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Uma Heteroaryação Direta assistida por micro-ondas de cetonas usando catalisisa metálica de transição

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DOI:

10.3791/60441

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16 de fevereiro de 2020

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1Department of Chemistry & Biochemistry, Northern Kentucky University

Neste artigo

Resumo

Compostos heteroaryl são moléculas importantes utilizadas na síntese orgânica, química medicinal e biológica. Uma heteroaryação assistida por micro-ondas usando catalisise de paládio fornece um método rápido e eficiente para anexar moieties heteroaryl diretamente aos substratos de cetona.

Resumo

A heteroaryação introduz fragmentos heteroaryl a moléculas orgânicas. Apesar das inúmeras reações disponíveis relatadas para arylation via transição metálica catalisise, a literatura sobre heteroaryização direta é escassa. A presença de heteroátomos como nitrogênio, enxofre e oxigênio muitas vezes faz da heteroaryação um campo de pesquisa desafiador devido ao envenenamento por catalisadores, decomposição do produto e o resto. Este protocolo detalha uma heteroaryação direta altamente eficiente de cetonas irradiação de micro-ondas. Fatores-chave para a heteroaryação bem sucedida incluem o uso de XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, base excedente para suprimir reações laterais e a alta temperatura e pressão alcançada em um frasco de reação selado irradiação de micro-ondas. Os compostos de heteroarylação preparados por este método foram totalmente caracterizados pela espectroscopia de ressonância magnética nuclear próton(1H NMR), espectroscopia de ressonância magnética nuclear de carbono(13CNMR) e espectrometria de massa de alta resolução (HRMS). Essa metodologia tem várias vantagens sobre precedentes de literatura, incluindo amplo escopo de substrato, tempo de reação rápida, procedimento mais verde e simplicidade operacional, eliminando a preparação de intermediários como o éter enol silyl. As possíveis aplicações para este protocolo incluem, mas não se limitam à síntese orientada à diversidade para a descoberta de pequenas moléculas biologicamente ativas, síntese dominó para a preparação de produtos naturais e desenvolvimento de lige para novos sistemas catalíticos metálicos de transição.

Introdução

Micro-ondas interagem com materiais através de condução iônica ou polarização dipolar para proporcionar aquecimento rápido e homogêneo. Reações orgânicas assistidas por micro-ondas ganharam popularidade crescente em laboratórios de pesquisa após o primeiro relatório para síntese orgânica rápida em 19861. Embora a natureza exata do aquecimento do micro-ondas não seja clara e a existência de um efeito micro-ondas "não térmico" ainda está em debate, melhorias significativas nas taxas para reações orgânicas assistidas por micro-ondas foram observadas e relatadas2. Reações lentas que normalmente levam horas ou dias para terminar foram relatadas para serem concluídas em poucos minutos irradiação de micro-ondas3,4,5,6. Reações orgânicas difíceis que requerem alta energia de ativação, como cicclizações e construção de locais com dificuldades stericamente, foram relatadas como bem sucedidas irradiação de micro-ondas com melhores rendimentos de reação e pureza7. Combinada com outras características, como reações sem solventes e reações de dominó, a síntese orgânica assistida por micro-ondas oferece vantagens incomparáveis no design de reações ecológicas.

Ao contrário de seu equivalente de arylation, que tem sido amplamente estudado, a heteroaryação, especialmente no α-C(sp3) dos compostos carbonículos, raramente foi relatada na literatura8,9,10. Os poucos relatos de literatura de α-heteroarylation de compostos carbonítes apresentaram grandes limitações, como uma quantidade stoichiométrica de catalisadores, escopo estreito de substrato e isolamento de intermediários de reação11,12,13. Existem vários desafios para a α-heteroaryação direta das cetonas que permanecem a serem resolvidas para torná-la uma abordagem geral. Primeiro, os heteroátomos tendem a coordenar o catalisador metálico de transição e causar envenenamento catalisador14,15. Em segundo lugar, o α-H no produto de moeração é mais ácido do que aqueles no material inicial. Assim, tende a reagir ainda mais para tornar os produtos de arylação indesejados (bishetero)ou (multihetero).. Em terceiro lugar, os compostos carbonídeos geralmente têm um custo menor do que os compostos heteroaryl, por isso é prático usar compostos carbonídeos em excesso para conduzir a reação à conclusão. No entanto, o excesso de compostos carbonídeos muitas vezes causaria auto-condensação, um problema frequentemente encontrado na transição metal-catalyzed α-heteroarylation de compostos carboníte.

Neste relatório, descrevemos nosso recente estudo sobre a heteroaryação direta α-C(sp3) de cetonas usando um protocolo de reação assistido por micro-ondas. Para enfrentar o primeiro desafio, o envenenamento por catalisador discutido acima, fortemente coordenado e dificultado ligands foram utilizados para minimizar o envenenamento catalisador por heteroátomos. Espera-se também que ligands volumosos diminuíssem as reações laterais, como (bishetero)arylation ou (multihetero)arylation16,17, o segundo desafio mencionado acima. Para minimizar o efeito do terceiro desafio, a formação dos produtos laterais de autocondensação de cetona, mais de 2 equivalentes de base foi empregada para converter cetonas em seus enolados correspondentes. O longo tempo de reação e a alta temperatura de reação, juntamente com os desafios especificamente associados à heteroaryação direta α-C(sp3) das cetonas, tornam-no um candidato adequado para pesquisas de síntese orgânica assistida por micro-ondas.

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Protocolo

Cuidado:

  • Os frascos de reação de micro-ondas devem ser operados 20 barras para o reator de micro-ondas equipado com um rotor 4 x 24MG5. Se a reação usar solventes muito voláteis, gera gás ou se solventes se decompõem, é necessário calcular a pressão a certas temperaturas de reação para garantir que a pressão total no frasco seja inferior a 20 barras.
  • Técnicas padrão em síntese orgânica para porta-luvas, cromatografia flash e ressonância magnética nuclear (NMR) são utilizadas neste protocolo.
  • O Equipamento de Proteção Individual adequado (EP) deve ser utilizado durante o experimento. Estes incluem óculos de segurança, um jaleco, luvas de nitrile, calças compridas e sapatos fechados.
  • Consulte todas as Folhas de Dados de Segurança (SDS) antes do uso dos produtos químicos neste procedimento, pois alguns dos produtos químicos são perigosos, corrosivos, tóxicos ou inflamáveis.
  • Todos os resíduos químicos devem ser descartados adequadamente em recipientes designados.

1. Configuração de reação

  1. Use as seguintes quantidades de reagentes para a reação de exemplo na Figura 1 - a formação de 1-phenill-2-(pyridin-3-yl)ethanone (composto 1a) de acetofenona e 3-iodopiridina.
  2. Frascos de reação de micro-ondas secos de forno equipados com barras de agitação durante a noite. Expurgo argônio vigorosamente em tolueno por 30 min para degaseo o solvente antes de usar.
  3. Preparação de reagentes e suprimentos para uso de porta-luvas
    1. Junte duas seringas de 100 μL, quatro pequenas espátulas, dois tubos de vidro, duas focas de micro-ondas, duas tampas de micro-ondas, duas barras de micro-ondas, pelo menos quatro pedaços de papel de pesagem pré-dobrado, quatro Kimwipes, quatro elásticos e dois copos de 100 mL junto com todos os reagentes/solventes necessários.
    2. Coloque os frascos de micro-ondas, focas e tampas em um dos copos de 100 mL, em seguida, cubra o béquer com um Kimwipe e enrole um elástico ao redor do béquer para manter o Kimwipe no lugar.
    3. Coloque o béquer e o resto dos itens do passo 1.3.1 na caixa de transporte e leve-o para a estação de trabalho do porta-luvas.
  4. Transporte os reagentes e suprimentos na etapa 1.3 para o porta-luvas.
    1. Dentro da caixa de luvas purgada, pesar 115 mg de NaOtBu (peso molecular (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 q.) diretamente no frasco de reação do micro-ondas.
    2. Use um tubo de vidro para adicionar metade do tolueno desgaseado (1 mL) no frasco de reação do micro-ondas.
    3. Pesa9 mg de XPhos Pd G4 pré-catalisador (MW 860,5, 0,01 mmol, 2 mol%) e adicioná-lo no frasco de micro-ondas. Mergulhe na solução no frasco e redemoinho para garantir a transferência completa do catalisador.
    4. Use uma seringa de microlitro adequado para adicionar 64,4 μL de acetofenona (MW 120.15, 66,1 mgs, 0,55 mmol, 1,1 eq.) no frasco de micro-ondas.
    5. Pesar 103 mg de 3 iodopyridina (MW 205.0, 0,5 mmol, 1,0 eq.) e adicioná-lo no frasco de micro-ondas.
    6. Adicione a metade restante de tolueno desgaseado para que a mistura de reação total seja de cerca de 3 mL.
      NOTA: O volume de solução de reação não deve exceder 3/4 da capacidade total de volume do frasco de reação de micro-ondas. Para os frascos de vidro padrão utilizados neste protocolo, o volume de frasco saque é de 4 mL e o volume de reação recomendado é de 0,3 mL – 3 mL.
    7. Aline o selo e a tampa cuidadosamente e coloque-os no frasco de reação do micro-ondas. A tampa deve estar apertada.
    8. Tire os produtos químicos, suprimentos e lixo do porta-luvas.

2. Irradiação de micro-ondas

  1. Leve o frasco de reação montado para o reator de micro-ondas e coloque-o na placa de carboneto de silício (SiC) no rotor. Para frascos de reação múltiplos, espaça-os uniformemente através das quatro placas de carboneto de silício (SiC) no rotor.
  2. Configuração do parâmetro
    NOTA: Os parâmetros mais importantes são o limite de temperatura do sensor IR, potência de micro-ondas e tempo.
    1. Definir o limite de temperatura do sensor infravermelho (IR) para 113 °C.
      NOTA: As temperaturas medida por sensores IR tendem a ser mais baixas do que as temperaturas da solução de reação devido a um gradiente de temperatura não evitável entre a amostra e o exterior do vaso. Há uma relação linear entre essas duas temperaturas: IR T (°C) = Reação T (°C)/1.152. Quando a temperatura do sensor IR é de 113 °C, a temperatura real de reação será de 130 °C usando a equação dada acima.
    2. Programe a potência e o tempo do micro-ondas para cada passo:
      Passo 1: Rampa de potência = 1300 W, 10 min, Nível do Ventilador = 1, Stirrer = Alto
      Passo 2: Poder = 1300 W, 10 min, Nível do Ventilador = 1, Stirrer = Alto
      Passo 3: Resfriamento = 60 °C, Nível do Ventilador = 3
      NOTA: A potência do micro-ondas será ajustada automaticamente quando a temperatura real de reação atingir a temperatura do alvo.
  3. Execute a reação irradiação de micro-ondas. Registre o tempo real de reação e temperatura.

3. Isolamento do produto

  1. Após a reação do micro-ondas o frasco esfriar para a temperatura ambiente, transfira a mistura de reação para um funil separatório usando uma quantidade mínima de acetato etílico (EtOAc).
  2. Use extração de base ácida para isolar o produto bruto.
    1. Adicione 2 mL de NH4Cl saturado ao funil separatório.
    2. Adicione 10 mL de EtOAc ao funil separatório e extraa o produto. Separe a camada orgânica e guarde-a em um béquer limpo e seco. Repita a extração mais duas vezes e combine as camadas orgânicas.
    3. Seque a camada orgânica combinada com anidro Na2SO4 por 20 min.
    4. Decante a solução clara em um frasco inferior redondo e evaporar o solvente pela evaporação rotatória pressão reduzida para produzir o produto bruto.
    5. Registre a forma, a cor e a massa do produto bruto.
  3. Pegue 1 Spectra NMR de 1H e 13C para o produto bruto confirmar a presença dos picos característicos para o produto esperado.
  4. Combine o produto bruto da amostra de NMR com o resto do produto bruto para purificação de cromatografia flash abaixo.
  5. Use cromatografia flash automatizada para purificar o produto final.
    1. Carga da amostra: Dissolva o produto bruto em 1-2 mL de acetona, seguido pela adição de 1,5 g de gel de sílica para fazer um chorume. Use evaporação rotatória para remover a acetona com muito cuidado para que o produto seja carregado no gel de sílica. Transfira o gel de sílica resultante para um cartucho de carregamento de cromatografia flash vazia.
    2. Monte o cartucho de carregamento, a coluna pré-aqueada, o rack de tubo de ensaio e as linhas solventes para o sistema automatizado de cromatografia líquida de média pressão média (MPLC).
    3. Configure o gradiente solvente e outros parâmetros para o sistema MPLC e execute a cromatografia flash.
      NOTA: Os gradientes automatizados de solventes de cromatografia flash são sugeridos com base nas características estruturais do produto heteroaryl:
      1) Se o produto tiver um ou zero átomos de nitrogênio (N) ou grupos hidroxilos (OH), use etOAc/hexanes (0% a 100% acima de 12 min) com extensão de 100% gradiente EtOAc por 2-6 min.
      2) Se o produto tiver dois ou mais átomos de nitrogênio (N) ou grupos hidroxilos (OH), use CH3OH/CH2Cl2 (0% a 30% acima de 12 min) com extensão de 30% ch3OH gradiente para 1-3 min.
    4. Combine as frações MPLC desejadas e evaporar o solvente para coletar o produto puro. Seque o produto purificado alto vácuo por pelo menos 1h para remover solvente residual.

4. Caracterização do produto

  1. Pesar 5 - 10 mgs do produto purificado final, dissolvê-lo em clorofórmio deuteizado (CDCl3) (ou outro solvente deuterated apropriado), e tomar um espectro NMR 1H.
  2. Pesar 10 - 30 mgs do produto purificado final, dissolvê-lo em CDCl3 (ou outro solvente deuterated apropriado), e tomar um espectro NMR de 13C.
  3. Analise o espectro nmr para confirmar a estrutura do produto.
  4. Recupere a amostra de NMR em um frasco de 1 dram evaporando o solvente.
  5. Uma vez que o espectro NMR suporte a estrutura correta, envie uma amostra de 1 mg para testes de HRMS para confirmar a fórmula molecular.

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Resultados

A heteroaryação direta α-C(sp3) das cetonas pode ser realizada usando este protocolo eficiente assistido por micro-ondas. Exemplos selecionados de cetonas heteroaryl sintetizadas neste estudo são mostrados na Figura 1. Especificamente, o composto 1a foi sintetizado e isolado como óleo amarelo-claro (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Seus espectros de NMR de 1H e 13C são mostrados na Figura 2 para confirmar a estrutura e pureza. A p...

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Discussão

A metodologia aqui descrita foi desenvolvida para acessar valiosos blocos de construção de síntese – compostos heteroaryl. Em comparação com os relatos de literatura precedente sobre heteroaryação, a escolha deste sistema catalítico atual mostrou várias vantagens significativas. Em primeiro lugar, evita o uso de grupos de proteção, o isolamento de intermediários reativos, a exigência de stoquiometria dos catalisadores e os tempos de reação estendidos11,17. Em seg...

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Divulgações

Os autores não têm nada para divulgar.

Agradecimentos

O reconhecimento é feito aos doadores do Fundo de Pesquisa de Petróleo da Sociedade Química Americana para apoiar esta pesquisa (PRF nº 54968-UR1). Este trabalho também contou com o apoio da Fundação Nacional de Ciência (CHE-1760393). Reconhecemos com gratidão o NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, nku-STEM International Research Program e o Departamento de Química e Bioquímica para apoio financeiro e logístico. Agradecemos também ao Laboratório de Espectrometria de Massa da Escola de Ciências Químicas da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign pela obtenção de dados do HRMS.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Clorofórmio-d (99,8+% átomo D)Acros OrganicsAC209561000contém 0,03 v/v% Sistema de
cromatografia flash CombiFlash CombiFlashcromatografia flash automatizadoTeledyne Isco
CombiFlash Catridges de carga sólida (5 gramas)Teledyne Isco69-3873-235coluna
pré-embalada CombiFlash descartável (4g)Teledyne Isco69-2203-304RediSep Rf sílica 40-60 um, reator de
microondas descartável - Multiwave ProReator de microondasde microondas de 108041Anton Paar
Rotor de reator de microondas 4X24 MG5Anton Paar79114para síntese orgânica paralela com 4 placas de poço de SiC 24
frascos de reação de microondasWheaton® 224882 de vidrodescartáveis, 13-425, 15x46 mm, solução de reação 0,3 - 3,0 mL, pressão de trabalho 20 bar
Selos de frasco de reação de microondas, conjuntoAnton Paar41186feito de Teflon; tampa de rosca descartável
frasco de reação de microondasAnton Paar41188feito de PEEK; barra
de agitação do frasco de reação de microondasCTechGlassS00001-0000Magnético, PTFE, Comprimento 9mm. Diâmetro: 3mm. (Pacote de 5)
NaOtBuSigma-Aldrich703788armazenado em um porta-luvas sob atmosfera de nitrogênio
Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear EspectrômetroJoel500 MHz
Gel de sílicaTeledyne Isco60539447840-60 mícrons, 60 angstroms
ToluenoSigma-Aldrich244511vigorosamente purgado com argônio por 2 h antes do uso
XPhos Palladacycle Gen. 4 CatalisadorSTREM46-0327armazenado em um porta-luvas sob atmosfera de nitrogênio
várias cetonasSigma-Aldrich ou Fisher ou Ark Pharm.substratos para heteroarilação
vários haletos de heteroarilaSigma-Aldrich ou Fisher ou Ark Pharm.substratos para heteroarilação
Sistema de do sempre reutilizável

Referências

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