Caracterizando a relação entre os parâmetros do movimento ocular e funções cognitivas em pacientes não-Demented da doença de Parkinson com seguimento do olho

A doença de Parkinson é classicamente uma desordem motora; ainda, a doença também está associada com déficits cognitivos, e a progressão na demência é comum¹. A fisiopatologia do comprometimento cognitivo na doença de Parkinson não é bem compreendida. Pensa-se estar relacionado ao depósito da alfa-synuclein na área cortical baseada na encenação²de Braak. Também foi proposto que uma síndrome dupla de degeneração do sistema dopaminérgico e colinérgico leve a diferentes déficits cognitivos com implicação prognóstica³. Mais pesquisa é necessária para elucidar ainda mais os mecanismos exatos envolvidos no comprometimento cognitivo na doença de Parkinson. No aspecto clínico, a presença de comprometimento cognitivo tem um impacto significativo no prognóstico^4,5. A avaliação da função cognitiva na prática clínica é, portanto, essencial. No entanto, uma longa avaliação cognitiva é limitada pelas condições mentais e motoras dos pacientes. Conseqüentemente, uma medida não invasora e simples que possa refletir a carga da doença na função cognitiva é precisada.

As anomalias do movimento de olho são sinais detectáveis extensamente descritos de Parkinson ' doença de s de seus estágios adiantados⁶, contudo a patofisiologia é ainda menos bem caracterizada do que aquela do prejuízo cognitivo. A geração do movimento ocular é através de uma transformação da entrada sensorial visual, subservida por uma rede cortical e subcortical entrelaçada, em sinais aos núcleos oculomotor no tronco encefálico para o efeito⁷. A participação de patologias da doença de Parkinson nestas redes pode conduzir às anomalias observável do movimento de olho. Há, talvez sobreposição de estruturas neuroanatômicas que regem o controle do movimento ocular e da função cognitiva. Além disso, há estudos que examinam a relação entre o movimento ocular e a função cognitiva em outras desordens neurodegenerativas⁸. Em tais fundamentos, vale a pena explorar o uso de parâmetros de movimento ocular como um marcador de funções cognitivas na doença de Parkinson. Um estudo transversal⁹ mostrou que a amplitude sacádicos reduzida e a duração mais longa da fixação estiveram associadas com a severidade do prejuízo cognitivo global na doença de Parkinson. No entanto, há uma falta de dados sobre a correlação entre os parâmetros de movimento ocular e domínios cognitivos específicos. O significado e a necessidade da medida de domínios cognitivos específicos, um pouco do que um estado cognitivo geral, são que o domínio cognitivo individual informa a informação prognóstica diferencial na doença de Parkinson³ e são subservidos por redes neurais diferentes. O objetivo deste estudo é explorar a relação específica entre métricas de movimento ocular e diferentes funções cognitivas. Este é o primeiro passo para estabelecer uma base em que o desenvolvimento de biomarcadores de declínio cognitivo na doença de Parkinson usando a tecnologia de rastreamento ocular poderia ser construído.

O paradigma experimental apresentado é composto por 2 partes principais: a avaliação cognitiva e a tarefa de rastreamento ocular. A bateria de avaliação cognitiva abrangeu uma série de funções cognitivas, incluindo atenção e memória de trabalho, função executiva, linguagem, memória verbal e função visuoespacial. A escolha desses 5 domínios cognitivos baseia-se nas diretrizes da força-tarefa da sociedade de transtorno do movimento para o comprometimento cognitivo leve na doença de Parkinson¹⁰, e um conjunto de testes cognitivos disponíveis localmente foram selecionados para construir a avaliação Bateria. Em um estudo similar anterior do seguimento do olho na cognição da doença de Parkinson mencionou⁹, o autor extraiu os parâmetros do movimento de olho quando os assuntos foram acoplados em tarefas cognitivas visuais, onde os parâmetros podem potencial ser influenciados pelo capacidade cognitiva do sujeito. Como este estudo objetivou avaliar a correlação entre os parâmetros de movimento ocular e diferentes domínios cognitivos, o potencial efeito de confusão das habilidades cognitivas nos parâmetros oculares deve ser abordado. Nesse tocante, uma tarefa de busca visual, adaptada de outro estudo de rastreamento ocular sobre a doença de Alzheimer¹¹, foi empregada para captar os parâmetros do movimento ocular dos sujeitos. Durante a tarefa, os assuntos tiveram que procurarar por um único número em uma tela de computador entre distracters múltiplos do alfabeto. Esta tarefa provocaria o uso alternativo do movimento de olho sacádicos e da fixação Visual, as anomalias de que são descritas extensamente na doença de Parkinson. A identificação e diferenciação do número e do alfabeto é uma tarefa superaprendida onde a demanda por funções cognitivas é apenas mínima e, portanto, seria adequada para responder à questão de pesquisa deste estudo. Um programa de computador foi desenvolvido com base nas especificações e design, conforme afirmado por Rösler et al.¹¹. em seu estudo original para ser executado dentro do software embutido do nosso rastreador de olho. Um algoritmo em casa para classificação e análise dos dados de rastreamento ocular também foi desenvolvido para este estudo.

Este projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de ética em pesquisa clínica conjunta da universidade chinesa de Hong Kong-novos territórios do leste (CREC ref. n º: 2015,263).

1. recrutamento de participantes e avaliação da linha de base

1. Recrutar pacientes com doença de Parkinson com idade inferior ou igual a 70 de uma clínica de especialista em Neurologia com o diagnóstico feito com base no Reino Unido doença de Parkinson Society (UKPDS) critérios de diagnóstico do banco cerebral¹².
   1. Excluir indivíduos com doenças psiquiátricas, doenças oftalmológicas que prejudicariam o movimento ocular, ou outras desordens neurológicas. Além disso, excluir casos usando anticolinérgicos como eles são conhecidos por afetar o desempenho cognitivo e movimento dos olhos.
2. Recrutar controles saudáveis em uma base 1:1 combinados por sexo, idade e educação.
3. Obter o consentimento informado do assunto.
4. Realizar uma entrevista diagnóstica clínica com o sujeito e, se disponível, seus parentes, para excluir demência e tela para comprometimento cognitivo com mini-exame do estado mental (MEEM)¹³ e Montreal avaliação cognitiva (Moca)¹⁴. Excluir casos de demência do estudo ou se a Pontuação do sujeito de MMSE ou MoCA é < 22/30.
5. Avalie a acuidade visual com um gráfico de Snellen. Exclua o assunto se a acuidade visual for menor que 20/40.
6. Avalie a gravidade motora e o estadiamento da doença de Parkinson usando a escala de avaliação da doença de Parkinson unificada (UPDRS) parte II & III¹⁵ e o estadiamento modificado de Hoehn e yahr (H & Y)¹⁶, respectivamente. Além disso, obter informações sobre os medicamentos atuais tomados pelo assunto.
7. Avaliar o estado de humor depressivo pelo inventário de depressão de Beck-II (BDI-II)¹⁷.

2. configuração experimental

1. Conduza o experimento em uma sala tranquila com uma fonte de luz adequada.
2. Conduza o experimento para os sujeitos da doença de Parkinson quando eles estão em medicação com a função motora ideal.
3. Prepare a configuração que consiste em um rastreador de olho baseado em tela, um computador, um mouse, um teclado padrão, um descanso de queixo e ferramentas de avaliação cognitiva (tabela de materiais).
4. Use um rastreador de olhos com uma taxa de amostragem de pelo menos 300 Hz.
5. Coloque o descanso do queixo 60 cm na frente da tela do rastreador de olhos.

3. o fluxo da avaliação cognitiva e a tarefa de pesquisa Visual

1. Realize o teste de fluência verbal categórica chinesa¹⁸. Instrua o assunto para nomear o maior número possível de animais em um minuto. Registre o número de respostas e o erro perseverativo. Em seguida, repita o mesmo na categoria de frutas e legumes.
2. Conduza a parte do registo (experimentação 1, 2 e 3) do teste de aprendizagem da lista de Hong Kong (HKLLT)¹⁹ lendo para fora uma lista pré-definida da palavra de 16 vocabulários e instrua o assunto para recordá-los. Depois, peça ao sujeito para fazer a recordação livre da lista de palavras e gravar a resposta (Trial 1).
   1. Repita a etapa 3,2 duas vezes para o teste 2 e o teste 3.
3. Aguarde 10 min e 30 min após a parte de registro do HKLLT para o 10 e 30 min atraso recall.
4. Antes da recordação atrasada de 10 minutos do HKLLT, execute a memória do reconhecimento de padrão (PRM) da bateria automatizada do teste Neuropsychological de Cambridge (CANTAB)²⁰ (tabela do material).
   1. Usando o computador tablet, apresente 24 padrões visuais, um de cada vez, no centro da tela. Instrua o assunto para lembrar o padrão.
   2. Após a apresentação, em um paradigma de discriminação de força de 2 escolhas, instrua o sujeito a escolher o padrão que ele/ela pode reconhecer.
5. Realize a recordação do atraso de 10 minutos de HKLLT pedindo o assunto para fazer a recordação livre da lista da palavra de 16 vocabulários.
6. Antes da recordação atrasada de 30 minutos do HKLLT, realize a extensão espacial (SSP) de CANTAB²⁰.
   1. Use o computador tablet para mostrar um padrão de caixas brancas que mudam de cor, um por um, em sequências variáveis.
   2. Depois instrua o sujeito a tocar nas caixas na mesma sequência em que foram apresentados e registrar o comprimento da extensão espacial que o sujeito pode atingir à medida que a dificuldade (número de caixas mudam de cor) da tarefa aumenta.
7. Realize a recordação do atraso de 30 minutos pedindo o assunto para fazer a recordação livre da lista da palavra de 16 vocabulários.
   1. Conduza a parte do reconhecimento e da discriminação do HKLLT lendo para fora uma outra lista pré-definida do palavra do vocabulário 32, de que a metade dos vocabulários é da lista original da palavra em 3,2. Instrua o assunto para determinar se cada vocabulário lido é da lista de palavras original ou não.
8. Permita que o assunto descanse quietamente se terminam as tarefas em 3,4 e em 3,6 antes da recordação do atraso 10-e 30-min, respectivamente.
9. Realize o Stocking de Cambridge (SOC) de CANTAB²⁰.
   1. Usando o computador da tabuleta, apresente 20 encenações de duas exposições paralelas de 3 esferas prendidos em 3 meias verticais, de que o arranjo das esferas nas exposições varia em cada encenação.
   2. Instrua o assunto para determinar, em cada cenário, o menor número de movimentos necessários para reorganizar as bolas na tela inferior, a fim de copiar o padrão mostrado no visor superior. Registre o número médio de opções para corrigir a resposta.
10. Realize o teste Stroop²¹.
    1. Dê o assunto 3 cartões consecutivamente; o primeiro cartão contém pontos impressos em cores diferentes, o segundo cartão contém caracteres chineses impressos em cores diferentes, enquanto o último cartão tem caracteres chineses que denotem cores diferentes (por exemplo, palavras chinesas de "azul", "amarelo", "verde", ou "vermelho"), mas impressa em uma cor não denotada pelo nome (por exemplo, a palavra "vermelho" impressa em tinta azul).
    2. Peça ao sujeito que leia a cor impressa dos pontos/caracteres chineses o mais rápido possível e registre o tempo necessário para cada cartão (T1, T2 e T3).
    3. Calcule o índice de interferência com a fórmula (T3-T1)/T1.
11. Prossiga para a tarefa de pesquisa visual depois de concluir os testes cognitivos.
    Nota: Não realize nenhuma tarefa cognitiva verbal após a parte de registro de HKLLT até o fim do HKLLT inteiro (3,7) para impedir o efeito da interferência no desempenho verbal da memória.

4. tarefa de pesquisa Visual

1. Posicione o assunto em uma cadeira e coloque o queixo sobre o queixo descansar com a testa contra uma barra para minimizar o movimento da cabeça. Alinhe os olhos do sujeito a aproximadamente o centro da tela do computador. Comece clicando no botão Iniciar gravação no programa de computador.
2. Calibração
   1. Calibre o rastreador de olhos com o programa de calibração embutido clicando no botão Iniciar na interface de calibração.
   2. Peça ao sujeito que contemple um ponto vermelho movendo-se pela tela com 9 pontos de fixação, mantendo a cabeça parada.
   3. Verifique a qualidade da calibração visualizando o gráfico de calibração (Figura 1). Certifique-se de que o comprimento das linhas verdes, que representam os vetores de erro, se enquadram dentro dos círculos cinzentos para uma qualidade aceitável da calibração. Refazer a calibração se houver algum ponto ausente ou as linhas verdes caem fora dos círculos cinzentos. Clique em aceitar para prosseguir para a tarefa de pesquisa visual.
3. Instrução
   1. Forneça a instrução verbal ao assunto e comece com 5 funcionamentos da prática para familiarizar o assunto com a tarefa.
   2. Instrua o sujeito a fixar o olhar na Cruz de fixação central no início de cada ensaio. Em seguida, pressione Enter no teclado para iniciar uma avaliação, na qual a tela do computador exibirá um único número e 79 alfabetos de distracter espalhados aleatoriamente (Figura 2).
   3. Instrua o assunto a olhar o mais rapidamente possível para o número e, em seguida, clique simultaneamente no mouse e indique o número em voz alta assim que o número estiver localizado.
   4. Verificação cruzada se o número indicado está correto ou não.
   5. Administrar um total de 40 ensaios após a prática de 5 execuções.
4. Design das imagens de teste na tarefa de pesquisa Visual
   Nota: o código do programa, escrito em PHP, para esta seção pode ser encontrado em suplemento arquivo 1.
   1. Use os números 4, 6, 7 e 9 exclusivamente (arquivo complementar 1 -linha 5).
      Nota: o estudo piloto¹¹ mostrou que estes números são mais facilmente discriminados a partir dos alfabetos.
   2. Assegure-se de que a localização do número de destino seja randomizada de julgamento para julgamento com a regra de que ele não poderia estar no mesmo quadrante Visual para mais de três ensaios sucessivos (arquivo complementar 1 -linha 48-52).
   3. Não use alfabetos ambíguos como "I" e "O" (arquivo complementar 1 -linha 76-78).
   4. Defina o tamanho da Cruz de fixação, alfabetos e números em ângulo visual de 0,85 ° (equivalente a cerca de 0,9 cm em uma tela de computador de 23 polegadas).
      Nota: Os números e os alfabetos são usados porque estes são estímulos visuais fàcilmente reconhecíveis contudo exigem o foveation para a identificação.
   5. Permitir um lapso de tempo de 1,5 s depois que o investigador pressionou entram em 4.3.2 e antes que a exposição da cruz central da fixação esteja comutada a uma imagem experimental para começar uma experimentação (lima suplementar 2 -linha 71; 156-158).
   6. Certifique-se de que a tela ficará em branco com a Cruz de fixação reaparecendo à medida que o mouse for clicado ou após 10 s decorridos desde o início de uma avaliação, o que for anterior (arquivo complementar 2 -linha 72; 162-180).
   7. À medida que a tarefa for concluída, gere um arquivo. csv que contenha os carimbos de data/hora do início e do fim de cada avaliação (arquivo complementar 2 – linha 48-59; 199-208). Use este arquivo na análise de dados na seção 5.

5. análise e processamento de dados de rastreamento de olho

1. Na seção Replay do programa de computador, verifique a porcentagem de amostras dos olhos durante a tarefa de pesquisa visual (Figura 3). Descarte os dados do sujeito se forem observados mais de 20% de dados ausentes.
   Nota: Porcentagem de amostras denota a porcentagem de tempo que os olhos são localizados com êxito pelo rastreador de olhos durante a tarefa de pesquisa visual.
2. Clique no botão Play para que a gravação Verifique a qualidade dos dados ao ver o vídeo do caminho de digitalização visualizado gerado (Figura 4). Descarte os dados do sujeito inteiro se ele for grosseiramente errôneo (Figura 5).
3. Descarte qualquer julgamento em que o sujeito pressionou o mouse acidentalmente e prematuramente.
4. Na seção exportação de dados do programa, selecione gazepointx (Adcspx) e Gazepointy (adcspx) e o assunto de interesse (Figura 6). Clique em exportar dados para exportar os dados de cada assunto e salvá-los como um arquivo. csv. O arquivo contém as coordenadas x e y da posição dos olhos do sujeito na tela do computador, em pixels, em cada ponto de tempo.
5. Use o analisador de pesquisa visual e na interface (Figura 7), selecione os dados exportados em 5,4 como a entrada de dados de olho e o arquivo. csv gerado em 4.4.7 como a entrada de dados de ação. Selecione St DBScan como o algoritmo de classificação e clique em executar. Em seguida, clique em Resumo para gerar um arquivo de planilha contendo a amplitude Saccade média e a duração média de fixação do assunto.
6. Projeto do analisador Visual da busca
   Nota: a codificação para o design do analisador pode ser encontrada em https://github.com/Lab-viso-Limited/Visual-Search-Analyzer. Seu código de programa pode ser encontrado no arquivo complementar 3.
   1. Programe o analisador de tal forma que ele extrai e analisa apenas os dados desde o início até o final do teste (ou seja, a partir da exibição do número e alfabetos até que o mouse seja clicado ou 10 s tenham decorrido), usando o arquivo. csv gerado em 4.4.7 ( Arquivo complementar 3 -linha 6-173).
   2. Programe o analisador de tal forma que preencha a perda de dados devido ao piscar de olhos, calculando a média das coordenadas x e y do ponto de vista imediatamente antes e depois do piscar (arquivo complementar 3 -linha 176-260).
   3. Programe o analisador de tal forma que ele classifica os dados brutos em qualquer Saccade ou fixação usando o algoritmo desenvolvido com base em ST-DBSCAN²² (código de programa em arquivo suplementar 4).

O resultado completo deste estudo está disponível no documento original publicado em23. Os sujeitos da doença de Parkinson (n = 67) foram recrutados e completaram a avaliação. No entanto, 5 casos não conseguiram concluir a tarefa de pesquisa Visual como eles usavam lente progressiva incompatível com o rastreador de olho e seus dados foram descartados. A média de idade dos sujeitos foi de 58,9 anos (DP = 7,5 anos) com relação masculino a feminino de 1,7:1. 62 idade saudável-, sexo-, e educação-controles combinados foram recrutados para comparação.

Parâmetros de movimento cognitivo e ocular
Em consonância com outros estudos anteriores24, o grupo da doença de Parkinson apresentou pior desempenho em múltiplas tarefas cognitivas em relação ao grupo controle (tabela 1). Usando o algoritmo em casa para classificação dos dados da tarefa de pesquisa visual, fixações e saccades são identificados e extraídos para cálculo e análise. Verificou-se que o grupo doença apresentou menor amplitude saccádica média (16,36 ° ± 2,36) em relação aos controles (17,27 ° ± 2,49; p = 0, 37). A duração média da fixação não foi significativamente diferente entre os grupos (216,58 MS ± 31,64 vs, 211,59 MS ± 24,90; p = 0,331) (tabela 2).

Correlação entre os parâmetros do movimento ocular e a função cognitiva
Após ajuste para covariáveis, houve correlações negativas encontradas entre a duração média da fixação e o desempenho no escore de memória de reconhecimento verbal (escores de reconhecimento e discriminação; F = 5,843, t =-2,417, p = 0, 17 e F = 12,771, t =-3,574, p = 0, 1, respectivamente), memória de reconhecimento de padrão (F = 5,505, t =-2,346, p = 0, 21) e teste de fluência verbal categórica nas categorias de frutos (F = 5,647, t =-2,376, p = 0, 9) e vegetal (F = 9,744, t =-3,122, p = 0, 2). (Tabela 3). No entanto, não houve interação significativa encontrada nessas correlações entre a doença e o grupo controle, sugerindo que as correlações não são específicas para o grupo de doenças. Especfica-se que, como o controle da fixação visual e as funções cognitivas correlacionadas comumente envolvem regiões temporais e parietais do cérebro com uma base predominantemente colinérgica, alterações patológicas a estes neuroanatômicos e bioquímicos mecanismos podem explicar os achados.

Figura 1 : Um gráfico de calibração do rastreador de olhos. O gráfico mostra o resultado da calibração. O comprimento de cada linha verde indica a diferença entre o ponto de olhar calculado pelo rastreador de olhos e a posição real do ponto. Como todas as linhas verdes caem dentro dos círculos cinzentos e não há nenhum ponto ausente, a qualidade desta calibração é aceitável. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 2 : Um exemplo de uma avaliação da tarefa de pesquisa visual. Exposição de uma disposição não-linear de 80 artigos do estímulo, de que há 1 número entre 79 alfabetos do distracter. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 3 : A interface para verificar o percentual geral de amostragem. Na seção Replay do programa de computador, a porcentagem de amostras, que denota a porcentagem de tempo que os olhos são localizados com êxito pelo rastreador de olhos durante a tarefa de pesquisa visual, pode ser verificada para cada assunto. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 4 : Um exemplo de um caminho de digitalização visualizado a partir da tarefa de pesquisa visual. O trajeto da varredura durante esta experimentação foi visualizado, com as linhas retas vermelhas que representam o movimento sacádicos do olho e os pontos vermelhos para fixações visuais. Observe que o final de cada fixação Visual é seguido por um Saccade e vice-versa em um caminho de varredura normal. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 5 : Um exemplo de um caminho de digitalização visualizado grosseiramente errôneo. Este exemplo de um caminho de digitalização grosseiramente errôneo é retirado de um assunto que usa um par de lentes progressivas incompatíveis. Em contraste com o caminho de digitalização normal na Figura 4, as linhas vermelhas (Saccade) são executadas em ziguezague e caem da tela do computador. Os pontos de fixação não estão em ambos os alfabetos ou o número. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 6 : A interface de exportação de dados no programa de computador. Isto mostra a relação onde o assunto e o tipo dos dados de seguimento do olho capturados podem ser selecionados para a exportação dos dados. Em nosso paradigma experimental, a coordenada x e y, em pixels, da posição dos olhos na tela em cada ponto de tempo será usada para análise de dados. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 7 : A interface do analisador de pesquisa visual. Isso mostra a interface do programa de análise em casa para dados de rastreamento ocular. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Tabela 1: comparação dos escores cognitivos entre dois grupos utilizando teste t de amostra independente. MMSE, mini-exame do estado mental; MoCA, Montreal avaliação cognitiva; * – p < 0,05 a – escolhas médias para corrigir; b – escores transformados em escore z; c – percentagem correcta; d – comprimento da extensão. Esta tabela foi reproduzida a partir de23.

Tabela 2: comparação dos parâmetros de rastreamento ocular entre dois grupos utilizando teste t de amostra independente. *-p < 0, 5. Esta tabela foi modificada de23.

Tabela 3: correlações entre escores cognitivos e parâmetros de rastreamento ocular utilizando o modelo linear geral: somente achados significativos. *-p < 0, 5. Esta tabela foi reproduzida a partir de23.

Arquivo suplementar 1: Códigos relacionados ao design da imagem experimental. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Arquivo suplementar 2: Códigos relacionados à execução real da tarefa de pesquisa visual. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Arquivo suplementar 3: Códigos relacionados ao software (por exemplo, programa de analisador). Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Arquivo suplementar 4: Códigos relacionados ao algoritmo ST-DBSCAN usado para classificar métricas de movimento ocular. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Os autores não têm nada a revelar.