Artigo de método

Um modelo de fragmentação crônica do sono usando rotor orbital vibrante para induzir déficit cognitivo e comportamento semelhante à ansiedade em camundongos jovens do tipo selvagem

DOI:

10.3791/61531

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22 de setembro de 2020

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1Department of Neurology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430000, China, 2Key Laboratory of Neurological Diseases of Chinese Ministry of Education, The School of Basic Medicine, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430000,China, 3Department of Pharmacology, School of Basic Medical Science; State Key Laboratory of Medical Neurobiology, Institutes of Brain Science and Collaborative Innovation Center for Brain Science, Fudan University, Shanghai 200032, China

Neste artigo

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Apresentado aqui é um protocolo para fragmentação crônica do sono (CSF) modelo alcançado por um rotor orbital eletricamente controlado, que poderia induzir déficit cognitivo confirmado e comportamento semelhante à ansiedade em camundongos jovens do tipo selvagem. Este modelo pode ser aplicado para explorar a patogênese da perturbação crônica do sono e distúrbios relacionados.

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A perturbação do sono é geralmente comum em populações como uma doença crônica ou um evento reclamado. A perturbação crônica do sono é proposta para estar intimamente ligada à patogênese das doenças, especialmente as doenças neurodegenerativas. Descobrimos recentemente que 2 meses de fragmentação do sono iniciaram alterações comportamentais e patológicas semelhantes à doença de Alzheimer em camundongos jovens do tipo selvagem. Aqui, apresentamos um protocolo padronizado para alcançar a fragmentação crônica do sono (CSF). Resumidamente, o CSF foi induzido por um rotor orbital vibrando a 110 rpm e operando com um ciclo repetitivo de 10 s-on, 110 s-off, durante a fase light-ON (8:00 AM-8:00 PM) continuamente por até 2 meses. Os prejuízos da aprendizagem espacial e da memória, o comportamento semelhante à ansiedade, mas não parecido com a depressão em camundongos como consequências da modelagem CSF, foram avaliados com labirinto de água morris (MWM), reconhecimento de objetos novos (NOR), teste de campo aberto (OFT) e teste de natação forçada (FST). Em comparação com outras manipulações do sono, este protocolo minimiza o manuseio de mão-de-obra e maximiza a eficiência da modelagem. Produz fenótipos estáveis em camundongos jovens do tipo selvagem e pode ser potencialmente gerado para uma variedade de propósitos de pesquisa.

Introdução

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A perturbação do sono é cada vez mais comum tanto em pacientes com condições perturbadoras para o sono quanto em pessoas saudáveis com eventos perturbadores do sono. Observou-se que pacientes com doenças neurodegenerativas, dor crônica, estresse emocional, doenças do sistema respiratório, doenças do sistema urinário, etc., geralmente reclamam de experiências de sono desagradáveis1,2,3,4,5. Apneia obstrutiva do sono (OSA), movimentos periódicos de membros no sono (PLMS), insônia de manutenção do sono entre outros distúrbios do sono são as causas mais comuns, que induzem a fragmentação do sono6,7. Nos países desenvolvidos, a OSA tem mais de 5% a 9% de prevalência na população adulta e 2% na população infantil8,9,10. Enquanto isso, há uma proporção crescente da população saudável que sofre de distúrbio do sono devido ao uso excessivo de telefones inteligentes, hábitos irregulares de sono, ruídos irritantes e tarefas de trabalho, como turnos noturnos para cuidadores. O sono é reconhecido como importante para o despejo de resíduos cerebrais11,12, consolidação da memória13,14, equilíbrio metabólico15,16, entre muitos outros processos fisiológicos. No entanto, ainda não se sabe se a perturbação do sono a longo prazo dá origem a alterações irreversíveis da patogênese em seres humanos saudáveis, e se é a etiologia ou um fator contribuinte para o desenvolvimento de doenças do sistema nervoso central, como doenças neurodegenerativas em alguns anos. Nosso objetivo é relatar um modelo experimental que gere déficit cognitivo estável e evidente e comportamento semelhante à ansiedade em camundongos jovens do tipo selvagem após um tratamento de fragmentação do sono de 2 meses. Este modelo seria aplicado para responder às questões científicas listadas acima.

A perturbação do sono é listada como um fator de risco potencial para o desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA) ou demência. Kang et al. encontraram e descreveram pela primeira vez a exacerbação da patologia da AD por 6h de privação aguda do sono17. Depois disso, muitos outros estudos relataram que a privação ou fragmentação do sono poderia agravar a patogênese nos modelos transgênicos de camundongosAD 18,19,20. No entanto, poucos pesquisadores estudaram a consequência da perturbação do sono em camundongos jovens do tipo selvagem; ou seja, se a perturbação do sono dá origem a comportamentos semelhantes a DA ou mudanças patológicas em camundongos jovens do tipo selvagem. Em nossa recente publicação, relatamos que 2 meses de fragmentação do sono induziram evidente déficit de memória espacial e comportamento semelhante à ansiedade, bem como aumento do acúmulo intracelular de β Amiloide (Aβ) tanto no córtex quanto no hipocampo em camundongos do tipo selvagem de 2 a 3meses de idade 21. Também observamos níveis de expressão alterados de marcadores de via endosome-autofagossomo e ativação de microglia, semelhantes às alterações patológicas relatadas em camundongos APP/PS121,22.

Este protocolo de fragmentação do sono (SF) foi validado por Sinton et al.23 e modificado por Li et al.24. Em resumo, um rotor orbital vibrando a 110 rpm interrompe o sono por 10 s a cada 2 minutos durante a fase light-ON (8:00 AM-8:00 PM). A alteração da estrutura do sono neste modelo foi previamente caracterizada com registros eletrofisiológicos de sono e relatada por Li et al.24, indicando um aumento significativo no tempo de vigília e diminuição do sono do movimento rápido dos olhos (REM) durante a fase light-ON, com o total de tempo de sono e vigília (em 24 horas) não afetados após mais de 4 semanas de modelagem24. Atualmente, o sono total ou a privação parcial do sono são os modelos de manipulação do sono mais usados. A privação total do sono é geralmente realizada por manuseio suave sustentado ou exposição do animal a objetos novos, alternativamente girando continuamente uma barra ou uma esteira de corrida25,26,27,28,29. Por razões éticas, a privação total do sono é geralmente menor que 24 h. O modelo de privação parcial de sono mais comumente aplicado é o método da plataforma de água, que ablação principalmente do sono REM30,31,32. Outras abordagens usando uma esteira ou uma barra que varre ao longo da parte inferior da gaiola, podem induzir a fragmentação do sono quando colocados em intervalos fixos33,34,35,36,37,38. Vale ressaltar que a SF interrompe o sono e provoca intermitentemente excitações em todas as etapas do sono24. Uma das vantagens proeminentes deste modelo CSF que aplica rotor orbital é que ele pode ser realizado continuamente por meses automaticamente controlado por máquinas, o que evita o trabalho de processamento frequente diariamente, exceto para monitoramento regular. Além disso, o aparelho permitiria modelar simultaneamente múltiplas gaiolas de camundongos sob intervenções uniformizadas. Durante as sessões de modelagem inteiras, os ratos são alojados em suas gaiolas domésticas com materiais habituais de cama e aninhamento, enquanto alguns outros métodos requerem exposição a ambientes diversificados e estresse inevitável.

A fragmentação do sono foi anteriormente caracterizada pelo método de manipulação do sono, que imita excitaçãos frequentes durante a fase de sono e recuperação substancial do sono durante a fase de vigília. Em algumas literaturas, a CSF foi considerada como modelo animal para OSA39,40. Neste estudo, a lógica da frequência escolhida de excitação a ser de 30 vezes por hora baseia-se na observação de índices de excitação em pacientes com apneia do sono moderada a grave. Observou-se que a fragmentação do sono de 4 semanas aumentou significativamente a latência hipercánica de excitação e o limiar de excitação tátil, que poderia durar pelo menos 2 semanas após arecuperação 24. Este fenótipo foi explicado pela revelação da redução da ativação c-fos em neurônios noradrenérgicos, orexinérgicos, histaminérgicos e colinérgicos em resposta à hipercapnia, bem como projeções catecoliérgicas e orexinérgicas reduzidas no córtex cingulado24. No entanto, é necessário notar que a característica mais importante na OSA é a hipóxia causada pela obstrução das vias aéreas, o que resulta em interrupção do sono41,42. Perturbação do sono e hipóxia repetitiva interagem recíprocas entre si na patogênese da OSA. Portanto, a fragmentação do sono por si só pode não ser capaz de demonstrar totalmente todas as características-chave da OSA em camundongos.

Aqui, apresentamos um protocolo padronizado para modelar a fragmentação crônica do sono em camundongos jovens selvagens. Déficit cognitivo e ansiedade, bem como comportamentos semelhantes à depressão após o tratamento de CSF foram avaliados pelo labirinto de água de Morris, reconhecimento de objetos Novos, teste de campo aberto e teste de natação forçado. É importante notar que esse modelo deve ser tomado como um todo que gera fenótipos de padrão de sono disregulado, déficit cognitivo e comportamento semelhante à ansiedade. O modelo atual poderia potencialmente ser aplicado, mas não se limitando, aos seguintes propósitos: 1) Investigar melhor os mecanismos de patogênese funcional ou molecular induzidos pela perturbação crônica do sono em camundongos jovens sem predisposição genética, 2) Identificar o caminho direto que leva à neurodegeneração iniciada pela perturbação do sono, 3) Explorar a terapêutica para melhorar os fenótipos induzidos pela perturbação crônica do sono, 4) Estudar os mecanismos protetivos/compensatórios intrínsecos em camundongos do tipo selvagem sobre perturbação crônica do sono, 5) A ser aplicado para estudar a regulação do sono e os mecanismos de transição do Estado.

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Protocolo

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Este protocolo foi aprovado pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais do Hospital Tongji, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology.

1. Triagem e preparação de ratos para o experimento

  1. Selecione camundongos machos adultos (8 a 10 semanas) com peso de 20 a 28 g para todo o experimento.
    NOTA: Os camundongos C57BL/6 do tipo selvagem são obtidos no Centro de Pesquisa hubei para animais de laboratório, Hubei, China.
  2. Atribua aleatoriamente todos os ratos ao CSF e ao grupo de controle. Casa 3-5 ratos em cada gaiola para evitar o estresse de isolamento social. O número de ratos alojados nas gaiolas de controle é compatível com o alojado nas gaiolas CSF emparelhadas.
    NOTA: Ratos nas mesmas gaiolas de grupo são agrupados para realizar experimentos comportamentais de acompanhamento.
  3. Localize as gaiolas de controle na mesma sala com as gaiolas CSF, para manter o ambiente circundante e os efeitos trabalhistas idênticos.
  4. Número e marca os ratos em cada grupo em seus ouvidos usando uma etiqueta de ouvido para fins de monitoramento.
  5. Mantenha a temperatura ambiente e a umidade entre 21-23 °C e 35%-60 %.
  6. Mantenha o ambiente ambiente em ciclo claro-escuro de 12 horas (8:00-8:00 PM light-ON, 8:00 PM-8:00 AM light-OFF), para evitar efeito tendencioso no ritmo normal de sono em camundongos.
  7. Minimize o ruído e a interferência enquanto o pesquisador estiver presente na sala de modelagem.
  8. Forneça aos ratos comida e água suficientes. Use bocais longos com pontas de válvula de esfera em garrafas de água, para evitar o vazamento de água sobre os movimentos da plataforma. Aperte a garrafa de água em cima da gaiola com uma mola para evitar o deslocamento da garrafa durante a corrida do rotor.

2. Preparação e configuração do rotor orbital

  1. Prepare um rotor orbital eletricamente controlado com plataforma ampliada (67 cm x 110 cm), no qual 10 gaiolas podem ser colocadas no máximo.
  2. Coloque o rotor orbital ligado durante a fase light-ON (8:00 AM-8:00 PM) controlado por um temporizador de programa, que é o momento em que os ratos exibem a maior parte de seu sono diário.
  3. Defina o rotor orbital com uma velocidade de 110 rpm e um ciclo repetitivo de 10 s-on, 110 s-off controlado com um temporizador de estado sólido.
    NOTA: A capacidade de carga da plataforma é de 50 kg. A amplitude fixa do horizonte do rotor vibrando é de 2,5 cm.
  4. Aperte as gaiolas CSF no topo da plataforma do rotor por molas grossas para evitar a luxação de gaiolas em rotações de plataforma.

3. Modelagem e monitoramento de fragmentação crônica do sono

  1. Coloque gaiolas do CSF e dos ratos de controle na sala de modelagem por uma semana antes dos experimentos, para permitir que os ratos se adaptem ao ambiente ambiente.
  2. No início da modelagem, certifique-se de que todos os ratos tenham livre acesso a alimentos e água durante rotações orbitais.
  3. No início da modelagem, observe pelo menos por 1h para garantir que o rotor orbital operasse em marcha.
  4. Durante o período de modelagem, verifique se o rotor orbital está funcionando corretamente e as condições dos ratos a cada 2 dias para garantir que os ratos tenham comida e água suficientes. Troque camas de gaiolas semanalmente.
  5. Durante o período de modelagem, pese os ratos semanalmente às 8:00 am ao trocar a cama. Remova os camundongos com perda significativa de peso da modelagem, e também dos grupos experimentais.
    NOTA: A perda significativa de peso é definida como pesando menos de 20 g com duração de 2 semanas.
  6. Durante todas as sessões de modelagem, remova o agressor, se houver, da gaiola e, também, dos grupos experimentais.
  7. Após o término da modelagem, continue mantendo e alimentando os ratos na sala original.

4. Teste do labirinto de água de Morris (MWM)

  1. Preparação para o teste
    1. Prepare o aparelho de um tanque circular cheio de água morna (20-23 °C).
    2. Suspenda quatro sinais com diferentes formas e cores na cortina ao redor do tanque em quatro direções do quadrante como referência de visão distante. Faça com que a água pareça opaca pela adição de leite em pó.
    3. Localize uma plataforma no meio do quadrante sudoeste.
  2. O teste de treinamento
    1. Sujeito a quatro ensaios consecutivos entre 8:00 am e 12:00 AM todos os dias durante um período de treinamento de 5 dias.
    2. Solte cada rato na água de frente para a parede lateral em um dos quatro quadrantes em quatro ensaios. Em cada teste, permita que o rato nade por 60 s para encontrar a plataforma. Se o mouse não conseguir chegar à plataforma dentro dos anos 60, guie-o até a plataforma e permaneça lá por 15 s.
    3. Use um sistema de rastreamento de vídeo para gravar automaticamente a latência de fuga de ratos para encontrar a plataforma oculta.
  3. O teste da sonda
    1. Realize o teste da sonda no sexto dia após 5 dias de treinamento.
    2. Remova a plataforma. Solte cada rato do quadrante nordeste e deixe-o nadar por 60 s
    3. Use um sistema de rastreamento de vídeo para registrar automaticamente os dados de rastreamento de ratos.

5. Novo teste de reconhecimento de objeto (NOR)

  1. A fase familiar
    1. Coloque ratos em um tanque (comprimento de 30 cm, largura 28 cm, altura de 35 cm) em sequência, que contém duas cópias de objetos (A1 e A2). Permita que os ratos explorem livremente (10 minutos por ensaio).
    2. Use um sistema de rastreamento de vídeo para registrar automaticamente os dados de rastreamento de ratos.
  2. A fase de teste
    1. Realize o teste após um atraso de 1h da fase familiar. Substitua um dos objetos originais por um novo objeto ("romance") no tanque mantendo o outro inalterado. Devolva os ratos ao tanque e deixe-o explorar por 5 minutos por teste.
    2. Use um sistema de rastreamento de vídeo para registrar automaticamente o tempo gasto na exploração de cada objeto por cada mouse.
      NOTA: A exploração do objeto é determinada por lamber, cheirar, mastigar ou mover vibrissae enquanto orienta o nariz em direção e a menos de 1 cm do objeto. O Índice de Discriminação (DI) é calculado com a equação (TN − TF)/(TN + TF), onde TN = tempo gasto explorando o objeto "novo" e TF = tempo gasto explorando o objeto "familiar".

6. Teste de campo aberto (OFT)

  1. Prepare o aparelho de um tanque (30 cm x 28 cm x 35 cm).
  2. Durante o teste, coloque cada rato no centro do tanque e deixe-o explorar livremente por 5 minutos. Limpe o tanque com 75% de etanol após cada ensaio para evitar os efeitos restantes do mouse anterior.
  3. Use um sistema de rastreamento de vídeo para registrar automaticamente os dados de rastreamento de ratos.

7. Teste de natação forçada (FST)

  1. Prepare o aparelho de um vaso cilíndrico aberto, que contém água (20-23 °C) que tem 15 cm de profundidade.
  2. Durante o teste, coloque cada rato no cilindro e deixe que ele permaneça lá por 6 minutos.
  3. Use um sistema de faixa de vídeo para registrar automaticamente o tempo de imobilidade durante os últimos 4 minutos do teste por cada mouse.
    NOTA: O mouse é determinado a ficar imóvel quando pára de lutar e flutua na água, fazendo apenas movimentos que são necessários para manter sua cabeça acima da água.

8. Análise de dados

  1. Analisar dados utilizando software de análise estatística (por exemplo, GraphPad Prism 6.0).
  2. Expressa a todos os dados como a média ± SEM.
  3. Compare a latência de fuga no teste MWM entre dois grupos usando ANOVA bidirecional com medidas repetidas seguidas de pós-testes de Bonferroni. Outras comparações entre o CSF e os grupos de controle são determinadas por testes t não pagos.
  4. Considere diferenças significativas se P < 0,05 em todos os testes.

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Resultados

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Todos os resultados e números representativos foram reproduzidos a partir de nossa recentepublicação 21. A reutilização dos números foi permitida pelo jornal original.

Todo o desenho experimental é ilustrado na ordem do tempo, o que indica o tempo de modelagem CSF, testes comportamentais de MWM, NOR, OFT e FST(Figura 1A). Obtivemos pesos de camundongos todas as semanas do CSF e dos grupos de controle, para monitorar suas condições gerais du...

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Discussão

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As etapas críticas do protocolo atual incluem a criação de máquinas de fragmentação do sono com os parâmetros otimizados de acordo com a finalidade do estudo e a manutenção dos ratos em ambiente de vida confortável e tranquilo durante todas as sessões de modelagem. Também é crucial decidir o momento adequado para interromper ou parar a fragmentação do sono e organizar testes comportamentais para esses camundongos. Como outros modelos de manipulação do sono, é importante executar o protocolo em uma sala dedicada com ciclo...

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Divulgações

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Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes.

Agradecimentos

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Este trabalho foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciência Natural da China (61327902-6 para W. Wang e 81801318 para F.F. Ding). Reconhecemos o Dr. Sigrid Veasy por estabelecer o sistema experimental SF e gentilmente fornecer detalhes técnicos. Reconhecemos o Dr. Maiken Nedergaard por comentários instrutivos para experimentos relacionados.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Sistema de rastreamento de comportamento de qualquer labirintoStoelting, Inc, EUA-Um sistema de rastreamento de vídeo que foi usado para gravar o rastreamento de comportamento de ratos.
Camundongos C57BL / 6JHubei Research Center for Laboratory Animals, Hubei, China.-camundongos C57BL / 6J machos saudáveis com idades entre 10 e 12 semanas foram adquiridos do Hubei Research Center for Laboratory Animals
Graphpad Prism 6.0 SoftwareGraphpad Software, Inc.USA-GraphpadPrism 6.0 software foi usado para desenhar gráficos estatísticos.
Sistema de labirinto aquáticoMorris Shanghai XinRuan Information Technology Co., Ltd, ChinaXR-XM101O sistema foi usado para realizar o teste do labirinto aquático Morris
Rotor OrbialShanghai ShiPing Laboratory Equipment Co., Ltd, ChinaSPH-331O rotor orbital foi usado para estabelecer o modelo de fragmentação crônica do sono
Temporizador de estado sólidoOMRON Corporation, Kyoto, JapãoH3CR-F8-300O tempo de estado sólido foi usado para controlar a frequência e o tempo do rotor funcionando
Tanque de madeira sem brilho-comprimento 30 cm, largura 28 cm, altura 35 cm O tanque foi usado para realizar teste de campo aberto e teste de reconhecimento de novos objetos

Referências

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