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Artigo de método

Um teste métrico para avaliar a memória espacial de trabalho em ratos adultos após lesão cerebral traumática

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DOI:

10.3791/62291

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7 de maio de 2021

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1Department of Anesthesiology and Critical Care, Soroka Medical Center, Ben-Gurion University of the Negev, 2Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, Mayo Clinic, 3Department of Neurosurgery, Soroka University Medical Center and the Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, 4Department of Physiology, Faculty of Biology, Ecology and Medicine, Dnepropetrovsk State University

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Lesão cerebral traumática (TCE) é comumente associada com prejuízo de memória. Aqui, apresentamos um protocolo para avaliar a memória de trabalho espacial após o TBI através de uma tarefa métrica. Um teste métrico é uma ferramenta útil para estudar o prejuízo de memória de trabalho espacial após o TBI.

Resumo

Prejuízos à memória sensorial, de curto e longo prazo são efeitos colaterais comuns após lesão cerebral traumática (TCE). Devido às limitações éticas dos estudos humanos, os modelos animais fornecem alternativas adequadas para testar métodos de tratamento e estudar os mecanismos e complicações relacionadas da condição. Modelos experimentais de roedores têm sido historicamente os mais utilizados devido à sua acessibilidade, baixo custo, reprodutibilidade e abordagens validadas. Um teste métrico, que testa a capacidade de recordar a colocação de dois objetos a várias distâncias e ângulos um do outro, é uma técnica para estudar o comprometimento na memória de trabalho espacial (SWM) após o TBI. As vantagens significativas das tarefas métricas incluem a possibilidade de observação dinâmica, baixo custo, reprodutibilidade, relativa facilidade de implementação e ambiente de baixo estresse. Aqui, apresentamos um protocolo de teste métrico para medir o comprometimento do SWM em ratos adultos após a TBI. Este teste fornece uma maneira viável de avaliar a fisiologia e a fisiopatologia da função cerebral de forma mais eficaz.

Introdução

A prevalência de déficits neurológicos como atenção, função executiva e certos déficits de memória após lesão cerebral traumática moderada (TCE) é superior a 50%1,2,3,4,5,6,7,8. O TCE pode levar a graves prejuízos na memória espacial de curto prazo, de longo prazo e de trabalho9. Estes prejuízos de memória têm sido observados em modelos de roedores de TCE. Os modelos de roedores permitiram o desenvolvimento de técnicas para testar a memória, permitindo exames mais profundos sobre o efeito do TBI no processamento da memória em sistemas de memória neural.

Dois testes, relacionados ao processamento de informações espaciais topológicas e métricas, respectivamente, auxiliam na medição da memória de trabalho espacial (SWM). O teste topológico depende da alteração do tamanho do espaço ambiental ou dos espaços relacionados de conexão ou gabinete ao redor de um objeto, enquanto o teste métrico avalia alterações nos ângulos ou distância entre os objetos10,11. Goodrich-Hunsaker et al. adaptaram pela primeira vez o teste topológico humano para ratos10 e aplicaram a tarefa métrica para dissociar os papéis do córtex parietal (PC) e do hipocampo dorsal no processamento de informações espaciais11. Da mesma forma, Gurkoff e colegas avaliaram tarefas de memória métrica, topológica e temporal após lesão de percussão de fluido lateral9. Há uma correlação entre danos a determinadas regiões do cérebro e comprometimento da memória métrica ou topológica. Tem sido sugerido que o prejuízo de memória métrica está relacionado a lesões em giros dentados dorsais bilaterais e amonose de cornu (CA) sub-região CA3 do hipocampo, e que o prejuízo de memória topológica está relacionado às lesões parietal corxais bilaterais10,12.

O objetivo deste protocolo é avaliar o déficit de memória espacial em uma população de ratos através de uma tarefa métrica. Este método é uma alternativa adequada para investigar mecanismos de SWM após lesão cerebral, e suas vantagens incluem a relativa facilidade de implementação, alta sensibilidade, baixo custo de reprodutibilidade, possibilidade de observação dinâmica e um ambiente de baixo estresse. Comparado com outras tarefas comportamentais como o labirinto Barnes13,14, Morris tarefa de navegação aquática15,16,17, ou tarefas de labirinto espacial18,19, este teste métrico é menos complicado. Devido à sua facilidade de implementação, o teste métrico requer um período de treinamento mais curto e menos estressante e ocorre durante apenas 2 dias9: 1 dia para habituação e 1 dia para a tarefa. Além disso, nosso teste proposto é mais fácil de realizar do que outros testes de baixo estresse, como a tarefa de reconhecimento de objetos novos (NOR), e não requer o dia extra de habitação20.

Este artigo fornece um modelo simples para avaliar SWM após lesão cerebral. Essa avaliação do PÓS-TBI SWM pode auxiliar em uma investigação mais abrangente de sua fisiopatologia.

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Protocolo

Os experimentos foram realizados seguindo as recomendações das Declarações de Helsinque e Tóquio e das Diretrizes para o Uso de Animais Experimentais da Comunidade Europeia. Os experimentos foram aprovados pelo Comitê de Cuidados Com Animais da Universidade Ben-Gurion do Negev. Um cronograma de protocolo é ilustrado na Figura 1.

1. Procedimentos cirúrgicos e tbi de percussão de fluido

  1. Selecione ratos adultos machos e femininos Sprague-Dawley, alojados a uma temperatura ambiente de 22 ± 1 °C, e umidade de 40%-60%, com ciclos claro-escuros de 12-12 h.
  2. Fornecer comida como chow e ad libitumde água. Realizar experimentos entre as horas da manhã, ou seja, 6:.m 00 e 12:00.m.
  3. Realize uma avaliação neurológica de base para os grupos de controle e TCE antes do início do experimento (ver seção 2 abaixo).
  4. Anestesiar os ratos com isoflurano inalado de 4% para indução e 1,5% para manutenção de anestesia. Certifique-se de que o rato está imobilizado testando reflexo do pedal ou movimento em resposta a um irritante.
    NOTA: Use um sistema contínuo de administração isoflurane para anestesia. Realizar todos os procedimentos em condições assépticas.
  5. Realizar lesão de fluido parasagittal-percussão como descrito anteriormente21,22.
  6. Injete subcutâneamente 0,2 mL de bupivacaína de 0,5% ao longo do local prospectivo de incisão, antes da incisão. corrisfera o rato até a sala de recuperação e continue monitorando a neurológica (por exemplo, paralisia), respiratória (por exemplo, parada respiratória) e estado cardiovascular (por exemplo, diminuição da perfusão de tecido mole, alterações na cor das pupilas e bradicardia) por 24h. Antes do surgimento da anestesia, administre 0,01 - 0,05 mg/kg buprenorfina intramuscular como analgesia pós-operatória. Repita as doses a cada 6 - 12 h por pelo menos 48 h.

2. Avaliação do Escore de Gravidade Neurológica (SN)

NOTA: A avaliação do déficit neurológico foi realizada e classificada por meio de SNS, conforme descrito anteriormente23,24. A pontuação máxima de alteração na função motora e no comportamento é de 24 pontos. Um escore de 0 indica um estado neurológico intacto e 24 indica disfunção neurológica grave, como descrito anteriormente24.

  1. Teste a incapacidade do rato de deixar um círculo (50 cm de diâmetro) quando colocado em seu centro. Realize esta tarefa três vezes, com cada sessão com duração de 30 min, 60 min e mais de 60 min cada.
    NOTA: Se pegar ratos pela cauda, segure a base da cauda.
  2. Teste o rato para uma perda de reflexo de redocimento.
    1. Coloque o animal de costas na palma da mão do pesquisador. Dê uma pontuação de 1 se o animal for capaz de se acertar25 (em pé nas quatro patas).
  3. Teste o rato para hemiplegia, a incapacidade do rato de resistir ao posicionamento forçado.
  4. Levante o rato pela cauda para testar a dobra reflexiva da curva traseira.
  5. Coloque o rato no chão para testar sua habilidade de andar em linha reta.
  6. Realizar testes para três comportamentos reflexivos: o reflexo de pinna, o reflexo da córnea e o reflexo do assustar.
    1. Para o reflexo pinna, realize estimulação tátil leve para testar a retração do ouvido como descrito anteriormente25.
    2. Para testar o reflexo da córnea, monitore a resposta piscando ao aplicar uma vara macia levemente ao olho e meça em uma escala de 0 (sem resposta) ao piscar de olhos triplo (3), como descrito anteriormente25.
    3. Para o reflexo do logon, arraste uma caneta pela parte superior da gaiola de arame e grave a resposta com uma escala de 0 (sem resposta) a 3 (salto de 1 cm ou mais), como descrito anteriormente25.
  7. Classificar o rato com base na perda de comportamento de busca e prostração (não mover seus bigodes, cheirar ou correr após ser transferido para um novo ambiente)24.
  8. Teste os reflexos dos membros para a colocação nos membros dianteiros esquerdo e direito, e depois as flexs traseiras esquerda e direita.
  9. Analise a funcionalidade através da tarefa de balanceamento do feixe com um feixe de 1,5 cm de largura. Realize o teste para sessões com duração de 20 segundos, 40 segundos e mais de 60 segundos.
  10. Execute o teste de caminhada do feixe com três vigas diferentes: 8,5 cm de largura, 5 cm de largura e 2,5 cm de largura.

3. Preparando-se para a tarefa métrica

  1. Equipamento
    1. Coloque uma plataforma circular preta de 200 cm de diâmetro e 1 cm de espessura sobre uma mesa. A altura da mesa deve estar 80 cm acima do chão.
    2. Estabeleça dois objetos diferentes no centro da plataforma circular a 68 cm um do outro.
      NOTA: Neste experimento, foram utilizadas duas garrafas de vidro para objetos, uma garrafa redonda com altura de 13,5 cm e outra garrafa facetada com altura de 20 cm. Encha garrafas com água para garantir estabilidade.
    3. Prepare uma câmera e instale o software de computador necessário para capturar, salvar e processar dados. Instale a câmera a uma altura de 290 cm do chão.
      NOTA: A distância entre a plataforma e a câmera depende das especificações da câmera. O quadro da câmera deve cobrir toda a área da arena em que o teste está sendo conduzido. A distância para nossa experiência entre a plataforma e a câmera foi de 210 cm.
  2. Habituation
    1. No dia anterior à tarefa, habituar o rato ao novo ambiente por 10 minutos, colocando na arena sem gravação de vídeo.
      NOTA: Não execute as tarefas neurológicas e a tarefa métrica no mesmo dia.
      NOTA: Realize testes métricos em uma área de luz vermelha.

4. Executando a tarefa métrica

NOTA: A realização da tarefa métrica consiste em dois períodos: 1) habituação (15 min) e 2) período de teste (5 min).

  1. Período de habitação
    1. Estabeleça dois objetos diferentes no centro da plataforma circular a 68 cm um do outro.
    2. Coloque o rato na extremidade da plataforma equidistante dos objetos por um período de 15 minutos, e grave o vídeo.
    3. Retire o rato da plataforma e coloque em uma gaiola individual por 5 minutos.
    4. Limpe a plataforma com 5%-10% de álcool.
      NOTA: Até 70% do álcool pode ser usado para limpar a plataforma em áreas bem ventiladas.
  2. Período de teste
    1. Reduza a distância entre os objetos para 34 cm.
    2. Coloque o rato na plataforma por 5 minutos e grave a atividade de exploração do rato em vídeo.
    3. Limpe a plataforma com 5%-10% de álcool.

5. Análise de dados

NOTA: A análise de dados é realizada por software de rastreamento de vídeo especificamente projetado para estudos de comportamento animal que registra automaticamente a atividade e o movimento animal (ver Tabela de Materiais). Este software automatiza uma série de variáveis comportamentais, incluindo mobilidade, atividade e comportamento exploratório.

  1. Antes de analisar os arquivos de vídeo, insira a chave de hardware do software. Inicie o software de rastreamento de vídeo e abra o modelo de predefinição.
  2. Na seção Configuração, verifique as configurações da seguinte forma: Arena, Controle de Testee Configurações de Detecção (ver Figura 2a) .
    NOTA: Para este experimento, os parâmetros para a área de exploração são definidos como 6 cm em torno do objeto de interesse. O tempo em que o rato entrou nesta área foi medido.
  3. Depois de verificar as configurações, copie-as e renomeie-as.
  4. Na tela geral do programa, Pegue o Plano de Fundo clicando com o botão direito do mouse.
  5. Selecione um arquivo de vídeo para a imagem de fundo. No menu Procurar, selecione a localização do arquivo de vídeo.
  6. Capture a imagem e marque as áreas e zonas investigadas, calibrando a imagem para análise. Execute as mesmas etapas para configurações de controle de teste e detecção.
  7. No menu geral, selecione Lista de Avaliação e baixe a lista de arquivos de vídeo para análise.
  8. Adicione os vídeos e indique o local com as configurações necessárias.
  9. Selecione aquisição e Teste inicial (ver Figura 2b,c). Exporte todos os dados como arquivos Excel (ver Figura 2d).
    NOTA: Realize todos os cálculos para os períodos de habitação e teste. A avaliação da tarefa métrica é preparada com um modelo avançado.

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Resultados

A significância das comparações entre os grupos foi determinada por meio do teste De Mann-Whitney. A significância estatística dos resultados foi considerada em P < 0,05, enquanto a relevância estatisticamente alta foi medida em P < 0,01.

Os resultados não mostraram diferenças no INSS entre todos os grupos antes da intervenção e 28 dias após o TCE. Cada grupo era composto por 12 fêmeas ou 12 ratos machos. As pontuações do NSS obtiveram 48 h após a apresentação do TCE na Tabela 1<...

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Discussão

Ao direcionar especificamente o processo de informações espaciais métricas, este teste métrico fornece uma ferramenta necessária para entender a deficiência de memória após o TBI. O protocolo apresentado neste artigo é uma modificação das tarefas comportamentais descritas anteriormente11. Uma tarefa métrica descrita anteriormente utilizou dois paradigmas diferentes, cada um consistindo de três sessões de habituação e uma sessão de teste. O primeiro paradigma consistia em aproximar os objetos famil...

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Divulgações

Os autores não têm nada a revelar.

Agradecimentos

Agradecemos à Professora Olena Severynovska; Maryna Kuscheriava M.Sc; Maksym Kryvonosov M.Sc; Daryna Yakumenko M.Sc; Evgenia Goncharyk M.Sc; e Olha Shapoval, doutorando no Departamento de Fisiologia, Faculdade de Biologia, Ecologia e Medicina, Universidade Oles Honchar Dnipro, Dnipro, Ucrânia por suas contribuições solidárias e úteis. Os dados foram obtidos como parte da dissertação de doutorado de Dmitry Frank.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
2% de clorexidina em solução alcoólica 70%SIGMA - ALDRICH500 ccPara antissepsia geral da pele no campo operatório
Bupivacaína 0,1 %
4 placas de diferentes espessuras (1,5cm, 2,5cm, 5cm e 8,5cm)Avalia o defeito
4-0 Sutura de nylon4-00
FrascosTechniplastACBT0262SUfrascos de 150 ml cheios de 100 ml de água e 100 ml de solução de sacarose a 1%(p/v)
Garrafas (quatro) para tarefasPara os objetos utilizados dois garrafinhos, primeiro redondo (altura 13,5 cm) e segundo facetado (altura 20 cm) e dois grandes frascos facetados, o primeiro 9x6 cm (altura 21 cm) e o segundo 7x7 cm (altura 21 cm).
Broca de Serra Copo de Diamante 3mm de diâmetroKit de Serra Copo de VidroOpcional. 
Balança DigitalSIGMA - ALDRICHRs 4,000
Tesoura de dissecaçãoSIGMA - ALDRICHZ265969
Etanol 99,9 %  Solução de farmácia5%-10% usada para limpar equipamentos e remover odores
EthoVision XT (Software de vídeo)Noldus, Wageningen, HolandaDispositivo opcional
de percussão de fluidofeito sob medida na oficina da universidade    Nenhuma marca específica é recomendada.
Esponjas de gazeFisher22-362-178
Luvas (luvas finas de laboratório)Opcional.
Aquecedor com termômetroHeatingpad-1Modelo: HEATINGPAD-1/2    Nenhuma marca específica é recomendada.
Horizon-XLMennen Medical Ltd
Isofluran, USP 100%Piramamal Critical Care, IncNDC 66794-017Líquido anestésico para inalação
Office 365 ProPlusMicrosoft-MicrosoftOffice Excel
Microscópio Olympus BX 40Pinça operacional Olympus
SIGMA - ALDRICH
Operacional  TesouraSIGMA - ALDRICH
PC Computador para gravação USV e análise de dadosCPU IntelIntel® core i5-6500 @ 3.2GHz, 16 GB RAM, sistema operacional de 64 bits
Caixas de plexiglass ligadas por uma passagemDuas caixas de plexiglass transparentes de 30 cm &vezes; 20 cm &vezes; 20 cm de plexiglass ligadas por uma passagem estreita de 15 cm &vezes; 15 cm &vezes; passagem de 60 cm
Purina ChowPurina5001A ração de laboratório para roedores dada a ratos, camundongos e hamster é uma nutrição de ciclo de vida que tem sido usada em pesquisas biomédicas para mais de 5
gaiolas de ratos  (gaiola doméstica para ratos ou outro recinto)Techniplast2000PNenhuma marca específica é recomendada
Lâminas de bisturi 11SIGMA - ALDRICHS2771
SPSSSPSS Inc., Chicago, IL, EUA&nbsp; Pacote de 20
Instrumentos Estereotáxicosfeitos sob medida na oficina    Nenhuma marca específica é recomendada
Temporizador de intervalo do dispositivo de temporização: Tempo para gravação de USVsOpcional. Qualquer temporizador serve, embora seja conveniente usar um temporizador de intervalo se você estiver fazendo cócegas em vários ratos
Dispositivo de tarefas topológicas e métricasFeito por si mesmo na Universidade Ben Gurion de NegevPlataforma circular branca de 200 cm de diâmetro e 1 cm de espessura na mesa
Câmera de vídeoLogitechC920 HD PRO WEBCAMCâmera de vídeo digital para gravação em alta definição do comportamento de ratos em teste de labirinto positivo
Windows 10Microsoft
neurológico topológicas e métricas estreita da universidade

Referências

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