Artigo de método

Detecção quantitativa de sers de ácido úrico através da formação de nanojunções plasmônicas precisas dentro de Agregados de Nanopartículas de Ouro e Cucurbit[n]uril

DOI:

10.3791/61682

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3 de outubro de 2020

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Chemistry, University College London (UCL), 2Institute for Materials Discovery, University College London (UCL)

Neste artigo

Resumo

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Um complexo hospedeiro-convidado de cucurbit[7]uril e ácido úrico foi formado em uma solução aquosa antes de adicionar uma pequena quantidade em solução Au NP para a espectróscopia raman (SERS) com visão quantitativa de Raman (SERS) com um espectrômetro modular.

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este trabalho descreve um método rápido e altamente sensível para a detecção quantitativa de um importante biomarcador, ácido úrico (UA), via espectrescopia raman aumentada pela superfície (SERS) com um baixo limite de detecção de ~0,2 μM para múltiplos picos característicos na região da impressão digital, usando um espectrômetro modular. Este esquema de biosensação é mediado pela complexidade hospedeira-hóspede entre um macrociclo, cucurbit[7]uril (CB7) e UA, e a subsequente formação de nanojunções plasmônicas precisas dentro do Au NP auto-montado: nanoaggregados CB7. Uma síntese fácil de Au NP de tamanhos desejáveis para substratos SERS também foi realizada com base na abordagem clássica de redução de citratos com uma opção a ser facilitada usando um sintetizador automatizado construído em laboratório. Este protocolo pode ser facilmente estendido à detecção multiplexada de biomarcadores em fluidos corporais para aplicações clínicas.

Introdução

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O ácido úrico, que é o produto final do metabolismo de nucleotídeos de purina, é um importante biomarcador no soro sanguíneo e na urina para o diagnóstico de doenças como gota, pré-eclâmpsia, doenças renais, hipertensão, doenças cardiovasculares e diabetes 1,2,3,4,5. Os métodos atuais para detecção de ácido úrico incluem ensaios enzimáticos colorimétricos, cromatografia líquida de alto desempenho e eletroforese capilar, que são demorados, caros e requerem uma preparação amostral sofisticada 6,7,8,9.

A espectroscopia raman aprimorada na superfície é uma técnica promissora para o diagnóstico rotineiro de ponto de cuidado, pois permite a detecção seletiva de biomoléculas através de suas impressões digitais de vibração e oferece inúmeras vantagens como alta sensibilidade, resposta rápida, facilidade de uso e sem preparação ou mínima de amostras. Substratos sers baseados em nanopartículas metálicas nobres (por exemplo, NPs Au) podem aumentar os sinais de Raman das moléculas de analito em 4 a 10 ordens de magnitude10 através de forte aprimoramento eletromagnético causado pela ressonância de plasmon de superfície11. Os Au NPs de tamanhos sob medida podem ser facilmente sintetizados em oposição à fabricação demorada de nanocompositos metálicos complexos12, e, portanto, são amplamente utilizados em aplicações biomédicas devido às suas propriedades superiores 13,14,15,16. Apego de moléculas macrocíclicas, cucurbit[n]urils (CBn, onde n = 5-8, 10), na superfície dos NPs Au podem melhorar ainda mais os sinais sers das moléculas de analito, pois as moléculas de CB altamente simétricas e rígidas podem controlar o espaçamento preciso entre os Au NPs e localizar as moléculas de analito no centro ou nas proximidades dos hotspots plasmônicos através da formação de complexos hospedeiros-convidados (Figura 1)17, 18,19,20. Exemplos anteriores de estudos do SERS utilizando Au NP: CBn nanoagreguras incluem nitroexplosivos, aromáticos policíclicos, diaminostilbena, neurotransmissores e creatinina 21,22,23,24,25, com as medidas sers sendo realizadas em uma cuvette ou carregando uma pequena gota em um portador de amostra personalizado. Este esquema de detecção é particularmente útil para quantificar rapidamente biomarcadores em uma matriz complexa com uma alta reprodutibilidade.

Aqui, um método fácil para formar complexos hospedeiros-convidados de CB7 e um importante biomarcador UA, e quantificar UA com um limite de detecção de 0,2 μM via agregações mediadas por CB7 de Au NPs em mídia aquosa foi demonstrado usando um espectrômetro modular, o que é promissor para aplicações diagnósticas e clínicas.

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Protocolo

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1. Síntese de Au NPs

  1. Síntese de sementes de Au através do método turkevich convencional26
    1. Prepare 10 mL de solução HAuCl4 de 25 mM dissolvendo 98,5 mg de HAuCl4· 3H2O precursor com 10 mL de água deionizada em um frasco de vidro.
      NOTA: Transfira uma pequena quantidade de precursor do HAuCl4 em um barco de pesagem e use uma espátula de plástico em vez de espátula metálica para pesar os cristais porque o precursor HAuCl4 irá corroer o labware metálico. A etapa de pesagem deve ser realizada o mais rápido possível, uma vez que o HAuCl4 é higroscópico e, portanto, aumentará seu peso ao longo do tempo absorvendo água da atmosfera. O HAuCl4 é altamente corrosivo e pode causar queimaduras graves na pele e danos nos olhos. Tome cuidado extra ao manuseá-lo.
    2. Prepare 0,5 mL de solução de citrato de sódio de 500 mM dissolvendo 64,5 mg de pó de citrato de sódio com 0,5 mL de água desionizada em um frasco de vidro.
    3. Diluir 1 mL da solução HAuCl4 de 25 mM com água de 99 mL em uma garrafa de tampa azul de 250 mL para dar 100 mL de solução HAuCl4 de 0,25 mM.
    4. Adicione 99,5 mL da solução HAuCl4 de 0,25 mM em um frasco de três pescoços de três pescoços equipado com um condensador. Aqueça a solução a 90 °C sob agitação vigorosa e mantenha a temperatura por 15 minutos.
    5. Injete 0,5 mL da solução de citrato de sódio de 500 mM na mistura de reação e mantenha a temperatura e mexendo até que a cor da solução fique vermelho-rubi.
      NOTA: A reação leva cerca de 30 minutos.
  2. Crescimento semeado de NPs Au através do método cineticamente controlado13
    1. Esfrie a solução de sementes Au sintetizada a 70 °C.
    2. Prepare 10 mL de solução citrato de sódio de 60 mM dissolvendo 154,8 mg de pó de citrato de sódio com 10 mL de água desionizada em um frasco de vidro.
    3. Injete 0,67 mL da solução de 25 mM HAuCl4 e 0,67 mL da solução de citrato de sódio de 60 mM para as sementes de Au com intervalo de tempo de 2 min.
    4. Repita o passo 1.2.3 para aumentar gradualmente o tamanho de Au NPs para 40 nm.
      NOTA: É preciso cerca de 10 passos de crescimento para chegar a 40 nm. O número real de etapas necessárias pode depender da configuração precisa.
  3. Crescimento semeado de NPs Au usando sintetizador automatizado (Figura 2)
    1. Transfira 25 mL da solução de sementes Au preparada na seção 1 para um tubo de centrífuga cônica de 50 mL e esfrie a 70 °C em um termomixer.
      NOTA: Monitore a temperatura dentro do termomixer usando um termômetro termopar colocado em um tubo de centrífuga de 50 mL contendo 25 mL de água.
    2. Encha uma seringa descartável Luer de 3 mL com 2,5 mL de solução HAuCl4 de 25 mM. Encha outra seringa descartável luer de 3 mL com 2,5 mL de solução de citrato de sódio de 60 mM.
    3. Coloque as seringas nas bombas de seringa e use adaptadores Luer-to-MicroTight para conectar o tubo PEEK (150 μm de diâmetro interno) às seringas. Insira a tubulação no tubo centrífuga contendo a solução de sementes de Au no termomixer.
    4. Coloque ambas as bombas de seringa para dispensar 0,1675 mL de solução acima de 20 min (8.357 μL por minuto).
    5. Defina a velocidade de rotação do termomixer para 700 rpm e pressione Inicie a bomba de seringa contendo a solução HAuCl4 de 25 mM.
    6. Após 2 min, pressione Inicie a bomba de seringa contendo a solução de citrato de sódio de 60 mM.
    7. 30 min após iniciar a injeção da solução HAuCl4 , remova uma alíquota da solução Au NP para análise.
    8. Repetir as etapas 1.3.5 – 1.3.7 para aumentar gradualmente o diâmetro dos Au NPs até 40 nm.
      NOTA: Esta configuração pode ser usada para crescer NPs Au até 40 nm em um passo, aumentando o volume de reagentes adicionados na etapa 1.3.4. Isso é conseguido aumentando o tempo de dispensação, mantendo a mesma taxa de injeção.

2. Caracterização de NPs Au

  1. Espectroscopia UV-Vis
    1. Adicione 1 mL da solução Au NP a um cuvette de quartzo semi-micro.
    2. Ligue o espectrômetro.
    3. Defina o comprimento de onda para 400 - 800 nm.
    4. Adquira o espectro UV-Vis para cada amostra.
  2. Dispersão dinâmica de luz (DLS)
    1. Filtre a solução amostral em uma cuvette semi-micro de plástico com um filtro de 0,22 μm.
    2. Ligue o instrumento DLS.
    3. Coloque a temperatura em 25 °C e equilibre para 60 s.
    4. Meça o tamanho hidrodinâmico de cada amostra.
  3. Microscopia eletrônica de transmissão (TEM)
    1. Coloque uma gota de 5 μL da solução de amostra em uma grade revestida de 300 malhas C e seque no ar.
      NOTA: A diluição é necessária para amostras de solução Au NP mais concentradas para obter NPs Au bem dispersos em uma grade TEM.
    2. Adquira várias imagens TEM para cada amostra usando um TEM a 200 kV de aceleração.
    3. Meça o diâmetro de 200 NPs Au para cada amostra usando ImageJ para calcular o tamanho médio e o desvio padrão.

3. Formação de complexos CB7-UA

  1. Preparação da solução CB7 de 0,4 mM
    1. Adicione 4,65 mg de CB7 a um frasco de vidro de 15 mL.
      NOTA: O valor do CB7 é calculado com base no peso da fórmula de CB7 (= 1163 Da) que tem sido empregado pela maioria dos relatórios na literatura. No entanto, as amostras sólidas cb7 normalmente contêm água, HCl, metanol e outros sais deixados a partir das etapas de síntese e purificação, contribuindo para ~10 – 20% de peso morto na amostra. Os solventes e sais presos não puderam ser removidos por aquecimento em um forno a vácuo ou outros meios. Suas quantidades variam entre diferentes lotes de amostras, mas podem ser quantificadas por meio de análise elementar. No entanto, o protocolo apresentado não é sensível à presença de quantidade não quantificada de solventes e sais nas amostras do CB7.
    2. Adicione 10 mL de água ao frasco e aperte a tampa.
    3. Sonicar a amostra à temperatura ambiente até que o sólido CB7 seja completamente dissolvido.
      NOTA: O CB7 foi sintetizado de acordo com a literatura27 , mas também está disponível comercialmente.
  2. Preparação de solução UA de 0,4 mM
    1. Adicione 2,69 mg de UA a um tubo de centrífuga de 50 mL.
    2. Adicione 40 mL de água ao tubo e aperte a tampa.
    3. Use um termomixer para rodar a solução amostral, definindo a temperatura para 70 °C, velocidade de 800 rpm e tempo para 2h. Deixe a solução esfriar até a temperatura ambiente.
      NOTA: A UA tem baixa solubilidade na água (0,40 mM)5. Gire por mais tempo se o pó UA não tiver sido completamente dissolvido. Alternativamente, a ultrassonização pode ser usada para facilitar a dissolução.
  3. Diluições sequenciais da solução UA de 0,4 mM
    1. Diluir 5 mL da solução UA de 0,4 mM com água de 5 mL em um frasco de vidro de 15 mL para dar 10 mL de solução UA de 0,2 mM. Aperte a tampa e sonicate por 30 s.
    2. Repita a etapa 3.3.1 usando uma quantidade apropriada de UA e água conforme descrito na Tabela 1.
  4. Preparação dos complexos CB7-UA
    1. Adicione 0,75 mL da solução CB7 de 0,4 mM e 0,75 mL de solução UA de 0,4 mM em um tubo de 1,5 mL. Fixar a tampa e sonicar por 30 s.
    2. Aguarde 30 min para garantir a formação de complexos hospedeiros-convidados.
    3. Repita o passo 3.4.1 – 3.4.2 usando a solução UA de diferentes concentrações.

4. Sensoriamento sers de UA

  1. Configuração experimental do sistema Raman (Figura 3)
    1. Ligue o laser He-Ne de 633 nm (22,5 mW).
    2. Ligue o espectrômetro modular Raman.
    3. Ligue o computador e inicie o software.
    4. Clique no ícone de assistente de aplicativo spectroscopia e selecione Raman.
    5. Comece uma nova aquisição. Defina o tempo de integração para 30 s, as varreduras para a média de 5 e o boxcar a 0.
    6. Armazene espectro de fundo e digite o comprimento de onda laser (ou seja, 633 nm).
      NOTA: O tempo de integração é o tempo para cada varredura, as varreduras a média é o número de varreduras médias para criar cada espectro e o boxcar é o número de pixels vizinhos em média28.
  2. Formação dos substratos sers
    1. Adicione 0,9 mL da solução Au NP de 40 nm e 0,1 mL da solução do complexo CB7-UA pré-formada em um tubo de 1,5 mL. Fixar a tampa e sonicar até que a solução mude de vermelho-rubi para roxo.
      NOTA: Também podem ser utilizadas amostras de solução Au NP estabilizadas por citrato comercial de 40 nm. Normalmente, a densidade óptica do pico de ressonância de plasmon de superfície localizada (LSPR) é ajustada para 1 através de diluição de amostras concentradas de solução de estoque. A concentração de citrato na amostra é tipicamente mantida como 2 mM.
    2. Transfira a solução amostral para um semi-micro cuvette. Coloque a cuvette no suporte de amostra Raman e feche a tampa.
    3. Comece a medição.
    4. Configure a economia automática para registrar cinco espectros sers consecutivos.
    5. Pare a medição e altere a amostra.
    6. Repita o passo 4.2.1 – 4.2.5 usando a solução CB7-UA de diferentes concentrações.
      NOTA: O tempo de agregação é considerado dependente da concentração de UA nos nanoagregados, variando de 30 s para 0,1 μM UA a 30 min para 20 μM UA, devido à diferença na concentração de CB7 vazio que tem grande contribuição para mediar a agregação de Au NPs. Para o complexo CB7-UA, um portal é bloqueado pela molécula UA volumosa, tornando-o indisponível para ligação à superfície Au NP e, portanto, incapaz de mediar a agregação NP21. A amostra está pronta para medição quando a cor da solução mudar de vermelho-rubi para roxo.

5. Análise de dados

  1. Processamento de dados
    1. Baixe e instale a linha de base com plugin assimétrico de quadrados mínimos (ALS) no Origin.
      NOTA: O plugin ALS requer OriginPro.
    2. Insira os dados brutos na Origem.
    3. Calcule um valor médio a partir dos cinco espectros SERS de cada amostra. Divida o valor pela potência do laser (ou seja, 22,5 mW) e pelo tempo de integração (ou seja, 30 s).
    4. Clique no ícone ALS para abrir a caixa de diálogo. Defina o fator assimétrico para 0,001, limiar para 0,03 %, fator de suavização para 2 e número de iterações para 20 para corrigir a linha de base de cada espectro médio.
    5. Plote o espectro SERS de diferentes concentrações de UA usando linhas empilhadas por y deslocamentos. A saída deve ser intensidade (conta s-1 mW-1) contra o câmbio Raman (cm-1).

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Resultados

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Na síntese de Au NP apresentada, os espectros UV-Vis mostram uma mudança dos picos de LSPR de 521 nm para 529 nm após 10 passos de crescimento (Figura 4A,B) enquanto os dados do DLS mostram uma distribuição de tamanho estreito à medida que o tamanho dos NPs Au aumenta de 25,9 nm para 42,8 nm (Figura 4C,D). Os tamanhos médios de G0, G5 e G10 medidos a partir de imagens TEM (Figura 4E) são de 20,1 ± 2...

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Discussão

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O método de síntese automatizada descrito no protocolo permite que os Au NPs de tamanhos crescentes sejam reproduzidos. Embora existam alguns elementos que ainda precisam ser realizados manualmente, como a rápida adição de citrato de sódio durante a síntese de sementes e a verificação periódica para garantir que a tubulação PEEK seja segura, este método permite NPs Au de grandes tamanhos (até 40 nm), o que normalmente exigiria múltiplas injeções manuais de HAuCl4 e citrato de sódio, para ser sintetizado atrav...

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Divulgações

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Os autores não têm nada a revelar.

Agradecimentos

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A TCL agradece o apoio do Royal Society Research Grant 2016 R1 (RG150551) e do Prêmio líder futuro da UCL BEAMS financiado através do prêmio de Patrocínio Institucional da EPSRC (EP/P511262/1). WiKC, TCL e IPP agradecem ao Studentship financiado pelo Programa de Anexo de Pesquisa A*STAR-UCL através do CDT EPSRC M3S (EP/L015862/1). A GD e a TJ agradecem ao CDT EPSRC M3S (EP/L015862/1) pelo patrocínio de sua discuagem. TJ e TCL reconhecem a Camtech Innovations por contribuição ao ensino do TJ. Todos os autores são gratos ao Fundo de Acesso Aberto da UCL.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
40 nm nanopartículas de ouroNanoComposixAUCN40-100MNanoXact, 0,05 mg/ mL, nu (citrato)
Tubo de centrífugaCorning Falcon14-432-2250 mL de volume
Cucurbit[7]urilFeitover ref. 19
Cloreto de ouro(III) trihidratadoSigma aldrich520918≥ 99,9% de metais traço à base de
seringa descartável Luer lockCole-ParmerWZ-07945-153 mL de volume
Luer-to-MicroTight adaptadorLuerTightP-662360 μ m diâmetro externo Tubulação para Seringa Luer
Tubulação PEEKIDEX1572360 μ m diâmetro externo, 150 μ cortador
do cortador IDEXWZ-02013-30tubulação do PEEKpara 360 µ m a 1/32" OD tubulação
Espectrômetro RamanOcean OpticsQE pro
Citrato de sódio tribásico dihidratadoSigma aldrichS4641ACS reagente, ≥ 99,0%
Sonda PadrãoSonicator
Bomba de seringatipo K AladdinALADDIN2-2202 seringas, volume máximo da seringa 60 mL
Termômetro termoparDigi-SenseWZ-20250-91Termômetro termopar de entrada única com calibração rastreável NIST
ThermoMixerEppendorf5382000031Com um Eppendorf SmartBlock para tubos de 50 mL
Ácido úricoSigma aldrichU2625≥ 99%, cristalino
em laboratório de tubulação capilar da cromatografia do polímero da do diâmetro de m Digi-Sense WZ-08516-55

Referências

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