante pelo menos 10 min. analise uma amostra do resíduo bruto em 1H RMN usando CDCl3.
  7. Purify o óleo cru pela cromatografia instantânea automatizada usando uma fase estacionária do gel de silicone (sio2) com uma amostra seca-carregada e um eluir com acetato de etilo nos hexanes.
    1. Seque-carregue a amostra dissolvendo o óleo cru em uma quantidade mínima de et2o, e transfira então esta solução a um cartucho pré-embalado do sio2 (25 g). Aplique uma pressão reduzida na parte inferior da coluna de carga para cerca de 5 min para remover o excesso de solvente.
    2. Elute a amostra usando uma coluna de sio2 pré-embalada (100 g) com um gradiente de acetato de etila em hexanos (5% → 25%), coletando o efluente de coluna em tubos de ensaio.
    3. Pureza da fração do ensaio utilizando a análise TLC (condições na etapa 2,2). Combine e enxague todas as frações contendo a cetona quaternária desejada em um balão de fundo redondo tared.
  8. Concentre a solução pressão reduzida em um evaporador rotativo e remova os voláteis finais vácuo alto por pelo menos 30 min. obter uma massa final do balão e analisar uma amostra do produto purificado por 1H RMN usando CDCl3.
    Cuidado: Hexanes e acetato de etila são inflamáveis. O pó de SiO2 é um irritante respiratório.

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Resultados

O produto de adição do conjugado etil 4-(1-metil-3-oxocyclohexyl) butanoato (21) foi isolado como um óleo límpido, incolor (1, 372 g, 4,583 mmol, 92% de rendimento) utilizando este protocolo eficiente de um pote. 1. º Os espectros de H e 13C RMN são apresentados na Figura 2 e Figura 3 para confirmar a estrutura e a pureza. De nota específica na análise do espectro de 1H é a presen...

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Discussão

O método detalhado aqui foi desenvolvido para aproveitar os reagentes de monoorganozinc funcionalizados leves em uma reação de adição simples e eficiente conjugada para a síntese de β-quaternário cetonas14. Os rendimentos excelentes e eficiências significativamente melhoradas do catalizador foram observados com o uso do solvente polar, aprótica DMA com tmscl. a formação de monoorganozinc é ajudada pelo DMA, facilitando a inserção direta do zinco em brometos prontamente disponíveis do alquil para c...

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Divulgações

Os autores não têm interesses financeiros concorrentes.

Agradecimentos

Os autores agradecem ao programa investigador novo do fundo da sociedade química americana (ACS) do petróleo (concessão no. 58488-UNI1), ao ACS e ao Pfizer (sustentação da ressaca a T.J.F.), à Universidade de Bucknell (bolsas da pesquisa a T.J.F.), e ao departamento de química (bolsa de pesquisa para K.M.T.) para apoio generoso deste trabalho. Dr. Peter M. Findeis e Brian Breczinski são reconhecidos pela assistência experimental e de instrumentação.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
de amônio
Biotage Isolera One Flash Chromatography SystemBiotageISO-ISWUV / vis detecção (254, 280, 200-400nm)
Clorofórmio-D, (D, 99,8%)Cambridge Isotope LaboratoriesDLM-7
Complexo de sulfeto de dimetil brometo de cobre (I), 99%Sigma Aldrich230502Sensível ao
ar e à umidadeÉter dietílico, anidro, 99%EMD Produtos químicosMEX01906ACS
Etil 4-bromobutiratoOakwood139400
Acetato de etila, 99,9%FisherE145-500ACS
Ácido acético glacialOakwoodO35907ACS
HCl1 M aq
Hexanos, 98,5%Produtos químicos EMDHX0299ACS
HP 6890 Series GCHP
HP-1 GC ColunaAgilent19091-603120,2 mm x 0,33 um, 12 m, gaiola de 7 polegadas
Sulfato de Iodo
Mehtyl enone
Seco em 3 & Aring; ms
Gel de sílicaVWR86306-35060 Å, 40-60 um
Bicarbonato
Cloreto
Fluoreto de tetra-n-butilamónioOakwoodO434791 M in THF
Placas de cromatografia em camada finaEMD Milipore1153416,5 x 2,2 cm2, 60 g Placas pré-revestidas F254 (9,5-11,5 um partículas tamanho)
Cloreto de trimetil silil, 99%Sigma Aldrich386529pó de
zincoar, HCl-lavado
Cloreto e Magnésio, anidro, 98%EMD Chemicals MX0075 N,N-Dimethylacetamide, anidro, 99%Alfa Aesar A10924 de sódiode sódio sensível ao

Referências

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