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Morfologia cerebral de usuários de cannabis com ou sem psicose: um estudo piloto de ressonância magnética

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DOI:

10.3791/60881

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18 de agosto de 2020

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1Department of Pathophysiology and Transplantation, University of Milan, 2Department of Neurosciences and Mental Health, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 3MoMiLab Research Unit, IMT School for Advanced Studies Lucca, 4Neuroradiology Unit, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Trata-se de um estudo de ressonância magnética 3T com o objetivo de investigar diferenças de volume de matéria cinzenta entre pacientes com psicose induzida pela cannabis e usuários não psicóticos de cannabis crônica.

Resumo

A cannabis é a droga ilícita mais usada em todo o mundo, e seu consumo pode tanto induzir sintomas psiquiátricos em indivíduos saudáveis quanto desmascarar um quadro psicótico florido em pacientes com risco psicótico prévio. Estudos anteriores sugerem que a exposição crônica e a longo prazo à cannabis pode exercer efeitos negativos significativos em áreas cerebrais enriquecidas com receptores canabinoides. No entanto, se alterações cerebrais determinadas pela dependência da cannabis levarão a um fenótipo clinicamente significativo ou a um surto psicótico em algum momento da vida de um abusador permanece incerto. O objetivo deste estudo foi investigar diferenças cerebrais morfológicas entre usuários crônicos de cannabis com psicose induzida pela cannabis (CIP) e usuários não psicóticos de cannabis (NPCU) sem quaisquer condições psiquiátricas e correlacionar déficits cerebrais com variáveis sociodemográficas, clínicas e psicossociais seletivas.

Foram adquiridos exames de ressonância magnética 3T (RM) de 10 pacientes de CIP e 12 NPCU. Foram medidos os parâmetros de dependência sociodemográfica, clínica e psicossocial do tipo de droga. Os pacientes de CIP apresentaram extensas reduções de matéria cinzenta (GM) no giro frontal superior direito, pré-central direito, giro temporal superior direito, insula bilateralmente, pré-nupula direita, giro occipital medial direito, giro de fusiforme direito e hipocampo esquerdo em comparação com usuários crônicos de cannabis sem psicose. Finalmente, em pacientes com CIP, os resultados mostraram correlação negativa entre um domínio da Breve Escala de Classificação Psiquiátrica (BPRS), BPRS-Activity e volumes seletivos de GM. No geral, os resultados sugerem que a psicose induzida pela cannabis é caracterizada por reduções cerebrais seletivas que não estão presentes no NPCU. Portanto, estudos de neuroimagem podem fornecer um terreno potencial para identificar biomarcadores putativos associados ao risco de desenvolver psicose em usuários de cannabis.

Introdução

De acordo com o Centro Europeu de Monitoramento de Drogas e Dependência de Drogas, estima-se que cerca de 96 milhões (ou 29%) dos adultos (15-64 anos) na União Europeia tenham tentado drogas ilícitas, especialmente cannabis, durante a vida. Quando se considera a parte mais jovem e vulnerável da população em geral, estima-se que 16% dos adultos jovens (15-34 anos) usaram cannabis no último ano, com uma proporção entre homens e mulheres de cerca de 2:11 . É importante ressaltar que o uso da cannabis parece levar ao desenvolvimento de sintomas psiquiátricos em indivíduos saudáveis, como alterações de humor, aumento da ansiedade, pensamentos de corrida, percepções distorcidas, dificuldade de pensar e resolução de problemas, problemas contínuos com aprendizado e memória, tempo de reação lento e perda de controle2. Tais sinais e sintomas, porém, são normalmente transitórios e não descrevem uma condição psiquiátrica em si ou a necessidade de um tratamento. No entanto, a cannabis, através de seu principal constituinte psicoativo, chamado tetrahidrocanabinol (THC), também pode induzir sintomas psicóticos positivos, incluindo suspeita, delírios paranoicos, desordens de processos de pensamento e alterações perceptivas3, bem como sintomas negativos semelhantes aos observados na esquizofrenia, como afeto contundente, apatia, avolição, falta de espontaneidade, falta de interesse, passividade e déficits cognitivos (por exemplo, memória, função executiva, capacidade abstrata, tomada de decisão e atenção)3. Portanto, atualmente, há evidências de que o consumo de cannabis pode tanto induzir sintomas psiquiátricos transitórios em indivíduos saudáveis quanto desmascarar um quadro psicótico florido em pacientes com risco psicóticoprévio 3. No entanto, se essa relação é causal, ou puramente correlacional, ainda é controversa e debatida4. De fato, apesar de estudos epidemiológicos sugerirem uma relação entre o consumo intenso de cannabis e o risco de psicose5, o aumento mundial da incidência do uso de cannabis não é acompanhado de uma incidência aumentada de psicose4. Esse paradoxo poderia ser explicado pela presença de diferenças específicas entre os abusadores de cannabis, com início precoce de uso, suposição diária de cannabis de alta potência e consumo de canabinóides sintéticos portadores do maior risco psicótico3. Além disso, alguns fatores genéticos, como a presença de polimorfismos específicos de catechol-O-metiltransferase (COMT), também podem conferir uma vulnerabilidade aumentada para desenvolver sintomas psicóticos após a exposição à cannabis em uma pequena proporção de usuários6.

Nesse sentido, estudos de neuroimagem humana tentaram investigar os potenciais mecanismos neurais através dos quais a cannabis pode levar a sintomas psicóticos7, uma vez que estudos pré-clínicos mostraram anteriormente que o THC é ativo dentro de áreas cerebrais ricas em receptores canabinoides tipo 1 (CB1R), incluindo hipocampo, amígdala, estriado e córtex frontal pré-frontal (PFC)8. De fato, a administração experimental de THC para usuários saudáveis de cannabis tem sido demonstrada para atenuar a ativação ventrostriatal durante uma tarefa de aprendizagem e induzir simultaneamente sintomas psicóticos9, bem como a ativação pré-frontal-striatal alterada durante o processamento da saliência atenual10. Em relação aos estudos de ressonância magnética estrutural (RM), alguns autores detectaram reduções significativas de volume de matéria cinzenta (GM) no córtex pré-frontal11,12,13, o hipocampo14,15, a amígdala16 e o putamen17 em usuários regulares de cannabis em comparação com os não usuários, enquanto outros não relataram diferenças cerebrais significativas entre esses dois grupos18,19,20,21 ou relataram aumento dos volumes gm dentro do temporal medial, a amígdala, o hipocampo, o cingulado posterior e o cerebelo entre adolescentes com baixo uso de cannabis22.

Além disso, poucos estudos exploraram se há diferenças cerebrais específicas entre usuários de cannabis com sintomas psicóticos e usuários de cannabis sem qualquer condição psiquiátrica. Um estudo de ressonância magnética funcional comparou indivíduos saudáveis que o fizeram e não experimentaram sintomas psicóticos após o consumo de THC e relatou aumento da atividade durante uma tarefa de go/no-go no giro temporal médio direito e diminuição da atividade tanto no giro parahiptocampal quanto no fusiforme, que também foi associado a maiores erros de inibição apenas no grupo psicótico23. Em contraste, Epstein e Kumra descobriram que tanto adolescentes psicóticos quanto não psicocóticos com transtorno de uso de cannabis compartilhavam alterações cerebrais semelhantes; especificamente, eles detectaram afinamento cortical atenuado no giro frontal superior esquerdo, os pars triangularis direito, os pars opercularis esquerdos, os giros supramarginais esquerdo e direito, os cortices parietal inferiores esquerdo e direito e o giro temporal superior esquerdo em ambos os grupos24. Em estudo anterior, os mesmos autores compararam adolescentes com esquizofrenia de início precoce (EOS) com (EOS+) e sem (EOS-) transtorno de uso de cannabis (CUD), adolescentes com CUD apenas e controles saudáveis25 . Curiosamente, eles detectaram volumes menores de matéria cinzenta na região parietal superior esquerda em ambos os grupos EOS e CUD em comparação com controles saudáveis. No entanto, não encontraram alterações volumosas aditivas em adolescentes com EOS+ em comparação com outros grupos. Finalmente, um estudo mais recente e maior encontrou um efeito total significativo do consumo de cannabis ao longo da vida para experiências psicóticas de vida em uma amostra de adolescentes. Curiosamente, os autores encontraram associação entre experiências psicóticas de vida e redução da expansão dentro do desacocampo direito/parahippocampus26.

Portanto, esses estudos, embora não todos concordantes, sugerem que a psicose induzida pela cannabis pode ser caracterizada por déficits neurobiológicos, semelhantes aos detectados em transtornos psicóticos puros. No entanto, se alterações cerebrais determinadas pela dependência da cannabis e destacadas por investigações de neuroimagem levarão a um fenótipo clinicamente significativo ou a um surto psicótico em algum momento da vida de um abusador ainda não está claro. Nesse sentido, a investigação da morfologia cerebral entre usuários de cannabis psicótica em comparação com usuários de cannabis sem qualquer sintoma psiquiátrico pode ser de suma importância para entender os fundamentos neurobiológicos da psicose induzida pela cannabis. No entanto, até onde sabemos, nenhum estudo comparou sujeitos psicóticos induzidos pela cannabis com usuários saudáveis de cannabis em termos de morfologia estrutural cerebral e parâmetros clínicos, como psicopatologia, frequência e duração da dependência, qualidade de vida, traços de personalidade, complicação do parto e abuso infantil. Nesse contexto, o objetivo deste estudo é investigar diferenças cerebrais morfológicas entre usuários crônicos de cannabis com psicose induzida por substâncias (CIP) e usuários não psicóticos da cannabis (NPCU) e correlacionar déficits cerebrais com variáveis sociodemográficas, clínicas e psicossociais seletivas. Temos a hipótese de que os pacientes de CIP apresentarão reduções significativas nos volumes de GM em relação ao NPCU, bem como possíveis correlações entre os volumes gm e escalas sociodemográficas, clínicas e psicossociais.

Protocolo

Para este estudo, foram recrutados 10 pacientes da CIP e 12 NPCU. Todos os pacientes foram recrutados na parte psiquiátrica interna do Hospital Policlíico Universitário de Milão, itália, enquanto os usuários de cannabis estavam matriculados na área de captura de Milão. Todos os pacientes estavam em tratamento farmacológico estável. Foram incluídos participantes de esquerda ou destro. Todos os participantes apresentaram consumo habitual de cannabis e o tipo de droga, a frequência e a duração, bem como parâmetros sociodemográficos, clínicos e psicossociais de dependência foram medidos. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local.

1. Participantes

  1. Utilizar os seguintes critérios de inclusão: Para pacientes: idade entre 18 e 45 anos, diagnóstico DSM-IV de Transtorno Psicótico induzido pela Cannabis, consumo intenso de cannabis no momento do estudo e nos últimos 6 meses. Para nPCU: idade de 18 a 45 anos, sem diagnóstico de DSM-IV, consumo intenso de cannabis no momento do estudo e nos últimos 6 meses.
  2. Use os seguintes critérios de exclusão: diagnóstico de retardo mental, qualquer doença médica ou neurológica atual, histórico de traumatismo craniano com perda de consciência, e qualquer outro Eixo I, incluindo abuso de álcool, ou distúrbios do Eixo II e gravidez. Verifique se os sintomas psicóticos não precedem o aparecimento do uso da cannabis e não persistem por um período substancial de tempo após a cessação da retirada aguda ou intoxicação grave. Verifique se não há histórico de episódios recorrentes não relacionados à subsubsciência.
  3. Para obter consentimento informado leia o termo de consentimento para os participantes. Que o participante e o investigador assinem o termo de consentimento em duplicata. Armazene o formulário de consentimento para registros.
  4. Para avaliar o diagnóstico dos pacientes da CIP, utilize a Entrevista Clínica Estruturada para Diagnóstico (SCID-I) do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 4ª edição, revisão de texto (DSM-IV-TR)27.
  5. Para estabelecer a frequência e a duração da dependência, utilize o manual para a entrevista clínica semiestruturada para crianças e adolescentes SCICA28.

2. Avaliação clínica e psicossocial

NOTA: Várias escalas clínicas e psicossociais foram administradas a todos os participantes.

  1. Para avaliar os sintomas psiquiátricos, utilize a Breve Escala de Classificação Psiquiátrica (BPRS)29, a Escala de Classificação de Mania Jovem (YMRS)30, a Escala de Classificação da Depressão montgomery-Åsberg (MADRS)31, a Escala de Classificação da Depressão de Hamilton (HAM-D)32 e a Escala de Classificação de Ansiedade hamilton (HAM-A)33.
  2. Para explorar a presença de trauma ou infecção durante ou imediatamente após o parto, utilize a Escala de Complicações Obstétricas Murray-Lewis (MLOCS)34.
  3. Para avaliar experiências de negligência ou abuso, utilize o Questionário de Experiência infantil de Cuidado e Abuso (CECA-Q)35.
  4. Para estimar a situação socioeconômica (SES), utilize a Escala de Status Socioeconômico de MacArthur36.
  5. Utilizar a Escala de Vizinhança (NS)37 para avaliar as características específicas do bairro, em termos de satisfação de vizinhança (NS-A), senso de segurança (NS-B), nível de degradação (NS-C), disposição por parte dos concidadãos de intervir em situações adversas (NS-D) e grau de aceitação de substâncias (NS-E).
  6. Empregue o Inventário de Temperamento e Caráter (TCI-125) para explorar traços de personalidade38,39.
  7. Para avaliar a qualidade de vida e o funcionamento global, utilize as escalas Manchester Short Assessment of Quality of Life (MANSA)40 e o Índice de Qualidade de Vida (Índice QL)41 e a Avaliação Global de Funcionamento (GAF)27 escalas, respectivamente.
    NOTA: Todos os dados sociodemográficos e clínicos estão resumidos na Tabela 1.

3. Ressonância magnética

  1. Insira o participante em uma posição supina na cama do scanner de ressonância magnética 3 Tesla.
  2. Coloque uma bobina de radiofrequência (RF) sobre a cabeça do participante.
  3. Forneça tampões de ouvido e fones de ouvido para bloquear o ruído de fundo.
  4. Anexar almofadas de espuma para imobilizar a cabeça.
  5. Instrua o sujeito a permanecer parado.
  6. Execute a sessão de ressonância magnética da estação de trabalho na sala de controle.
    1. Execute uma varredura de eco gradiente de 3 planos para alinhamento e localização e realize um procedimento de calço para gerar um campo magnético homogêneo e constante.
    2. Inicie um protocolo de imagem eco-planar para ressonância magnética. Os parâmetros de aquisição para a aquisição de escaneamento cerebral tridimensional t1 de alta resolução já estão definidos no programa de imagem e não devem ser alterados. Os parâmetros são: tempo de repetição [TR] = 9,8, tempo de eco [TE] = 4,6 ms, no tamanho do voxel do plano= 0,9375 × 0,9375, matriz= 256 × 256, ângulo de lançamento = 8°.
  7. Remova o participante da sala do scanner MR. Transfira os dados mr para disco e feche a sessão.
    NOTA: Um total de 185 fatias sagitas contíguas de 1 mm que se estendem superiormente do aspecto inferior do cerebelo para abranger a maior parte do cérebro foram selecionadas a partir de uma varredura de localizador sagital.

4. Etapas de pré-processamento

NOTA: Uma análise de morfometria baseada em voxel deve ser realizada utilizando-se mapeamento paramétrico estatístico (SPM12) implementado no MATLAB.

  1. Execute as seguintes etapas de pré-processamento, mostradas no arquivo de script de processamento de Script_pre, antes de realizar análises em grupo.
    1. Segmentação: Processe a imagem estrutural para distinguir e separar os tecidos de matéria branca, os tecidos de matéria cinzenta e o fluido cefalorraquidiano em diferentes imagens. Essa separação é obtida graças à combinação de mapas de probabilidade, elaborados a partir do conhecimento geral da distribuição de tecidos combinado com análises de cluster de modelo que identificam distribuições voxel de tecidos específicos na imagem original. Execute o arquivo do lote segment.mat.
    2. Ferramentas DARTEL (Registro Anatômico Diffeomórfico através de álgebra de mentira exponenciada): determinar as deformações não lineares para o registro das imagens gm e matéria branca de todos os participantes. Execute o arquivo do lote create_template.mat.
    3. Normalização: durante a fase de normalização espacial, adapte as imagens de ressonância magnética a um modelo padrão anatômico. Isso porque cada sujeito tem poucas diferenças na forma e organização do cérebro, como o tamanho e as diferenças morfológicas nas estruturas. Execute o arquivo do lote normalize_to_MNI.mat.
    4. Suavização espacial: após a correção do movimento, realize um núcleo gaussiano isotrópico de 6 mm de largura total a meio máximo do kernel gaussiano para aumentar a relação sinal-ruído e para explicar variações sutis nas estruturas anatômicas. Execute o arquivo do lote normalize_to_MNI.mat.
    5. Extrair o volume total intracraniano (ICV) utilizando SPM12: ele pode ser obtido adicionando os valores de densidade em imagens da classe GM, matéria branca e CSF e multiplicando-se pelos volumes voxel.
      NOTA: Uma vez concluída a pré-processamento, é possível elaborar os dados.
      NOTA: Consulte o manual spm (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/doc/spm12_manual.pdf) que fornece uma descrição detalhada das etapas de pré-processamento empregadas neste estudo e dos comandos SPM para usar. Consulte também os lotes de script e Matlab incluídos nos materiais suplementares com as etapas exatas de pré-processamento utilizadas para este estudo.

5. Análises estatísticas

  1. Realizar testes qui-quadrado (variáveis categóricas) e dois testes amostrais t (variáveis quantitativas) para explorar diferenças entre os dois grupos em escala demográfica, clínica e psicossocial.
  2. Realize uma Análise unidirecional de Variância (ANOVA), no contexto de um projeto de Modelo Linear Geral (GLM) para comparar os volumes gm entre pacientes da CIP e NPCU. Sexo e idade foram utilizados como variáveis de controle em todas as análises. Execute o arquivo de lote ANOVA unidirecional.
  3. Realizar análises de regressão cerebral integral, apenas para o grupo CIP, para explorar se os escores em todas as escalas clínicas e psicossociais empregadas neste estudo foram significativamente correlacionados com as alterações dos volumes da GM. Não use nenhuma máscara cerebral, mas considere todos os voxels. Execute o arquivo do lote de análise de regressão com a escala clínica de interesse.
  4. Converta coordenadas estereotáticas do pico máximo dos clusters suprathreshold da matriz espacial MNI (www.mni.mcgill.ca) para a de Talairach e Tournoux42.
    NOTA: Em todas as análises neuroanatomômicas, as diferenças volumétricas entre os sujeitos foram consideradas por escala proporcional para o volume total intracraniano (ICV).
    1. Para o ANOVA, defina o limiar de significância para p < 0,001 não corrigido, com um tamanho mínimo de cluster de k=30, enquanto para as análises de regressão múltipla, foi considerado significativo um p < 0,05 pico Erro Familiar-Sábio (pFWE) considerado significativo e um tamanho mínimo de cluster de k=10. O primeiro limiar foi considerado devido ao pequeno tamanho amostral empregado neste estudo e, portanto, os resultados emergidos dessa análise devem ser considerados preliminares. Este último limiar é mais rigoroso, uma vez que o valor p é corrigido para múltiplas comparações.
      NOTA: Consulte o Manual VBM8 para obter mais detalhes sobre as etapas pós-processamento (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm8/VBM8-Manual.pdf). Consulte também os lotes Matlab denominado "análise de regressão unidirecional" e "Análise de regressão" incluídos nos materiais suplementares com o modelo exato utilizado para este estudo. Devido à natureza exploratória deste estudo, um cálculo formal do tamanho da amostra teria sido de pouco valor e, portanto, não foi realizado.

Resultados

Resultados sociodemográficos, clínicos e psicossociais
Não houve diferenças em termos de sexo (χ2 =0,6, p=0,4), idade (t=-0,21; p=0,83), idade de início de dependência (t=-0,79; p=0,44) e nível educacional (t=1,21; p=0,24) entre pacientes da CIP e NUPC. Entretanto, algumas diferenças entre os dois grupos foram observadas em uma dimensão de temperamento (Prevenção de Danos, t=3,71; p=0,001) e dimensão de um caractere (Auto-Transcendência, t=2,94; p=0,008) do TCI onde os pacientes da CIP apresentaram maiores escores em relação ao NPCU. Por fim, o NPCU também apresentou maiores escores em relação aos pacientes da CIP em uma subdimensionar da Escala de Vizinhança (NS-E) (t=-3,55; p=0,002), no total da SES (t=-2,13; p=0,046), no Índice de Qualidade de Vida (t=-8,1; p=0,0001), na GAF (t=-4,71; p=0,0001) e em uma dimensão de caractere do TCI (Autodireção, t=-3,97; p=0,001).

Especificamente, para a CIP, a frequência de dependência da cannabis foi diária para 9 indivíduos (90%) e várias vezes por semana para 1 assunto (10%). Em vez disso, a frequência de dependência da cannabis no grupo NPCU foi diária para 7 indivíduos (60%), várias vezes por semana para 4 indivíduos (30%), e várias vezes por mês para 1 assunto (10%). A média de idade de início da dependência foi aos 18 anos para os pacientes da CIP e aos 16 anos para o grupo NPCU. Embora todos os participantes estivessem tomando cannabis, alguns pacientes da CIP (N=6) e NPCU (N=3) também relataram uso prévio de outras drogas, incluindo cocaína, LSD e heroína/metadona, mas com menor frequência do que a cannabis. A frequência de uso da cannabis não difere entre os dois grupos (χ2=1,69, p=0,42). Além disso, não há diferença estatística no tipo e frequência da cocaína, heroína/metadona e uso de LSD foram observados entre os dois grupos (cocaína: χ2=0,06, p=0,79 e χ2=4,1, p=0,39; heroína/metadona: χ2=1,2, p=0,26 e χ2=1,2, p=0,26; LSD: χ2=0,01, p=0,89 e χ2=2,0, p=0,36). Embora estejamos cientes de que a presença de policonsuciente na amostra pode ter afetado negativamente a generalização dos achados, é importante ressaltar que o uso de outras drogas foi muito limitado em comparação com o uso de cannabis. De fato, ao contrário do uso da cannabis, o consumo de outras drogas foi vitalício e não ocorreu durante o período do estudo. No entanto, nossos resultados devem ser tomados com cautela e precisam ser replicados em uma amostra mais homogênea.

Resultados da VBM
A análise do VBM mostrou que os pacientes com CIP apresentaram extensas reduções de GM em relação ao NPCU no giro frontal superior direito ((área de Brodmann [BA] 10), pré-central direito (BA 4) , giro temporal superior direito (BA 22), insula bilateralmente ((área de Brodmann [BA] 10), pré-central direito (BA 4) , giro temporal superior direito (BA 22), insula bilateralmente (BA13), pré-nupulas direita (BA7), giro occipital medial direito (BA 19), giro fusiforme direito (BA 37) e hipocampo esquerdo (p < 0,001 não corrigido; Tabela 2 e Figura 1). Não foram observadas diferenças gm no NPCU em relação aos pacientes da CIP.

Correlações entre regiões gm e escalas clínicas
Em pacientes com CIP, os resultados mostraram correlação negativa entre um domínio do BPRS, BPRS-Atividade e volumes seletivos de GM dentro do córtex temporal superior esquerdo (BA 38, x=-40 y=17 z=-35, z=5,9, tamanho do cluster=19) e cerebelo esquerdo (x=-12 y=-36 z=-20, z=6,1, tamanho do cluster=18). Além disso, a mesma escala foi positivamente correlacionada com cuneus bilateralmente (BA 18; esquerda: x=-9 y=-90 z=9, z=7,0, tamanho do cluster=24; direita: x=15 y=-85 z=24, z=7,3, tamanho do cluster=13), giro occipital inferior esquerdo (BA 17; x=-9 y=-88 z=-6, z=7,4, tamanho do cluster=34), lobule parietal inferior direito (BA 40; x=58 y=-35 z=22, z=6,7, tamanho do cluster=33), córtex pré-frontal superior direito (BA 9; x=3 y=51 z=29, z=6,2, tamanho do cluster=23) (todos p<0,05 pFWE corrigidos). Não foram observadas correlações significativas em nenhuma das outras escalas clínicas em pacientes com CIP.

figure-results-1
Figura 1: Regiões com diferença GM significativa entre pacientes com psicose induzida por substância (CIP) e usuários não psicóticos de cannabis (p<0.001, não corrigidas, k=30). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Pacientes do CIPUsuários de cannabis não psicóticaEstatísticap-valor
n=10n=12
Idade, média (SD)27 (9.21)26 (0.89)t= -0,213p=0,833
Sexo, homem/mulher8/211/1χ2=0.630p=0,427
Idade de início do uso da cannabis, média (SD)18 (9.69)16 (1.83)t= -0,786p=0,441
Tipo (N); frequência de outro uso de drogasCannabis (N=10); Diariamente (N=9), várias vezes por semana (N=1).Cannabis (N=12); Diariamente (N=7), várias vezes por semana (N=4), várias vezes por mês (N=1).Frequência: χ2=1,69,p=0,42
Cocaína (N=4); várias vezes por semana (N=2), várias vezes por mês (N=2).Cocaína (N=3); várias vezes por semana (N=1), várias vezes por mês (N=1), menos de uma por mês (N=1).Tipo: χ2=0,06Tipo: p=0,79
Frequência: χ2=4.1Frequência: p=0,39
Heroína/Metadona (N=1); várias vezes por semana.Sem usuários de Heroína/Metadona.Tipo: χ2=1.2Tipo: p=0,26
Frequência: χ2=1,2Frequência: p=0,26
LSD (N=1); Menos de um por mês.LSD (N=1); várias vezes por mês.Tipo: χ2=0,01Tipo: p=0,89
Frequência: χ2=2.0Frequência: p=0,36
Idade de início, média (SD)25 (8.46)---
BPRS TOT, média (SD)43 (9)20 (3)t=8.860p=0,0001
Ansiedade-Depressão10 (5)6 (2)t=2.629p=0,016
Anergia8 (3)4 (1)t=3.284p=0,004
Distúrbios do Pensamento12 (3)4 (0)t=9.754p=0,0001
Atividade6 (2)3 (0)t=4.557p=0,0001
Hostilidade- Suspeita8 (4)3 (0)t=4.053p=0,001
HAM-D, média (SD)11 (6.42)4 (4.96)t=3.258p=0,004
HAM-A, média (SD)11 (6.62)3 (3.93)t=3.487p=0,002
MADRS, média (SD)14 (7.76)6 (6.35)t=2.635p=0,016
YMRS, média (SD)13 (7.92)0 (1.44)t=5.378p=0,0001
CECA-Q, média (SD)
CECA-QMA13 (5.20)13 (3.89)t=-0,069p=0,946
CECA-QMN19 (5.83)19 (4.64)t=-0.284p=0,779
CECA-QPA14 (6.44)14 (5.56)t=-0.130p=0,990
CECA-QPN24 (11.69)24 (7.12)t=0,070p=0,945
Escala de bairro*, média (SD)
NS- A9 (1.78)8 (2.23)t=0,782p=0,443
NS-B6 (2.50)7 (1.56)t=-1.070p=0.298
NS-C9 (5.87)10 (7.66)t=-0.265p=0,794
NS-D6 (2.31)5 (1.53)t=1.378p=0.183
NS-E3 (1.35)4 (0.29)t=-3.546p=0,002
SES** total, média (SD)33.6 (12.60)45.3 (13.05)t=-2.132p=0,046
Estudar11.3 (4.22)15.3 (5.93)t=-1.800p=0,087
Ocupação22.3 (10.39)30.0 (8.79)t=-1.885p=0,074
QL - Índice, média (SD)6 (1.65)10 (0.62)t=-8.098p=0,0001
GAF, média (SD)58 (15.21)83 (9.68)t=-4.715p=0,0001
MANSA, média (SD)54 (14.16)61 (6.01)t=-1.250p=0,226
TCI, média (SD)
TCI Ns59.92 (10.75)55.95 (12.86)t=0,173p=0,864
TCI Ha55.67 (7.71)45.61 (5.68)t=3.708p=0,001
TCI Rd48.67 (10.41)50.49 (9.02)t=-0,668p=0,512
TCI P49.82 (11.49)39.32 (8.83)t=2.033p=0,056
TCI Sd28.64 (11.85)49.89 (7.42)t=-3.969p=0,001
TCI Co42.15 (12.21)49.07 (5.60)t=-1.430p=0,168
TCI St65.56 (12.34)50.82 (8.16)t=2.940p=0,008

Tabela 1: Variáveis sociodemográficas, clínicas e psicossociais de toda a amostra. BPRS (Breve Escala de Classificação Psiquiátrica); CECA-Q (Questionário de Experiência infantil de cuidado e abuso); CIP (Psicose Induzida pela Cannabis); GAF (Avaliação Global do Funcionamento); HAM-A (Escala de Classificação de Ansiedade de Hamilton); MADRS (Escala de Classificação da Depressão montgomery-asberg); HAM-D (Escala de Classificação da Depressão de Hamilton); MANSA (Avaliação Curta de Qualidade de Vida de Manchester); NS-A (Satisfação do bairro); NS-B (Sentimentos de segurança); NS-C (Incivilidades do bairro); NS-D (eficácia coletiva); NS-E (aceitação da cannabis); SD (Desvio Padrão); SES (Status Socioeconômico); Índice QL (Qualidade de Vida-Índice); ); TCI (Inventário de Temperamento e Caráter); TCI Ns (Busca de Novidades); TCI Ha (Prevenção de Danos); TCI Rd (Dependência de Recompensa); TCI P (Persistência); TCI Sd (Autodireção); TCI Co (Cooperativismo); TCI St (Auto Transcendência); YMRS (Escala de Classificação Young Mania). * O NS-A varia de 0 a 16, onde 16 representaram extrema satisfação com a área de residência; NS-B varia de 0 a 8, onde 8 representava uma forte sensação de segurança; O NS-C varia de 0 a 32, onde 32 indicaram alto nível de incivilidades; O NS-D varia de 0 a 12, onde 8 representavam um alto nível de eficácia coletiva entre os vizinhos; O NS-E varia de "concordar fortemente" (pontuação de 4) a 'discordar fortemente' (pontuação de 0). ** Níveis mais baixos de escolaridade estão associados a escores mais baixos, enquanto os níveis mais altos de escolaridade estão associados a escores mais altos (ou seja. Menos de7º grau = 3; Pós-graduação= 21). Da mesma forma, ocupações com menor engajamento cognitivo estão associadas a escores mais baixos, enquanto ocupações que exigem mais recursos cognitivos estão associadas a escores mais elevados (trabalhador rural= 5; Médico= 45).

GiroBALateralidadeCoordenadas MNITamanho do clusterz-valoresO tamanho do efeito D de Cohen
x y z
Pacientes da CIP < usuários de cannabis não psicótica
Superior Frontal10Direita136522383.4-1,26
Pré-central4Direita59-526613.8-0,83
Superior Temporal22Direita62-731464.2-0,60
Ínsula13Direita36-21131424.1-0,43
Ínsula13Esquerda-33-2314323.8-0,46
Precuneus7Direita6-6650413.7-0,51
Medial Occipital19Direita33-8621804-0,84
Fusiforme37Esquerda-25-47-8323.7-0,29
Hipocampo-Esquerda-33-22-5363.8-0,68
Usuários não psicóticos de cannabis < pacientes da CIP
Sem aglomerados de suprathreshold

Tabela 2: Resultados VBM. Regiões cerebrais que mostram volumes significativos reduzidos de matéria cinzenta entre os pacientes da CIP e usuários não psicóticos da cannabis (P< 0,001 não corrigidos). BA (área de Brodmann); CIP (Psicose Induzida pela Cannabis); MNI (Instituto Neurológico de Montreal)

Discussão

No presente estudo, observou-se que apenas a presença de sintomas psicóticos discriminava a detecção de alterações morfológicas cerebrais. De fato, os usuários crônicos de cannabis com CIP apresentaram diminuição dos volumes de GM principalmente na rede pré-temporo-límbica em comparação com usuários não psicóticos de cannabis (NPCU). Além disso, em relação aos questionários psicométricos, destacam-se as correlações entre o domínio BPRS-Activity e os volumes seletivos da GM. Especificamente, observou-se correlação negativa entre tal escala de BPRS e córtex temporal superior esquerdo e cerebelo esquerdo juntamente com uma correlação positiva com o cuneus bilateralmente, o giro occipital inferior esquerdo, o lobulo parietal inferior direito e o córtex pré-frontal superior direito. No entanto, devemos mencionar que a falta de um grupo controle de indivíduos saudáveis sem dependência de cannabis nos impediu de explorar se o uso de cannabis causou alterações cerebrais ou não.

Em geral, os resultados não são surpreendentes, uma vez que estudos anteriores de ressonância magnética mostraram que transtornos psicóticos, como a esquizofrenia, compartilhavam anormalidades gm semelhantes, especialmente nas regiões frontal e temporo-límbica29,30. No entanto, ainda não está claro por que alguns usuários crônicos de cannabis desenvolveram sintomas psicóticos enquanto outros permaneceram saudáveis. De fato, na amostra, apenas detectamos pequenas diferenças clínicas entre os dois grupos e, portanto, as extensas anormalidades gm observadas no grupo CIP podem não estar associadas ao seu perfil clínico específico. Especificamente, 9 dos 10 pacientes da CIP relataram uso diário de cannabis em comparação com 7 dos 12 no grupo NPCU. Além disso, não foram encontradas diferenças em termos de idade, sexo, idade de início do uso da cannabis e escolaridade entre os dois grupos. No entanto, devemos considerar que essa falta de diferenças pode ser devido ao pequeno tamanho amostral que também limitou a possibilidade de analisar e interpretar estatisticamente esses fatores. Uma hipótese é que o processo psicótico em si é responsável pela diminuição do volume cerebral, independentemente do uso da cannabis. De fato, estudos anteriores não mostraram diferenças gm entre pacientes psicóticos com e sem consumo de cannabis, não encontrando evidências claras de que o uso da cannabis esteja relacionado a alterações gm em pacientes psicóticos do primeiro episódio45. No entanto, o uso de cannabis pode ter contribuído para alterações cerebrais e, posteriormente, induzido psicose apenas em um subgrupo de usuários suscetíveis de cannabis.

A primeira hipótese está em consonância com os estudos que mostram anormalidades cerebrais em transtornos psicóticos. Especificamente, os resultados mostraram que os pacientes de CIP em comparação com o NPCU apresentaram extensas reduções de volume de GM em algumas áreas cerebrais conhecidas por estarem envolvidas na regulação emocional, como cortices frontotemporais, insula, hipocampo e giro fusiforme46. Curiosamente, interrupções nessas estruturas, especialmente em regiões pré-frontais, podem explicar a instabilidade de humor e maior reatividade emocional em adolescentes e adultos jovens, bem como comportamentos impulsivos e busca de substâncias33,34. De fato, tem sido consistentemente relatado que a regulação/processamento de emoções está associada ao recrutamento de um conjunto de regiões cerebrais pré-frontais envolvidas no controle cognitivo sobre estruturas emocionais límbicas. Por exemplo, maiores dificuldades na regulação emocional entre fumantes de tabaco têm sido associadas a uma conectividade mais fraca entre giro frontal inferior e amígdala em comparação com os não fumantes49. Portanto, pode ser plausível que entre os pacientes da CIP o desenvolvimento de sintomas psicóticos tenha sido associado ao equilíbrio interferido entre essas estruturas.

Além disso, observou-se que o grupo de pacientes da CIP apresentou interrupções no córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), região-chave envolvida em grandes funções cognitivas, incluindo memória de trabalho, funções executivas50 e regulação emocional51. De fato, esse achado não é surpreendente, uma vez que o DLPFC trabalha em conjunto com regiões de monitoramento de riscos, como a insula (uma estrutura-chave da rede de saliência recentemente encontrada envolvida no vício52),que também foi encontrada alterada no grupo de pacientes da CIP, e córtex cingulado anterior, sugerindo que os prejuízos na distinção de risco de escolhas seguras podem resultar de uma interrupção entre o DLPFC e tais regiões de monitoramento de risco53.

Além disso, os pacientes da CIP apresentaram diminuição do volume gm no córtex temporal superior. Curiosamente, esse resultado está em consonância com as evidências relatadas por um estudo anterior de neuroimagem multimodal54, que empregou uma amostra maior de pacientes com CIP (N=16), a maioria dos quais se sobrepõem à amostra empregada neste estudo que encontrou alteração extensiva da GM em cortices temporais em pacientes com CIP. No geral, tais evidências confirmam ainda mais o papel fundamental do córtex temporal superior na psicose, uma vez que o envolvimento dessa estrutura tem sido consistentemente relatado em habilidades frequentemente encontradas interrompidas em pacientes psicóticos, incluindo processamento de linguagem e teoria das habilidadesmentais 39,40. Além disso, os resultados se alinharam com evidências anteriores relatando a associação entre reduções de volume desta região e alucinações auditivas ou distúrbios de pensamento41,42, bem como com um estudo anterior de ressonância magnética sugerindo a interrupção dessa área em indivíduos dependentes de substâncias em comparação com controles saudáveis59.

Finalmente, uma significativa redução do volume gm no hipocampo em pacientes com CIP emergiu dos resultados. Tal achado está em consonância com evidências anteriores que mostram mudanças estruturais e funcionais nesta estrutura em psicoses precoces e em psicose mental/primeiro episódio em risco, em comparação com controles saudáveis60,61,62,63. A função hipocampal normal é necessária para uma série de funções mentais, incluindo memória e comportamento emocional48,49 e foi proposto que o volume reduzido nesta estrutura pode representar um marcador de um desfecho clínico negativo em pacientes com psicose de primeiro episódio66. No entanto, ao contrário dos resultados, também foram relatados déficits hipocampais em usuários de cannabis jovens e adultos, que têm cortices mais finos e volumes reduzidos nesta região67,68,69,70. Portanto, ainda não foi alcançado um quadro claro sobre o papel do hipocampo no abuso de substâncias. No entanto, os resultados apontam para a hipótese de que o sistema cortico-límbico está comprometido no grupo de pacientes da CIP, como também sugerido por um estudo anterior de Ressonância Magnética54 e pode explicar os déficits de elaboração emocional, que tem sido proposto para ser um precursor crítico do desenvolvimento psicótico futuro55,56, frequentemente observado nesses pacientes.

Portanto, parece razoável supor que a psicose induzida pela cannabis está associada a alterações cerebrais em regiões dentro da rede pré-temporo-límbica, o que pode, portanto, representar um substrato neurodesenvolvimentar comum de múltiplas formas de psicose. Curiosamente, estudos longitudinais propuseram que algumas interrupções cerebrais, incluindo menores volumes de córtex orbitofrontal73,aumento da fronto-parietal e diminuição da ativação de regiões de associação visual, bem como déficits cognitivos, como funções executivas mais pobres74,podem estar presentes antes mesmo do início da dependência da cannabis. Portanto, pode ser que esses indivíduos com alterações cerebrais subjacentes sejam mais propensos a desenvolver sintomas psicóticos após a iniciação do uso da cannabis. Além disso, há evidências relatando que possuir alelos de risco nos genes AKT1 e DRD2, que estão envolvidos na sinalização de dopamina, está associado ao aumento do risco de desenvolver psicose após o uso da cannabis3. Portanto, a detecção de diminuição morfológica em pacientes com CIP poderia refletir uma suscetibilidade genética aumentada ao efeito neurotóxico do uso crônico da cannabis neste grupo de indivíduos.

Finalmente, no grupo CIP, os resultados também mostraram correlação negativa entre um sub-domínio do BPRS, o BPRS-Activity e os volumes seletivos de GM dentro do córtex temporal superior esquerdo e do cerebelo esquerdo. Além disso, esta subescala foi positivamente correlacionada com cuneus bilateralmente, giro occipital inferior esquerdo, lobule parietal inferior direito e córtex pré-frontal superior direito. Em geral, embora as correlações entre sintomatologia clínica e estruturas transgênicas tenham sido amplamente relatadas, especialmente na esquizofrenia75, os resultados ainda são heterogêneos, com quadro misto do inverso76,77 ou não78 correlações entre volumes seletivos de GM e escalas clínicas. Notavelmente, a correlação negativa observada entre a atividade bprs-e o córtex temporal superior parece estar em consonância com as evidências anteriores de ressonância magnética que mostram correlações inversas entre essa estrutura e a gravidade dos sintomas positivos76, sugerindo, em última análise, o papel fundamental dessa estrutura na produção de sintomas psicóticos. Da mesma forma, a correlação positiva encontrada entre bprs-atividade e córtex pré-frontal superior parece concordar com outros estudos de ressonância magnética relatando correlação semelhante entre sintomas negativos e volumes GM com o córtex pré-frontal79.

Como um todo, os resultados do presente estudo fornecem evidências preliminares sobre a presença de associação significativa entre alteração cerebral e gravidade da psicopatologia.

O presente estudo sofre de algumas limitações. Primeiro, todos os pacientes psicóticos estavam fazendo tratamentos farmacológicos que poderiam ter influenciado os resultados. Em segundo lugar, a falta de um grupo controle formado por indivíduos saudáveis não expostos à cannabis não permite uma comparação adicional com os dois grupos de usuários de cannabis (psicóticos ou não). Além disso, embora os dois grupos tenham sido muito semelhantes em termos de número de indivíduos (10 pacientes CIP vs 12 NPCU), o pequeno tamanho amostral limita a significância dos resultados alcançados e, portanto, deve ser considerado preliminar. Outras limitações estão estritamente ligadas à natureza da população investigada. De fato, alguns pacientes com CIP (6/10) e uma proporção bastante pequena de NPCU (3/12) tinham um histórico vitalício de consumo de outras substâncias (ou seja, cocaína, LSD e heroína/metadona). Além disso, não examinamos os alelos genéticos ligados ao vício, o que poderia ter ajudado a discriminar os dois grupos. No entanto, o consumo de cannabis, embora avaliado em termos de frequência e volume e duração com uma ferramenta específica20,não foi uniforme entre os dois grupos. Finalmente, neste estudo não exploramos a ativação cerebral e não avaliamos o estado neurocognitivo da amostra. Portanto, a falta dessas informações poderia ter afetado os resultados, uma vez que estudos anteriores demonstraram a presença de disfunções cerebrais seletivas em pacientes com esquizofrenia com abuso de substâncias no córtex pré-frontal medial, o córtex orbitofrontal e a amígdala, bem como um melhor perfil neurocognitivo pré-memorizado com maior declínio a longo prazo em comparação com os mesmos pacientes sem abuso desubstâncias 80. Portanto, mais estudos funcionais de ressonância magnética explorando a atividade cerebral, juntamente com avaliações neuropsicológicas em amostras maiores e com hábitos de consumo homogêneos, são necessários para confirmar nossos resultados.

De acordo com nossos resultados, a psicose induzida pela cannabis pode ser caracterizada por diminuição do volume gm em estruturas cerebrais seletivas. Portanto, tendo em vista o papel crucial e abrangente do sistema endocanabinóide no cérebro, a crescente prevalência do uso da cannabis, seu uso crônico durante o neurodesenvolvimento, bem como a concentração progressivamente maior de THC no mercado atual, parece obrigatório esclarecer quais aspectos da exposição à cannabis (por exemplo, idade no início, quantidade, frequência e duração) determinam o maior risco para a progressão para transtornos psicocísticos relacionados. No entanto, se as reduções nas regiões pré-temporo-límbicas representam um substrato do próprio processo psicótico ou uma consequência direta da exposição à cannabis entre os sujeitos suscetíveis continua a ser uma questão complexa. Nesse contexto, os métodos utilizados no estudo poderiam ser úteis para caracterizar melhor as características neurobiológicas e clínicas da psicose induzida pela cannabis. Finalmente, estudos de neuroimagem longitudinal levando em conta também potenciais fatores de confusão, como dose de cannabis, potência, razão THC/Canabidiol, frequência de uso, idade de início, histórico familiar de psicose e polimorfismos genéticos podem fornecer um terreno potencial para identificar biomarcadores putativos que podem, em última análise, ajudar os médicos a detectar esses usuários de cannabis que são mais propensos a desenvolver psicose.

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