Artigo de método

Avaliação de alterações ligadas aos alunos na excitação mediada por Locus Coeruleus provocada pela estimulação trigeminal

DOI:

10.3791/59970

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26 de novembro de 2019

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1Department of Translational Research and of New Surgical and Medical Technologies, University of Pisa, 2The BioRobotics Institute, Scuola Superiore Sant'Anna, 3Department of Excellence in Robotics & AI, Scuola Superiore Sant'Anna, 4Institut des Maladie Neurodegeneratives, University of Bordeaux, 5Department of Physics, University of Pisa, 6Department of Surgical, Medical, Molecular Pathology and Critical Care Medicine, University of Pisa, 7Department of Developmental Neuroscience, IRCCS Foundation Stella Maris

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Para verificar se os efeitos trigeminal no desempenho cognitivo envolvem a atividade do locus coeruleus, dois protocolos são apresentados que visam avaliar possíveis correlações entre o desempenho e as mudanças de tamanho da pupila relacionadas à tarefa induzidas pela mastigação. Esses protocolos podem ser aplicados a condições em que se suspeita a contribuição locus coeruleus.

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A literatura científica atual fornece evidências de que a atividade sensorimotora trigeminal associada à mastigação pode afetar a excitação, a atenção e o desempenho cognitivo. Estes efeitos podem ser devido a conexões generalizadas do sistema trigeminal para o sistema de ativação reticular ascendente (ARAS), ao qual os neurônios noradrenergic do locus coeruleus (LC) pertence. Os neurônios LC contêm projeções para todo o cérebro, e sabe-se que sua descarga co-varia com o tamanho da pupila. A ativação da LC é necessária para obter midrase relacionada à tarefa. Se os efeitos de mastigação no desempenho cognitivo são mediados pela LC, é razoável esperar que as mudanças no desempenho cognitivo estejam correlacionadas a mudanças na midriose relacionada à tarefa. Dois novos protocolos são apresentados aqui para verificar essa hipótese e documentar que os efeitos de mastigação não são atribuíveis à ativação motora específica. Em ambos os protocolos, as mudanças de desempenho e tamanho do aluno observadas durante tarefas específicas são registradas antes, logo depois, e meia hora após um período de 2 min de qualquer um: a) sem atividade, b) rítmica, aperto de mão bilateral, c) mastigação bilateral de pelotas macias e d) mastigação bilateral de pelotas duras. O primeiro protocolo mede o nível de desempenho na detecção de números-alvo exibidos dentro de matrizes numéricas. Uma vez que as gravações do tamanho dos alunos são gravadas por um alunocômetro apropriado que impede a visão para garantir níveis constantes de iluminação, a midrase relacionada com a tarefa é avaliada durante uma tarefa háptica. Os resultados deste protocolo revelam que 1) as mudanças induzidas por mastigação no desempenho e a midrase relacionada à tarefa estão correlacionadas e 2) nem o desempenho nem a midrase são reforçadas pelo aperto de mão. No segundo protocolo, o uso de um pupilômetro vestível permite a medição de mudanças de tamanho e desempenho do aluno durante a mesma tarefa, permitindo assim que evidências ainda mais fortes sejam obtidas sobre o envolvimento da LC nos efeitos trigeminal na atividade cognitiva. Ambos os protocolos foram executados no escritório histórico do Prof. Giuseppe Moruzzi, o descobridor do ARAS, da Universidade de Pisa.

Introdução

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Em seres humanos, sabe-se que mastigar acelera o processamento cognitivo1,2 e melhora a excitação3,4,atenção5,aprendizagem e memória6,7. Esses efeitos estão associados ao encurtamento das latências dos potenciais corticais relacionados ao evento8 e ao aumento da perfusão de várias estruturas corticais e subcorticais2,9.

Dentro dos nervos cranianos, a informação mais relevante que sustenta a dessincronização e a excitação cortical é transportada por fibras trigeminal10,provavelmente devido a fortes conexões trigeminal ao sistema de ativação reticular ascendente (ARAS)11. Entre as estruturas aras, o locus coeruleus (LC) recebe insumos trigeminal11 e modula a excitação12,13,e sua atividade covaries com o tamanho da pupila14,15,16,17,18. Embora a relação entre a atividade de repouso lc e desempenho cognitivo seja complexa, o aprimoramento da atividade lc relacionada à tarefa leva à micria20 associada à excitação e ao desempenho cognitivo aprimorado21. Há uma covariação confiável entre a atividade lc e o tamanho do aluno, e este último é atualmente considerado um proxy da atividade noradrenergic central22,23,24,25,26.

A ativação assimétrica de ramos trigemina sensório-motor induz as simetrias pupilas (anisocoria)27,28,confirmando a força da conexão trigemino-coerulear. Se a LC participar dos efeitos estimulantes da mastigação no desempenho cognitivo, ela pode afetar a midrase relacionada à tarefa paralela, que é um indicador de ativação de fásicos lc durante uma tarefa. Também pode afetar o desempenho, de modo que uma correlação pode ser esperada entre mudanças induzidas por mastigação no desempenho e midrase. Além disso, se os efeitos trigeminal são específicos, os efeitos de mastigação devem ser maiores do que aqueles eliciados por uma outra tarefa rítmica do motor. A fim de testar essas hipóteses, dois protocolos experimentais são apresentados. Eles são baseados em medições combinadas de desempenho cognitivo e tamanho da pupila, realizadas antes e após um curto período de atividade de mastigação. Esses protocolos utilizam um teste que consiste em encontrar números-alvo exibidos em matrizes numéricas e atenciosas29,juntamente com números não-alvo. Este teste verifica o desempenho atento e cognitivo.

O objetivo geral desses protocolos é ilustrar que a estimulação trigeminal provoca mudanças específicas no desempenho cognitivo, que não podem ser atribuídas especificamente à geração de comandos motores e estão relacionadas a mudanças ligadas ao aluno na mediada por LC Excitação. As aplicações dos protocolos se estendem a todas as condições comportamentais em que o desempenho pode ser medido e o envolvimento da LC é suspeito.

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Protocolo

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Todas as etapas seguem as diretrizes do Comitê de Ética da Universidade de Pisa.

1. Recrutamento de participantes

  1. Recrutar uma população sujeita de acordo com o objetivo específico do estudo (ou seja, indivíduos normais e/ou pacientes, homens e/ou mulheres, jovens e/ou idosos).

2. Preparação material

  1. Prepare uma pelota macia; use chiclete comercialmente disponível(Mesa de Materiais; dureza inicial = 20 Shore OO).
  2. Prepare uma pelota dura; use pelotas de borracha de silício(Mesa de Materiais; dureza constante = 60 Shore OO)30.
  3. Prepare uma bola anti-stress para uma tarefa de aperto de mão. Use uma bola feita por espuma de poliuretano(Mesa de Materiais; dureza constante = 30 Shore OO)30.
  4. Prepare um quebra-cabeça tangram (Tabela de Materiais; número de peças = sete) para realizar a tarefa háptica.

3. Fluxograma do Experimento

  1. Fluxograma do protocolo 1
    1. Avalie o desempenho de base (ver seção 4.1) no teste cognitivo (matrizes) (T0, controle).
    2. Avalie o tamanho do aluno (ver seção 4.2) em repouso (nenhuma atividade solicitada do assunto) (T0, controle).
    3. Avalie o tamanho da pupila durante uma tarefa tátil baseada no tangram (T0, controle).
      1. Retire uma das peças do quebra-cabeça e coloque-o na mão do sujeito.
      2. Peça ao assunto para colocar a peça de volta no quebra-cabeça, sem olhar para o quebra-cabeça.
    4. Peça a cada sujeito para realizar três atividades específicas para 2 minutos ou para descansar por 2 minutos, de acordo com etapas 3.1.4.1-3.1.4.4. Peça aos sujeitos que realizem essas atividades em sessões separadas que ocorrem em dias diferentes (2 a 3 dias entre as sessões).
      1. Peça ao sujeito para mastigar uma pelota macia autoadministrada por 2 min, deixando-o espontaneamente escolher tanto a taxa de mastigação quanto o lado da boca para mastigar. Após 1 min de mastigação, pedir-lhe para mudar o lado de mastigação (e a pelota).
      2. Peça ao sujeito para mastigar uma pelota dura autoadministrada por 2 min. Após 1 min, peça-lhe para mudar o lado mastigador (mas não a pelota).
      3. Peça ao sujeito para realizar um aperto rítmico de uma bola anti-stress (exercício de aperto de mão) para 2 min na taxa e na mão de sua escolha. Após 1 min, peça ao sujeito para trocar de mãos.
      4. Peça ao sujeito para descansar (sem atividade) por 2 min.
    5. Logo após o final de cada etapa (3,1,4,1-3,1,4,4), avaliar o desempenho no teste matrices e tamanho da pupila em repouso e durante a tarefa háptica (T7).
      Nota: O termo "em repouso" significa que o assunto durante a medida do tamanho da pupila é relaxante. O termo "durante a tarefa háptica" significa que o assunto durante a medição do tamanho da pupila está realizando a tarefa com base no tangram.
    6. Trinta minutos após o final de cada etapa (3,1.4.1-3.1.4.4), avaliar o desempenho e o tamanho da pupila em repouso e durante a tarefa háptica (T37).
  2. Fluxograma do protocolo 2
    1. Avalie o tamanho do aluno enquanto o sujeito está descansando (T0, controle; ver seção 4.3).
    2. Avalie o desempenho de base no teste cognitivo (matrizes) enquanto testa simultaneamente o tamanho da pupila (T0, controle).
    3. Peça a cada sujeito para realizar três atividades específicas para 2 minutos ou para descansar por 2 minutos, de acordo com etapas 3.2.3.1-3.2.3.4. Peça aos sujeitos que realizem essas atividades em sessões separadas que ocorrem em dias diferentes (2 a 3 dias entre as sessões).
      1. Peça ao sujeito para mastigar uma pelota macia autoadministrada por 2 min, deixando-o espontaneamente escolher tanto a taxa de mastigação quanto o lado da boca para mastigar. Após 1 min de mastigação, pedir-lhe para mudar o lado de mastigação (e a pelota).
      2. Peça ao sujeito para mastigar uma pelota dura autoadministrada por 2 min. Após 1 min, peça-lhe para mudar o lado mastigador (mas não a pelota).
      3. Peça ao sujeito para realizar um aperto rítmico de uma bola anti-stress (exercício de aperto de mão) para 2 min na taxa e no lado de sua escolha. Após 1 min, peça ao sujeito para trocar de mãos.
      4. Peça ao assunto para relaxar (sem atividade) por 2 min.
    4. Logo após o final de cada etapa (passos 3.2.3.1-3.2.3.4), avalie o tamanho da pupila em repouso e o desempenho e o tamanho da pupila no teste de matrizes (T7).
    5. Trinta minutos após o final de cada etapa (passos 3.2.3.1-3.2.3.4), avaliar o tamanho da pupila em repouso e desempenho e tamanho da pupila no teste de matrizes (T37).

4. Variáveis medidas nos protocolos 1 e 2

  1. Desempenho cognitivo
    Nota: Em ambos os protocolos 1 e 2, medir o desempenho cognitivo usando um teste com base em uma versão modificada do Spinnler-Tognoni matrices numéricas teste29.
    1. Exibir três matrizes numéricas (10 x 10) impressas em papel ao assunto. Em seguida, peça ao sujeito para escanear sequencialmente as linhas matrizis, enquanto marca com um lápis o maior número possível de números-alvo (60 alvos de 300 números totais exibidos) indicados acima de cada matriz(Figura 1)dentro de 15 s.
    2. Utilize matrizes com diferentes posições de números-alvo em T0, T7 e T37 para evitar a introdução de confundidores relacionados a processos de aprendizagem.
    3. Avalie offline o índice de desempenho (PI), taxa de digitalização (SR) e taxa de erro (ER) da seguinte forma: PI = (números-alvo sublinhados em 15 s)/15; SR = (alvo + números não-alvo digitalizados em 15 s)/15; ER = (números-alvo não atingiram + números não-alvo sublinhados em 15 s)/15.
  2. Tamanho da pupila no protocolo 1
    1. Prepare o assunto para a medida do tamanho da pupila com um topógrafo-pupilógrafo da córnea (Tabela de Materiais),que impede a visão do meio ambiente, utilizando um dos dois procedimentos de aquisição a seguir.
      1. Grave uma única foto de câmera do aluno(Figura 2A,B)com um nível constante de iluminação de 40 lux, pressionando o botão específico no topografista-pupilógrafo da córnea. Mantenha uma distância de trabalho ideal de 56 mm entre a câmera e o aluno.
        Nota: Uma única medida é suficiente, devido ao baixo nível de variabilidade do tamanho da pupila medido em iluminação constante.
      2. Realizar uma gravação contínua do aluno (taxa de amostragem = 5 Hz; Figura 2C,D)na modalidade de aquisição contínua. Descarte as primeiras medições de 20 a 50 (4-10 s), já que durante esse lapso de tempo, o diâmetro da pupila está crescendo (a aquisição começa por desligar a iluminação da pupila a 40 lux). Média das medidas restantes.
    2. Tamanho recorde da pupila dos olhos esquerdo e direito separadamente em repouso (passos 3.1.2, 3.1.5 e 3.1.6).
    3. Tamanho recorde da pupila durante a tarefa haptic (etapas 3.1.3, 3.1.5 e 3.1.6; esquerdo e direito separada). Ao usar a modalidade de tiro único (passo 4.2.1.1), adquirir a foto durante a segunda de duas repetições de tarefa, no início da exploração da superfície do quebra-cabeça. No modo contínuo de gravação (passo 4.2.1.2), iniciar a aquisição quando a peça do quebra-cabeça foi colocado na mão do assunto.
    4. Avalie o tamanho da pupila offline esquerda e direita em repouso e durante a tarefa háptica pela aquisição direta dos valores (em mm) exibidos pelo software. Calcule a midrase relacionada com a tarefa subtraindo o tamanho da pupila em repouso do tamanho da pupila durante a tarefa háptica e obtenha todos os valores médios esquerda-direita.
  3. Tamanho da pupila no protocolo 2
    1. Prepare o assunto para a medida do tamanho da pupila usando um pupillometer wearable/eye tracker(Figura 3A),dotado de uma estrutura de vidro impresso em 3D, usando o seguinte procedimento.
      1. Peça ao assunto que use o pupilômetro vestível. Ajuste a posição das duas câmeras infravermelhas(Figura 3A-2,3)montadas em barras provenientes do quadro(Tabela de Materiais),para que os olhos estejam dentro do campo de visão das câmeras e em foco.
      2. Adquirir imagens dos alunos (taxa de amostragem = 120 Hz), que são processados on-line pelo software fornecido com o pupilômetro wearable e fornece diâmetro pupillar (em mm) usando um modelo geométrico da "média" ocular humana. Desconsidere artefatos piscos.
      3. Registre continuamente o nível de iluminação ambiental usando um sensor de luz logarítica calibrado montado no quadro do pupilômetro vestível. Use uma câmera RGB frontal montada no pupilômetro wearable(Figura 3A-1)para registrar o campo de visão do assunto (taxa de amostragem = 30 Hz) útil para estudar o comportamento do olhar.
    2. Registre simultaneamente o tamanho dos dois alunos em repouso por 20 s(Figura 3B).
    3. Registre o tamanho dos alunos enquanto o sujeito realiza o teste Spinnler-Tognoni, de modo a ter o tamanho da pupila e desempenho cognitivo registrados simultaneamente (passos 3.2.2, 3.2.4 e 3.2.5).
    4. Avalie o tamanho da pupila esquerda e direita off-line em repouso e durante o teste Spinnler-Tognoni, com média de valores adquiridos (n = 2.400) para cada aluno. Calcule a midrase relacionada com a tarefa subtraindo o tamanho da pupila em repouso do tamanho da pupila durante o teste de matrizes, então todos os valores médios esquerda-direita.
  4. Posição do olhar
    Nota: Reconstrua online o ponto de fixação usando as imagens dos dois alunos obtidos a partir da seção 4.3. Processe os quadros adquiridos em tempo real e estime o ponto de fixação do olhar usando uma função de transferência calculada anteriormente31 específica para cada sujeito usando o rastreador ocular.
    1. Se necessário, ao executar o protocolo 2, reconstrua a posição do olhar das imagens da pupila. Para fazer isso, adicione quatro marcadores de visão detectáveis por computador (bibliotecas ArUco ou AprilTag do software de instrumentos) a quatro cantos da folha de matrizes usadas na seção 4.1.
    2. Permita que o sistema de calibração (incorporado no software do eye tracker quanto ao headset de pupila usado) adquira os dados e avalie os parâmetros da função de transferência que mapeiam o ponto de fixação, a partir de imagens dos dois alunos. Como exemplo, peça ao sujeito que olhe para uma sequência predefinida de pontos que são mostrados em seu campo de visão (ou seja, os quatro cantos da folha de matrizes e no centro da própria folha), que são registrados simultaneamente pela câmera RGB adicional montada no quadro e de frente para o campo de visão.
    3. Recorde o tamanho da pupila durante o teste de matrizes.
    4. Calcule a posição de olhar offline que apareça como uma marca em cada quadro do campo de visão do sujeito. Use os quatro marcadores para acompanhar a posição do olhar sobre as matrizes em todos os quadros.

5. Análise Estatística

  1. Analise o tamanho da pupila em repouso e durante a tarefa, mydriasis induzida por tarefas, PI, SR e ER em quatro condições (sem atividade, aperto de mão, pelota macia, pelota dura) por três vezes (T0, T7, T37) usando medidas repetidas ANOVA e pacote de software de estatísticas.
  2. Analise as alterações nas variáveis em relação aos valores de base (T0) em quatro condições( sem atividade, aperto de mão, pelota macia, pelota dura) por duas vezes (T7, T37) usando medidas repetidas ANOVA.
  3. Ao executar ANOVA, se o software indica que a distribuição de dados não é esférica, pegue o p-valor correspondente à correção de Greenhouse-Geisser ε da tabela de estatística saciada.
  4. Correlacione as mudanças no desempenho (PI, SR, ER) no T7 e T37 com as observadas na midríase relacionada à tarefa por análise de regressão linear.

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Resultados

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A figura 4 mostra um exemplo representativo dos resultados obtidos quando o protocolo 1 foi aplicado a um único sujeito (46 anos, do sexo feminino). Pi foi aumentada logo após ter mastigado (T7) tanto um duro (de 1,73 dormente / s para 2,27 dormente / s) e pelota macia (de 1,67 dormente / s para 1,87 numb / s) (Figura 4A). No entanto, 30 min mais tarde (T37), o aumento do desempenho persistiu apenas para a pelota dura. Por outro lado, tanto a fa...

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Discussão

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Os protocolos apresentados neste estudo abordam os efeitos agudos da atividade trigeminal sensorimotor a performance cognitiva e o papel da LC nesse processo. Este tema tem alguma relevância, considerando que 1) durante o envelhecimento, a deterioração da atividade masticária correlaciona-se comadecadência cognitiva32,33,34; as pessoas que preservam a saúde bucal são menos propensas a fenômenos neurodegenerativos; 2) a extração ...

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Divulgações

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Os autores não têm nada a divulgar.

Agradecimentos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A pesquisa foi apoiada por bolsas da Universidade de Pisa. Agradecemos ao Sr. Paolo Orsini, ao Sr. Francesco Montanari e à Sra. Cristina Pucci por uma valiosa assistência técnica, bem como à empresa I.A.C.E.R. S.r.L. por apoiar a Dra. Finalmente, agradecemos à empresa Projetos OCM para preparar pelotas duras e realização de dureza e medidas constantes de primavera.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Bola anti-stressArtengo, Decathlon, FrançaTB600
Goma de mascarVigorsol, Perfetti, ItáliaProduto
Pupillometer Pupillometer PupilLabs, Berlim, AlemanhaAuricular
PupillographerCSO, Florença, ItáliaMOD i02, com suporte
Borracha de siliconeProchima, Itáliagls50
Software para detecção de pupilas - pupilômetro vestívelPupil Labs, Berlim, AlemanhaFone de ouvido
Tangram PuzzleCittà del Sole srl, Milão, ItáliaTangram Puzzle
Pupilômetro vestívelPupil Labs, Berlim, AlemanhaModelo Pupil labsDimensão da estrutura: 13,5 cm x 15,5 cm
disponível comercialmentePupil Labsde queixoPupil Labs

Referências

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