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Summary

Apresentado aqui é um protocolo para construir nomogramas baseados no modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox e modelo de regressão de risco concorrente. O método concorrente é um método mais racional para aplicar quando eventos concorrentes estão presentes na análise de sobrevivência.

Abstract

O método Kaplan-Meier e o modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox são as análises mais comuns no quadro de sobrevivência. Estes são relativamente fáceis de aplicar e interpretar e podem ser retratados visualmente. No entanto, quando eventos concorrentes (por exemplo, acidentes cardiovasculares e cerebrovasculares, mortes relacionadas ao tratamento, acidentes de trânsito) estão presentes, os métodos de sobrevivência padrão devem ser aplicados com cautela, e os dados do mundo real não podem ser interpretados corretamente. Pode ser desejável distinguir diferentes tipos de eventos que podem levar ao fracasso e tratá-los de forma diferente na análise. Aqui, os métodos se concentram no uso do modelo de regressão concorrente para identificar fatores prognósticos significativos ou fatores de risco quando os eventos concorrentes estão presentes. Além disso, nomogramas baseados em um modelo de regressão de risco proporcional e um modelo de regressão concorrente são estabelecidos para ajudar os médicos a fazer avaliações individuais e estratificação de risco, a fim de explicar o impacto de fatores controversos no prognóstico.

Introduction

O tempo para a análise de sobrevivência de eventos é bastante comum em estudos clínicos. Os dados de sobrevivência medem o período de tempo desde o início até a ocorrência do evento de interesse, mas a ocorrência do evento de interesse muitas vezes é impedida por outro evento. Se mais de um tipo de ponto final estiver presente, eles são chamados de pontos finais de riscos concorrentes. Neste caso, a análise padrão de risco (ou seja, o modelo de riscos específicos da causa proporcional de Cox) muitas vezes não funciona bem porque indivíduos que experimentam outro tipo de evento são censurados. Indivíduos que vivenciam um evento concorrente muitas vezes permanecem no conjunto de riscos, pois os riscos concorrentes geralmente não são independentes. Por isso, Fine e Gray¹ estudaram a estimativa do modelo de regressão para a sub distribuição de um risco concorrente. Em um cenário de risco concorrente, três tipos diferentes de eventos podem ser discriminados.

Uma mede a sobrevida geral (OS) demonstrando um benefício clínico direto de novos métodos de tratamento para uma doença. A OS mede o tempo de sobrevida desde o tempo de origem (ou seja, tempo de diagnóstico ou tratamento) até a hora do óbito por qualquer causa e geralmente avalia o risco absoluto de morte, deixando assim de diferenciar as causas de morte (por exemplo, morte específica do câncer (DCC) ou morte não específica do câncer (não-CSD))². O SISTEMA OPERACIONAL é, portanto, considerado o ponto final mais importante. Os eventos de interesse são frequentemente relacionados ao câncer, enquanto os eventos não específicos para o câncer, que incluem doenças cardíacas, acidentes de trânsito ou outras causas não relacionadas, são considerados eventos concorrentes. Pacientes malignos com prognóstico favorável, que devem sobreviver por mais tempo, muitas vezes correm maior risco de não-CSD. Ou seja, o SO será diluído por outras causas de morte e não interpretará corretamente a real eficácia do tratamento clínico. Portanto, a OS pode não ser a medida ideal para acessar os desfechos da doença³. Tais vieses poderiam ser corrigidos pelo modelo de regressão de risco concorrente.

Existem dois métodos principais para dados de risco concorrentes: modelos de risco específicos para causas (modelos Cox) e modelos de risco de subdistribução (modelos concorrentes). No protocolo a seguir, apresentamos dois métodos para gerar nomogramas baseados no modelo de risco específico da causa e no modelo de risco de subdistribução. O modelo de risco específico da causa pode ser feito para se encaixar no modelo de riscos proporcionais cox, que trata os sujeitos que vivenciam o evento concorrente como censurados no momento em que o evento concorrente ocorreu. No modelo de risco de subdistribução que foi introduzido pela Fine e Gray¹ em 1999, três tipos diferentes de eventos podem ser discriminados, e indivíduos que experimentam um evento concorrente permanecem no risco definido para sempre.

Um nomograma é uma representação matemática da relação entre três ou mais^{variáveis 4}. Os nomogramas médicos consideram o evento biológico e clínico como variáveis (por exemplo, grau de tumor e idade do paciente) e geram probabilidades de um evento clínico (por exemplo, recidiva do câncer ou morte) que é graficamente retratado como um modelo prognóstico estatístico para um determinado indivíduo. Geralmente, um nomograma é formulado com base nos resultados dos riscos proporcionais de Cox modelo^{5,6,7,8,9,,10}.

No entanto, quando os riscos concorrentes estão presentes, um nomograma baseado no modelo Cox pode não ter um bom desempenho. Embora vários estudos anteriores^11,,12,13,14 tenham aplicado o nomograma de risco concorrente para estimar a probabilidade de CSD, poucos estudos descreveram como estabelecer o nomograma com base em um modelo de regressão de risco concorrente, e não há nenhum pacote existente disponível para isso. Portanto, o método apresentado abaixo fornecerá um protocolo passo-a-passo para estabelecer um nomograma específico de risco concorrente com base em um modelo de regressão de risco concorrente, bem como uma estimativa de pontuação de risco para auxiliar os médicos na tomada de decisões de tratamento.

Protocol

O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Jinhua, Escola de Medicina da Universidade de Zhejiang. Para este experimento, os casos foram obtidos na base de Dados de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER). O SEER é um banco de dados de acesso aberto que inclui dados demográficos, de incidência e sobrevivência de 18 registros de câncer de base populacional. Nos registramos no site da SEER e assinamos uma carta de garantia para adquirir os dados da pesquisa (12296-Nov2018).

1. Fonte de dados

1. Obtenha casos nas bases de dados, bem como permissão (se houver) para usar os casos dos registros.
   NOTA: Os dados de coorte são carregados no Arquivo Suplementar 1. Os leitores que já possuem dados de sobrevivência com riscos concorrentes podem pular esta seção.

2. Instalação e carregamento de pacotes e importação de dados

NOTA: Realize os seguintes procedimentos com base no software R (versão 3.5.3) utilizando os pacotes rms¹⁵ e cmprsk¹⁶ (http://www.r-project.org/).

1. Instale pacotes RMs e CMPRSK R.
   >install.packages(“rms”)
   >install.packages(“cmprsk”)
2. Carregue os pacotes R.
   >biblioteca (“rms”)
   >biblioteca (“cmprsk”)
3. Importe os dados da coorte.
   >Dataset<-read.csv("…/Cohort Data.csv") # dados de coorte é o exemplo

3. Nomograma baseado no modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox

1. Estabeleça o modelo de Regressão de Riscos Proporcionais cox.
   NOTA: As variáveis independentes (X) incluem variáveis categóricas (variáveis fictícias, como raça) e variáveis contínuas (como a idade). Os fatores significativos na análise invariável serão selecionados para uso em análise multivariável.
   1. Ajuste o modelo de riscos proporcionais cox aos dados. Estabeleça o modelo de regressão dura proporcional cox utilizando a função cph. O formato simplificado em R é mostrado abaixo:
      > f0 <- cph(Surv(Survivalmonths, status) ~ fator1+ fator2+…,
      x=T, y=T, surv=T, data=Dataset)
      NOTA: A morte foi definida como o status no código de exemplo.
2. Desenvolva um Nomogram de Regressão de Cox usando os comandos detalhados abaixo.
   > nom <- nomogram(f0, fun=list(function(x) surv(24, x)…), funlabel=c("taxa de sobrevivência prevista de 2 anos"…), maxscale=100, fun.at)
   > plot (nom)
   NOTA: Tome como exemplo a taxa de sobrevivência prevista de 2 anos.

4. Nomograma baseado no Modelo de Regressão de Risco Concorrente

1. Estabelecer o Modelo de Regressão de Risco Concorrente.
   1. Ajuste o modelo de regressão de risco concorrente. Os leitores podem incluir os fatores que consideram importantes, esse passo pode ser ignorado. No exemplo, estão incluídos os fatores significativos na análise invariável.
      NOTA: A variável de censura é codificada como 1 para o evento de interesse e como 2 para o evento de risco concorrente. Para facilitar a análise, Scrucca et al.¹⁷ fornecem um fator de função R2ind(), que cria uma matriz de variáveis indicadoras a partir de um fator.
   2. Para variáveis categóricas, codificou-as cuidadosamente numericamente ao incluí-las no modelo concorrente. Ou seja, para uma variável categórica feita de níveis de J, crie variáveis falsas ou variáveis indicadoras J-1.
   3. Para estabelecer um modelo de regressão de risco concorrente, primeiro lugar variáveis prognósticos em uma matriz. Use a função cbind() para concatenar as variáveis por colunas e encaixá-las no modelo de regressão concorrente.
      >x <-cbind (factor2ind(fator1, "1"), factor2ind (fator2, "1")…)
      > mod<- crr (Survivalmonths, fstatus, failcode=1 ou 2, cov1=x)
2. Plote o nomograma concorrente
   NOTA: O valor beta (β valor) é o coeficiente de regressão de uma variação (X) na fórmula da regressão de riscos proporcionais de Cox. O X.score (efeito abrangente da variável dependente) e X.real (em momentos especiais, por exemplo, 60 meses, para prever a função de incidência cumulativa) são calculados a partir do modelo de regressão de Cox e, em seguida, um nomograma é estabelecido.
   1. Use o nomograma de função para construir o Cox nom (conforme listado na etapa 3.2).
   2. Substitua X.beta e X.point, bem como total.points, X.real e X.score do modelo de regressão de risco concorrente.
      1. Pegue o cif da linha de base, que é cif(min). Consulte o arquivo complementar 2 para obter detalhes.
         > x0=x
         > x0 <- as.matrix(x0)
         > lhat <- matrix(0, nrow = comprimento (mod$uftime), ncol = nrow(x0))
         > para (j em 1:nrow(x0)) lhat[, j] <-cumsum(exp(soma(x0[j), mod$coef)) * mod$bfitj)
         > lhat <- cbind(mod$uftime, 1 – exp(-lhat))
         > suv<-as.data.frame(lhat)
         > colnames(suv)<- c("time")
         > line24<-que (suv$time=="24")
         > cif.min24<-suv[line24,que.min(suv[line24,]) ]
      2. Substitua o ponto X.beta e X.point.
         > lmaxbeta<-que.max(mod$coef))
         > maxbeta<-abs(mod$coef[lmaxbeta])
         > race0<-0
         > nomes(race0)<-"race:1"
         > race.beta<-c(race0,mod$coef[c("race:2","race:3")))
         > race.beta.min<-race.beta[que.min(race.beta)]
         > race.beta1<-race.beta-race.beta.min
         > race.scale<-(race.beta1/maxbeta*100) # como a escala é calculada
         > nom$Race$Xbeta<-race.beta1
         > nom$Race$points<-race.scale
         NOTA: Tome a raça como exemplo.
      3. Substitua o total de X.point e X.real.
         > nom$total.points$x<-c(0,50.100, …)
         > real.2y<-c(0,01,0.1,0,2,…)
         NOTA: As substituições estão de acordo com o valor minimax.
      4. Calcule a pontuação X.score e plote o nomograma.
         > score.2y<-log((1-real.2y),(1-cif.min24))/(maxbeta/100)
         > nom$’2-year survival’$x<-score.2y
         > nom$’2-year survival’$x.real<-real.2y
         > nom$’2-year survival’$fat<-as.character (real.2y)
         > plot(nom)
         NOTA: X.score=log((1-X.real),(1-cif0))/(maxbeta/100). As equações para a relação X.score e X.real podem ser calculadas de acordo com a atribuição intrínseca do modelo concorrente (crr). Cif0 significa cif de linha de base, que será calculado pela função predict.crr.

5. Análise de subgrupo com base no Escore de Risco de Grupo (GRS)

1. Calcular a pontuação de risco (RS)
   NOTA: Calcule o escore de risco para cada paciente totalizando os pontos de cada variável. Os valores de corte são usados para classificar a coorte. Tomando 3 subgrupos como exemplo, use o meta de pacote para desenhar um enredo florestal.
   1. Instale e carregue os pacotes R
      > install.packages(“meta”)
      > biblioteca(“meta”)
   2. Obtenha o GRS e divida a coorte em 3 subgrupos.
      > d1<-Dataset
      > d1$X<-nom$X$pontos
      > #For exemplo, d1$race[d1$race===1]<-nom$race$point[1]
      > d1$RS<-d1$race + d1$marry + d1$histologia + d1$grademodify + d1$Tclassification + d1$Nclassification
      > d1$GRS<- cut(d1$RS, quantile(d1$RS, seq(0, 1,1/3)), incluem.lower = TRUE, rótulos = 1:3)
   3. Desenhe o terreno da floresta. Obtenha o RH, LCI e UCI através do crr de função.
      > subgrupo<-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode=1)
      > HR<- resumo(subgrupo)$conf.int[1]
      > LCI<- resumo (subgrupo)$conf.int[3]
      > UCI<- resumo(subgrupo)$conf.int[4]
      > LABxx<-c("Baixo Risco", "Risco Mediano", "Alto Risco")
      > xx<-metagen (log(HR), lower = log (LCI), upper = log(UCI), studlab = LABxx, sm = "HR")
      > floresta(xx, col.square = “preto”, hetstat =TRUE, leftcols = “studlab”)

Representative Results

Discussion

O objetivo geral do presente estudo foi estabelecer um nomograma específico de risco concorrente que pudesse descrever doenças do mundo real e desenvolver um modelo de avaliação individual conveniente para os médicos abordarem as decisões de tratamento. Aqui, fornecemos um tutorial passo-a-passo para estabelecer nomogramas baseados no modelo de regressão de Cox e modelo de regressão de risco concorrente e realizar ainda mais análises de subgrupos. Zhang et al.¹⁸ introduziram uma abordagem para criar um nomograma de risco concorrente, mas o conceito principal da metodologia descrita no artigo é totalmente diferente. Os métodos de Zhang et al. primeiro transformaram os dados originais em dados ponderados pela função crprep() no pacote mstate ¹⁹, e depois desenharam o nomograma pelo pacote rms. No entanto, o conceito central do método é totalmente diferente disso. Simplificando, substituímos os parâmetros gerados pela CPH pelo resultado da função crr e, em seguida, desenhamos um nomograma de risco concorrente no quadro do nomograma de Cox. Neste método, o nomograma de Cox é mais como um quadro.

Pacientes malignos com prognóstico favorável que devem ter uma sobrevida mais longa com câncer têm maior risco de morte não específica do câncer. Seu SO será em grande parte diluído pela incidência de não-CSD, como mostrado na Figura 1. Tendo como exemplo pacientes com câncer de cólon estágio II^13, se não levarmos em conta as causas do câncer na geração de curvas de todas as causas de morte de acordo com o método Kaplan-Meier, tais curvas seriam em grande parte afetadas pela incidência cumulativa de não-CSD em vez da incidência cumulativa de DCD.

O modelo padrão de Cox para a avaliação de covariáveis definitivamente levaria a resultados incorretos e tendenciosos (por exemplo, para quimioterapia no estágio II câncer^{de cólon 13}, a quimioterapia foi um fator protetor para a OS). O viés pode ser corrigido pelo método de regressão de risco concorrente, especialmente para o subgrupo mais antigo (a quimioterapia será definida como um fator nocivo para o TSD). O evento não-CSD é um risco concorrente insignificante em pacientes com câncer, especialmente para aqueles com prognóstico favorável.

Então, após estabelecermos um nomograma, a probabilidade de morte em cada variável foi apresentada como um ponto no nomograma. O escore de risco para cada paciente foi calculado totalizando os pontos de todas as variáveis. Com base no escore total, podemos dividir ainda mais a coorte em três subgrupos (baixo, médio, alto) para estratificar o impacto de fatores controversos no prognóstico, o que pode ser útil para os médicos resolverem problemas clínicos. Tome-se como^exemploo efeito da idade sobre o câncer de mama . O impacto da idade nos desfechos de pacientes com câncer de mama precoce não foi clinicamente estabelecido e é controverso. Com base na classificação do GRS, o pior prognóstico das mulheres jovens só apareceu nos subgrupos de baixo e médio risco, e a idade jovem pode atuar como fator protetor do prognóstico.

Em termos de limitações, a estimativa de risco concorrente pode levar a uma concorrência excessiva em algumas situações²¹. Por exemplo, doenças com prognóstico ruim (como tumores malignos avançados ou câncer pancreático pouco diferenciado) e grandes toxicidades inevitavelmente terão efeitos predominantes sobre o NÃO-CSD. Deve-se considerar cuidadosamente se o modelo cox ou o modelo de regressão proporcional da subdistribuição (risco concorrente) devem ser cuidadosamente aplicados na análise de sobrevivência. Tanto o não-CSD quanto a concorrência excessiva devem ser tratados cuidadosamente quando a sobrevivência está sendo estimada. Com base nos resultados, propomos que, para doenças com bom prognóstico e pacientes com velhice, o impacto do não-CSD na OS deve ser cuidadosamente considerado em futuros ensaios clínicos. O CSD, que é baseado em um modelo de risco concorrente, pode ser um ponto final alternativo em vez de sempre usar o SISTEMA OPERACIONAL tradicional.

Em conclusão, propomos que não apenas tumores malignos com prognósticos diferentes, mas também a mesma doença com diferentes estágios possam exigir a escolha individual de um ponto final adequado. Além disso, essa metodologia poderia ser utilizada para estabelecer um nomograma baseado no modelo adequado (Cox ou modelo de regressão concorrente) para quantificar o risco, que pode ser ainda mais utilizado para orientação individualizada, bem como melhor explicar fenômenos clínicos na prática clínica.

Materials

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