Artigo de método

Modelo calvarial de aumento ósseo em coelho para avaliação do crescimento ósseo e neovascularização em materiais de substituição óssea

DOI:

10.3791/59976

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13 de agosto de 2019

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1Division of Fixed Prosthodontics and Biomaterials, Biomaterials Laboratory, University of Geneva, University Clinic of Dental Medicine, 2Department of Surgery, Division of Oral and Maxillofacial Surgery (HUG), Unity of Oral Surgery and Implantology, University of Geneva, University Clinic of Dental Medicine, 3Department of Surgery, Division of Oral and Maxillofacial surgery (HUG), Laboratory of Oral & Maxillofacial Pathology, University of Geneva, University Clinic of Dental Medicine, 4Division of Fixed Prosthodontics and Biomaterials, University of Geneva, University Clinic of Dental Medicine

Neste artigo

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Aqui nós apresentamos um protocolo cirúrgico nos coelhos com o objetivo avaliar materiais da substituição do osso nos termos de capacidades da regeneração do osso. Usando cilindros PEEK fixados em crânios de coelhos, osteocondução, osteoindução, osteogênese e vasculogênese induzida pelos materiais podem ser avaliados tanto em animais vivos ou eutanasiados.

Resumo

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O princípio básico do modelo calvarial coelho é crescer novo tecido ósseo verticalmente em cima da parte cortical do crânio. Este modelo permite a avaliação de materiais de substituição óssea para a regeneração óssea oral e craniofacial em termos de crescimento ósseo e suporte de neovascularização. Uma vez que os animais são anestesiados e ventilados (intubação endotraqueal), quatro cilindros feitos de éter cetona de poliéter (PEEK) são parafusados no crânio, em ambos os lados das suturas mediana e coronal. Cinco furos Intramedullary são perfurados dentro da área do osso delimitada por cada cilindro, permitindo o afluxo de pilhas da medula. As amostras de material são colocadas nos cilindros que são fechados então. Finalmente, o local cirúrgico é suturado, e os animais são despertares. O crescimento ósseo pode ser avaliado em animais vivos usando microtomografia. Uma vez que os animais são eutanasiados, o crescimento ósseo e a neovascularização podem ser avaliados por meio de microtomografia, imunofluorescência e imunohistologia. Como a avaliação de um material exige a padronização e a calibração máximas, o modelo calvarial parece ideal. O acesso é muito fácil, a calibração e a padronização são facilitadas pelo uso de cilindros definidos e quatro amostras podem ser avaliadas simultaneamente. Além disso, a tomografia ao vivo pode ser usada e, finalmente, uma grande diminuição nos animais a serem eutanasiados pode ser antecipada.

Introdução

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O modelo calvarial de aumento ósseo foi desenvolvido na 90 ' s com o objetivo de otimizar o conceito de regeneração óssea guiada (GBR) no domínio cirúrgico oral e craniofacial. O princípio básico deste modelo é crescer o tecido ósseo novo verticalmente em cima da parte cortical do crânio. Para isso, um reator (por exemplo, titânio-cúpula,-cilindro ou gaiola) é fixado no crânio para proteger a regeneração óssea conduzida por um enxerto (por exemplo, hidrogel, substituto ósseo, etc.). Com o auxílio deste modelo, gaiolas de titânio ou cerâmica1,2,3,4,5,6, membranas GBR7,8,9 ,10, fatores osteogênicos11,12,13,14,15,16,17, osso novo substitutos12,16,17,18,19,20,21,22,23 , 24 de cada , 25 anos de , 26 anos de , 27 anos de , 28 anos de , 29 ou o mecanismo de neovascularização durante o processo de regeneração óssea30 foram avaliados.

Do ponto de vista translacional, o modelo calvarial representa um defeito de uma parede que pode ser comparado a um defeito de classe IV na mandíbula31. O objetivo é crescer o osso novo acima de uma área cortical, sem nenhum apoio lateral das paredes endógenas do osso. O modelo é assim extremamente estrito e avalia o potencial real da osteocondução vertical sobre a parte cortical do osso. Se o modelo aqui descrito se dedica principalmente à avaliação da osteocondução em substitutos ósseos, a osteogênese e/ou a osteoindução também podem ser avaliadas, bem como a vasculogênese1,2,3, 4,5,6,7,8,9,10,11,12,13 ,14,15,16,17,18,19,20,21,22 ,23,24,25,26,27,28,29,30.

Essencialmente para razões éticas, práticas e econômicas, o modelo calvarial foi desenvolvido no coelho em que o metabolismo e a estrutura do osso são completamente relevantes quando comparado ao32humano. Das 30 referências citadas acima, 80% utilizaram o modelo calvarial de coelho1,2,3,4,5,6,7,8 ,9,10,11,12,13,14,15,17,22, 23,26,27,28,29,30,33, demonstrando assim a relevância deste modelo animal. Em 2008, o grupo Busenlechner transferiu o modelo calvarial para o porco, para permitir a comparação de oito substitutos ósseos simultaneamente20 (em comparação com dois substitutos ósseos com o coelho). Por outro lado, nosso grupo transferiu o modelo calvarial de coelhos para ovelhas. Em resumo, as abóbadas Titanium foram coloc em crânios dos carneiros para caracterizar o osteocondução de um substituto 3D-impresso novo do osso. Esses estudos nos permitiram desenvolver e dominar o modelo calvarial e sua análise16,17.

Os três últimos estudos citados16,20,21, juntamente com várias outras investigações12,17,18,19,22, 23,24,26,27,28,29, confirmaram o grande potencial do modelo calvarial como uma triagem e caracterização Modelo. Entretanto, embora os resultados obtidos tenham sido bastante satisfatórios, também apontaram algumas limitações: (1) o uso de abóbadas de titânio, que impediram a difusão de raios X e, por sua vez, o uso de microtc ao vivo. Estes não puderam ser removidos antes do processamento histológico, forçando os pesquisadores a incorporar as amostras em resina poli (metacrilato de metilo) (PMMA). As análises resultantes foram, portanto, largamente limitadas à topografia. (2) custos financeiros elevados, especialmente devido ao custo dos animais, e custos relacionados com a logística, manutenção e cirurgia dos animais. (3) dificuldades para obter aprovações éticas para grandes animais.

Um estudo recente de Polo, et al.26 melhorou em grande parte o modelo no coelho. As abóbadas Titanium foram substituídas por cilindros closable que poderiam ser enchidas com um volume constante de material. Quatro destes cilindros foram colocados em crânios de coelhos. Na conclusão, os cilindros podiam ser removidos de modo que as biópsias fossem metal-livres, introduzindo muito mais flexibilidade a respeito do processamento da amostra. O modelo calvarial do coelho tornou-se atrativo para o teste simultâneo com uns mais baixos custos, manipulação animal fácil e facilitação do processamento da amostra. Aproveitando-se destes desenvolvimentos recentes, nós melhoramos mais o modelo substituindo o titânio com o auge para produzir cilindros, permitindo desse modo a difusão do raio X e o uso do microtomografia em animais vivos.

Neste artigo, descreveremos os processos de anestesia e cirurgia e mostraremos exemplos de saídas que podem ser obtidas utilizando este protocolo, ou seja, (imuno-) histologia, Histomorfometria, microtomografia ao vivo e ex vivo para avaliar os mecanismos do osso regeneração e quantificar a nova síntese óssea apoiada por materiais substitutos ósseos.

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Protocolo

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Em consonância com as exigências jurídicas suíças, o protocolo foi aprovado por um comitê acadêmico e supervisionado pelas agências veterinárias cantonal e federal (autorizações n ° GE/165/16 e GE/100/18).

1. dispositivos e animais específicos

  1. Cilindros
    1. Cilindros de máquina com abas estabilizadoras laterais de PEEK para ter diâmetro interno de 5 mm, diâmetro externo de 8 mm e uma altura de 5 mm (Figura 1).
    2. Tampas do PEEK da máquina com um projeto que permite o grampo precisamente na parte superior do cilindro (espessura 1 milímetro).
    3. Esterilize cilindros e tampões do auge por autoclavagem antes da cirurgia.
  2. Parafusos
    1. Use parafusos micro de perfuração própria (feitos de titânio comercial puro (grau 5)) para fixar os cilindros (1,2 mm de diâmetro, 4 mm de comprimento). Esterilizar por autoclavagem antes da cirurgia.
  3. Animais
    1. Compre coelhos brancos da Nova Zelândia com três meses de idade (masculino ou feminino), pesando ~ 2,5 kg cada.
      Nota: obtivemos coelhos por reprodução na Universidade de Genebra.

2. cirurgia

  1. Bandeja cirúrgica
    1. Mantenha bisturis, tesouras, dois fórceps, elevador periosteal, seringas (1, 2, 5, 50 mL), motor cirúrgico, brocas cirúrgicas redondas (diâmetro de 0,8 milímetros), agulhas, soro fisiológico estéril, quatro cilindros, oito parafusos, e chave de fenda pronta.
  2. Tratamento pré-clínico
    1. ACCLIMATE os animais uma semana antes da cirurgia.
    2. Forneça um antibiótico profiláctico diário (5 – 10 mgs/quilograma pela boca (PO)) que começa 2 h antes da cirurgia até 3 dias após a cirurgia.
  3. Anestesia e intubação
    1. Sedate os animais por injeção intramuscular (IM) de cetamina (25 mg/kg, 50 mg/mL, 0,5 mL/kg) + xilazina (3 mg/kg, 20 mg/mL, 0,15 mL/kg). Aguarde ~ 20 min para os animais dormirem
      profundamente (atonia muscular completa).
      Nota: esta pré-medicação permitirá um processo de intubação simples, rápido e indolor. A analgesia profunda e a anestesia são induzidas conforme descrito na etapa 2.3.8.
    2. Coloque uma cânula intravenosa (IV) na veia marginal da orelha e mantenha-a fechada até que a intubação seja completada.
      Nota: esta linha IV servirá para perfuse fentanil e propofol para analgesia profunda e anestesia, respectivamente (ver passo 2.3.8).
    3. Mantenha a anestesia fornecendo sevoflurano a 5% em oxigênio puro até que a intubação seja realizada.
      Nota: este passo é necessário apenas se o animal mostra sinais de despertar (movimentos oculares, contrações musculares).
    4. Anestesie a traquéia localmente por pulverização de lidocaína a 10%. Coloque o coelho em posição prona e manter a cabeça na extensão vertical.
    5. Deslize o primeiro tubo endotraqueal de pequeno diâmetro (2,5 mm) na traquéia do coelho até que o fluxo de ar possa ser ouvido no tubo. Isto abrirá a laringe e facilitará a inserção do tubo definitivo.
    6. Insira um guia (cateter de intubação) no tubo para fixar a posição do tubo na traqueia. Retire o tubo de diâmetro pequeno e deslize o tubo endotraqueal definitivo (4,9 mm) na guia.
    7. Retire a guia e inflar o balão no final do tubo endotraqueal para selar e bloquear o dispositivo na traquéia. O tubo vai ficar no lugar, mas pode ser fixado usando um laço amarrado ao redor da testa.  Ventilar imediatamente (7 mL/kg, frequência de 40/min) o animal com sevoflurano 3% em oxigénio puro.
    8. Perfuse continuamente (veia da orelha) fentanil (0, 1 mg/ml, 2 – 4 ml/h) para induzir a analgesia, 2 – 4 MGS/quilograma de (2%) propofol (20 mg/mL, 4 – 8 mL/h) para induzir anestesia e 4 mL/kg/h de acetato de Ringer para manter as condições ISO-volumétricas.
    9. Coloque uma sonda de temperatura retal. Também monitorar a função cardíaca, temperatura e saturação de oxigênio durante todo o processo.
    10. Controlar a profundidade da anestesia através da monitorização da respiração autónoma; Se o animal mostrar sinais de respiração autônoma, dispense um pequeno bolus de propofol e fentanil.
  4. Preparação do site
    1. Coloc o coelho em uma almofada aquecida (39 ° c) coberta por uma almofada de colchão (para evitar queimaduras) na tabela da cirurgia. Raspar o couro cabeludo.
    2. Aplique um gel lubrificante nos olhos para evitar irritação e secura. Desinfete o sítio esfregando a pele com iodo povidona (10%). Em seguida, Drape o coelho com uma cortina cirúrgica estéril e cortar uma área de acesso para o crânio.
    3. Desinfete o local cirúrgico com iodo povidona (10%) pela segunda vez. Aplique um gel lubrificante nos olhos para evitar irritação e secura.
    4. Prepare uma mesa drapeada (estéril drapeje) em que para coloc a bandeja cirúrgica completa.
  5. Abertura cirúrgica do local
    1. Anestesie localmente com uma injeção subcutânea (SC) de lidocaína 2% (1 mL) no crânio.
    2. Incise através da pele (com um bisturi) ao longo da linha sagital calvarial, das órbitas à Protuberância occipital externa (~ 4 cm de comprimento). Assegure-se de que o periósteo seja incitado.
    3. Elevar suavemente o periósteo (com um elevador periosteal) em ambos os lados da incisão. Enxague o local com soro fisiológico estéril.
  6. Colocação do cilindro
    1. Localize as suturas mediana e coronal no crânio (Figura 2a, B). Note-se que estas linhas anatômicas formam uma cruz. Os cilindros serão colocados em cada um dos quadrantes definidos pela Cruz, assegurando que a borda do cilindro não esteja sobre a sutura (Figura 2C).
    2. Coloque o primeiro cilindro no quadrante superior esquerdo (osso frontal esquerdo) e tente colocar o dispositivo plano. Fixar na posição com forte pressão da mão e aparafusar um micro-parafuso, até que a resistência é sentida. Assegure-se de que a cabeça do parafuso esteja nivelada com a superfície da aba do cilindro.
    3. Repita o mesmo procedimento na outra guia para fixar o cilindro firmemente sobre o crânio. Assegure-se de que o cilindro esteja fixado hermeticamente ao osso.
    4. Repita o procedimento no trimestre superior direito (osso frontal direito), trimestre inferior esquerdo (osso parietal esquerdo) e trimestre inferior direito (osso parietal direito).
  7. Perfuração óssea de 5 furos intramedulares dentro da área circunscritas pelos cilindros (Figura 1)
    1. Perfure um furo Intramedullary a irrigação salina (0,8 milímetros no diâmetro, ~ 1 milímetro na profundidade) com uma broca redonda no osso, no centro da área circunscritas pelo cilindro. Assegure-se de que o sangramento apareça.
    2. Perfure mais dois furos intramedulares ao longo do eixo que passa pelos dois parafusos de tabulação, nas bordas internas do cilindro. Ao longo do machado perpendicular, perfure mais dois furos Intramedullary nas bordas internas do cilindro. Assegure-se de que o sangramento apareça.
    3. Repita a operação dentro dos três outros cilindros.
  8. Cilindros de enchimento com amostras de material e tampagem (Figura 3)
    1. Prepare o material substituto ósseo desejado de acordo com as instruções do fabricante ou as especificações do material.
    2. Encha o primeiro cilindro até a borda com a amostra de material e feche o cilindro ajustando a tampa. Repita o processo nos 3 outros cilindros.
  9. Fechamento cirúrgico do local
    1. Feche a pele acima dos cilindros com uma sutura não reabsorvível intermitente.
    2. Aplique um curativo pulverizáveis na ferida.

3. tratamento pós-cirúrgico

  1. Pare a analgesia e a anestesia (apreensão da perfusão do propofol e do fentanil) e verific a recuperação da respiração autônoma.
  2. Pare a ventilação uma vez que o animal recuperou a respiração autônoma. Manter o animal oxigênio puro antes do despertar completo.
  3. Injete o cloridrato de buprenorfina SC (0, 2 mg/kg, 0, 3 mg/mL, 0,67 mL/kg) e repita a injeção a cada 6 h durante 3 dias como analgesia pós-cirúrgica.
  4. Transfira o animal para a sua habitação habitual com água e alimentação completa.
  5. Retire as suturas após cerca de 10 dias de cicatrização de feridas.

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Resultados

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O modelo aqui descrito dedica-se à avaliação da osteocondução em substitutos ósseos. Osteogénese e-ou osteoindução de substitutos ósseos (pre-) Cellularized ou carregado com as moléculas bioativos podem igualmente ser avaliados, assim como o vasculogênese1,2,3,4, 5. º , 6 anos de , ...

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Discussão

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O modelo aqui descrito é simples e deve ser desenvolvido com bastante facilidade, desde que todos os passos sejam seguidos e o equipamento seja adequado. Como o protocolo descrito é um método cirúrgico, todas as etapas aparecem críticas e devem ser seguidas corretamente. É fundamental ser treinado para experimentos com animais, especialmente em manuseio de coelhos e anestesia. Não hesite em pedir anestesista profissional e ajuda veterinária. É crítico insistir na monitoração Visual diária dos animais antes e depois da re...

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Divulgações

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Os autores não têm nada a revelar.

Agradecimentos

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Os autores estão endividados com Geistlich AG (Wolhusen, CH) e a Fundação de Osteologia (Lucerna, CH) (Grant n ° 18-049) por seu apoio, bem como global D (Brignais, FR) para fornecer os parafusos. Um agradecimento especial vai para o Dr. B. Schaefer de Geistlich. Agradecemos também a eliane Dubois e a Claire Herrmann pelo seu excelente processamento histológico e pelos seus preciosos conselhos. Finalmente, reconhecemos calorosamente Xavier Belin, Sylvie Roulet e toda a equipe de PR Walid Habre, "cirurgia experimental DPT", por sua notável assistência técnica.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Drugs
Enrofloxacina Baytril 10%BayerAntibiótico
FentanilBischelPara analgesia
Ketalar 50mg/mlPfizerCetamina para anestesia
LidohexBichselGel lubrificante para os olhos
OpsiteSmith e Sobrinho66004978Curativo pulverizável
Iodopovidona 10%, BetadineMundipharmaagente anti-infeccioso
Propofol 2%Braun3538710Para anestesia
Rapidocain 2%sinteticaAnestesia local
Ringer-acetatoFresenius KabiCompensação de volume
Rompun 2%BayerXilazina para anestesia
Sevoflurano 5%AbbviePara anestesia
Solução salina estérilSintetica
TemgesicReckitt BenckiserCloridrato de buprenorfina, analgesia
Tiopental InresaOspedialaPara anestesia
Xilocaína 10% sprayAstra ZenecaPara intubação
NomeCompanyNúmero de catálogoComentários
Equipamento
Fresenius Vial pilot CImexmedBomba de infusão
Almofada aquecidaHarvard Apparatus
Sucção dominante 50Medela
Tubo de aspiração OptimusPromedical80342.2
Motor cirúrgicoSchick dentalQubePerfuração de furos intramedulares
VentilaçãoMaquet Servo1
NomeEmpresaNúmero de catálogo Comentários
Material
Cilindros e tampasBoutyplastComposição personalizada: PEEK (poli éter éter cetona)
Eixo auto-retentor manualGlobalDACT1K
Punho móvel para eixo auto-retentorGlobalDMTM
Auto-perfurante parafusosParafusos de acionamento cruzado GlobalDVA1.2KL4compostos por titânio grau5, ISO 5832-3
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Bandeja cirúrgica
Tubo endotraqueal Shiley diâmetro 2,5mmCovidien86233Para intubação
Tubo endotraqueal Shiley diâmetro 4,9mmCovidien107-35GPara intubação
Ethicon prolene 4-0Ehticon8581HSutura não reabsorvível
FórcepsMarcel BlancBD027R145 mm
Cateter de intubaçãoCook guia médicopara intubação
Porta-agulhasMarcel Agulhas BlancBM008R
BD Microlance3Becton Dickinson300300/30462226G; 18G
PeriostealHU-FriedyP9X
Brocas cirúrgicas redondasPatterson780000,8 mm de diâmetro, Perfuração de furos intramedulares
BisturiSwann-Mortonn° 10 e n° 15
TesourasMarcel Blanc00657Seringas de 180 mm
OmnifixBraun4616057V5ml, 10ml e 50ml
Venflon G22Braun42690985-01Segurança Vasofix para a linha intravenosa

Referências

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