em Silico Ensaios clínicos para doenças cardiovasculares

Resumo

Este protocolo demonstra o fluxo de trabalho da plataforma SILICOFCM para gerar automaticamente um modelo paramétrico do ventrículo esquerdo a partir de imagens ultrassonográficas específicas do paciente, aplicando um modelo eletromecânico multiescala do coração. Esta plataforma permite ensaios clínicos in silico destinados a reduzir os ensaios clínicos reais e maximizar os resultados terapêuticos positivos.

Resumo

O projeto SILICOFCM visa principalmente desenvolver uma plataforma computacional para ensaios clínicos in silico de cardiomiopatias familiares (MCA). A característica única da plataforma é a integração de dados de imagem biológica, genética e clínica específicos do paciente. A plataforma permite o teste e a otimização do tratamento médico para maximizar os resultados terapêuticos positivos. Assim, os efeitos adversos e as interações medicamentosas podem ser evitados, a morte súbita cardíaca pode ser evitada e o tempo entre o início do tratamento medicamentoso e o resultado desejado pode ser encurtado. Este artigo apresenta um modelo paramétrico do ventrículo esquerdo gerado automaticamente a partir de imagens ultrassonográficas específicas do paciente, aplicando um modelo eletromecânico do coração. Os efeitos da droga foram prescritos através de condições de contorno específicas para o fluxo de entrada e saída, medições de ECG e função de cálcio para propriedades do músculo cardíaco. Os dados genéticos dos pacientes foram incorporados através da propriedade material da parede do ventrículo. A análise da visão apical envolve a segmentação do ventrículo esquerdo usando uma estrutura de rede U previamente treinada e o cálculo do retângulo limítrofe com base no comprimento do ventrículo esquerdo no ciclo diastólico e sistólico. A análise da visualização do modo M inclui a borda das áreas características do ventrículo esquerdo na visualização do modo M. Após a extração das dimensões do ventrículo esquerdo, uma malha de elementos finitos foi gerada com base em opções de malha, e uma simulação de análise de elementos finitos foi executada com velocidades de entrada e saída fornecidas pelo usuário. Os usuários podem visualizar diretamente na plataforma vários resultados de simulação, como diagramas de pressão-volume, pressão-deformação e tempo de trabalho miocárdico, bem como animações de diferentes campos, como deslocamentos, pressões, velocidade e tensões de cisalhamento.

Introdução

O rápido desenvolvimento de tecnologias da informação, pacotes de software de simulação e dispositivos médicos nos últimos anos oferece a oportunidade de coletar uma grande quantidade de informações clínicas. A criação de ferramentas computacionais abrangentes e detalhadas tornou-se, portanto, essencial para processar informações específicas a partir da abundância de dados disponíveis.

Do ponto de vista dos médicos, é de suma importância distinguir fenótipos "normais" versus "anormais" em um paciente específico para estimar a progressão da doença, as respostas terapêuticas e os riscos futuros. Modelos computacionais recentes melhoraram significativamente a compreensão integrativa do comportamento dos músculos cardíacos em cardiomiopatias hipertróficas (CMH) e dilatadas (DCM)¹. É crucial utilizar um modelo de alta resolução, detalhado e anatomicamente preciso da atividade elétrica de todo o coração, o que requer tempos de computação massivos, software dedicado e supercomputadores ^1,2,3. Uma metodologia para um modelo cardíaco 3D real foi recentemente desenvolvida utilizando um modelo linear de material elástico e ortotrópico baseado em experimentos de Holzapfel, que pode prever com precisão o campo de transporte e deslocamento de sinal elétrico dentro do coração⁴. O desenvolvimento de novas abordagens de modelagem integrativa pode ser uma ferramenta eficaz para distinguir o tipo e a gravidade dos sintomas em pacientes com distúrbios multigênicos e avaliar o grau de comprometimento da atividade física normal.

Há, no entanto, muitos novos desafios para a modelagem específica do paciente. As propriedades físicas e biológicas do coração humano não são possíveis de determinar completamente. As medições não invasivas geralmente incluem dados ruidosos a partir dos quais é difícil estimar parâmetros específicos para o paciente individual. A computação em larga escala requer muito tempo para ser executada, enquanto o período de tempo clínico é limitado. Os dados pessoais do doente devem ser geridos de forma a que os metadados gerados possam ser reutilizados sem comprometer a confidencialidade do doente. Apesar desses desafios, os modelos cardíacos em várias escalas podem incluir um nível suficiente de detalhes para alcançar previsões que sigam de perto as respostas transitórias observadas, fornecendo assim uma promessa para aplicações clínicas prospectivas.

No entanto, independentemente do esforço científico substancial de vários laboratórios de pesquisa e da quantidade significativa de apoio financeiro, atualmente, existe apenas um pacote de software comercialmente disponível para simulações multiescala e de coração inteiro, chamado SIMULIA Living Heart Model⁵. Inclui simulação eletromecânica dinâmica, geometria cardíaca refinada, um modelo de fluxo sanguíneo e caracterização completa do tecido cardíaco, incluindo características passivas e ativas, natureza fibrosa e vias elétricas. Esse modelo é direcionado para uso em medicina personalizada, mas a caracterização do material ativo é baseada em um modelo fenomenológico introduzido por Guccione et ^al.6,7. Portanto, o SIMULIA não pode traduzir direta e com precisão as alterações nas características funcionais da proteína contrátil observadas em inúmeras doenças cardíacas. Essas alterações são causadas por mutações e outras anormalidades nos níveis molecular e subcelular⁶. O uso limitado do software SIMULIA para um pequeno número de aplicações na prática clínica é um ótimo exemplo das lutas de hoje no desenvolvimento de modelos cardíacos humanos multiescala de nível superior. Por outro lado, motiva o desenvolvimento de uma nova geração de pacotes de programas multiescala que podem rastrear os efeitos de mutações da escala molecular para a escala de órgãos.

O principal objetivo da eletrofisiologia do coração é determinar a propagação do sinal no interior do tronco e as propriedades de todos os compartimentos ^4,5,6. O projeto SILICOFCM⁸ prevê o desenvolvimento da doença cardiomiopatia usando dados biológicos, genéticos e clínicos específicos do paciente. Isso é alcançado com a modelagem multiescala do sistema sarcômero realista, o perfil genético do paciente, a direção da fibra muscular, a interação fluido-estrutura e o acoplamento eletrofisiológico. Os efeitos da deformação do ventrículo esquerdo, do movimento da válvula mitral e da hemodinâmica complexa fornecem um comportamento funcional detalhado das condições cardíacas em um paciente específico.

Este artigo demonstra o uso da plataforma SILICOFCM para um modelo paramétrico do ventrículo esquerdo (VE) gerado automaticamente a partir de imagens ultrassonográficas específicas do paciente, utilizando um modelo de coração de estrutura fluida com acoplamento eletromecânico. As análises de visão apical e de visão em modo M do VE foram geradas com um algoritmo de aprendizagem profunda. Em seguida, utilizando o gerador de malha, o modelo de elementos finitos foi construído automaticamente para simular diferentes condições de contorno do ciclo completo para a contração do VE⁹. Nesta plataforma, os usuários podem visualizar diretamente os resultados da simulação, como diagramas de pressão-volume, pressão-deformação e tempo de trabalho miocárdico, bem como animações de diferentes campos, como deslocamentos, pressões, velocidade e tensões de cisalhamento. Os parâmetros de entrada de pacientes específicos são a geometria de imagens de ultrassom, o perfil de velocidade nas condições de fluxo de contorno de entrada e saída para o VE e a terapia medicamentosa específica (por exemplo, entresto, digoxina, mavacamten, etc.).

Protocolo

O protocolo deste estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Pesquisa do Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido North East-Tyne & Wear South com o número de referência 18/NE/0318 em 6 de fevereiro de 2019 e foi adotado pelo Conselho de Revisão Institucional de cada centro participante. O estudo foi realizado dentro dos princípios de Boas Práticas Clínicas e seguindo a Declaração de Helsinque. O consentimento informado foi obtido de todos os sujeitos envolvidos no estudo. As informações do paciente são mantidas anônimas.

1. Fluxo de trabalho para ultrassom M-mode ou Apical view DICOM análise de imagem e extração de parâmetros LV

NOTA: Para iniciar este protocolo, o usuário deve efetuar login na plataforma SILICOFCM⁸ e escolher o fluxo de trabalho apropriado (ou seja, análise de imagem de ultrassom usando o modo M ou a visualização Apical). O fluxo de trabalho para análise de imagem DICOM em modo M de ultrassom e extração de parâmetros LV, por exemplo, envolve várias etapas. A primeira etapa é a correspondência de modelos. Os modelos a serem combinados incluem todas as fronteiras necessárias relevantes. Deve-se enfatizar que, para cada novo conjunto de dados, o modelo deve ser extraído manualmente apenas uma vez para cada conjunto de dados que corresponda a uma máquina de ultrassom específica. O diagrama de fluxo de trabalho é apresentado na Figura 1. A área correspondente ao modelo será extraída da imagem analisada depois que o eficiente algoritmo de segmentação de imagem baseado em gráficos de Felsenszwalb encontrar limites "fortes" que correspondem às bordas do septo e da parede do VE. Com base nessas bordas e nos locais onde os diâmetros cardíacos são os maiores (corresponde ao diâmetro na diástole) e os menores (corresponde ao diâmetro na sístole), várias dimensões do VE serão calculadas. O usuário deve definir se o modo de exibição é modo M ou modo Apical.

1. Faça login na plataforma com um nome de usuário e senha. Em Módulo de População Virtual, escolha o modo M de ultrassom ou o fluxo de trabalho de exibição apical.
2. Na lista de fluxos de trabalho disponíveis, selecione o fluxo de trabalho mesclado por ultrassom .
3. Na seção File Upload , carregue imagens e arquivos DICOM armazenados localmente no computador do usuário (Figura 2).
   NOTA: As entradas para a análise de imagem DICOM de visualização de modo M do módulo de um paciente específico e extração de parâmetros de VE são a imagem de teste (fornecida pelo usuário no formato DICOM representando o modo M ou a visualização Apical) e arquivos estáticos (Figura 1). Os arquivos estáticos compreendem a) o arquivo de entrada.txt , que é um arquivo de modelo usado para substituir as medidas de saída calculadas do módulo (novos arquivos de saída são criados, por sua vez, a partir desse arquivo) e b) o arquivo de imagem de modelo, que é usado para correspondência de modelo (ou seja, template_dicom_GEMS.jpg).
4. Selecione pastas Privadas ou Públicas como a Pasta de Destino dos arquivos. Digite o comentário ou anotação desejado na seção Comentários antes de iniciar o fluxo de trabalho. Selecione a visualização Apical e as imagens de ultrassom LV em modo M e os arquivos DICOM carregados anteriormente (Etapa 1.3). (Figura 3).
   NOTA: A ferramenta de segmentação cardíaca por ultrassom consiste em dois submódulos: a visualização apical e a visualização em modo M. Ambos os módulos são acessados através da plataforma. A análise inclui o cálculo dos parâmetros característicos visíveis nas seções transversais correspondentes. Em ambos os casos, os valores necessários são gravados em um arquivo que é tomado como entrada para o modelo de coração paramétrico do lado do usuário (consulte a discussão para obter detalhes).
5. Clique no botão Executar . A plataforma interativa notifica o usuário quando o fluxo de trabalho em execução é concluído.
6. Visualize a geometria criada do LV diretamente na plataforma (um modelo 3D aparecerá automaticamente na tela, que pode ser girado usando o mouse). As opções disponíveis incluem modelos Shaded e Wireframe para visualização.
   NOTA: Depois que as dimensões do VE são extraídas, com base nas opções de malha, a malha de elementos finitos é gerada e a simulação de análise de elementos finitos é executada com velocidades de entrada e saída prescritas pelo usuário (veja abaixo).

2. Solucionador de elementos finitos PAK para simulações de estrutura fluida (FS)

NOTA: Esta ferramenta pode ser usada para a análise de elementos finitos dos problemas de fluido-sólido acoplado. Ele suporta acoplamento forte e solto entre sólido e fluido. Os elementos podem ser hexaedros ou tetraedros, com ou sem um nó adicional no centro do elemento. Este solucionador tem modelos de materiais embutidos, como o modelo Holzapfel, modelo muscular caçador, etc. O diagrama de fluxo de informações PAK-FS é representado na Figura 4. Ele é iniciado a partir do arquivo de entrada e do pré-processador PAK. A ferramenta de pré-processador PAK produz um arquivo DAT, que servirá como um arquivo de entrada para o solucionador de elementos finitos. A saída final do solucionador são arquivos VTK que incluem os resultados da simulação de elementos finitos: velocidades, pressões, deformações e tensões no ventrículo esquerdo.

1. Baixe os arquivos de modelo para as condições de contorno das velocidades de entrada e saída usando os botões na seção inferior (Figura 3); se as condições de contorno de fluxo específicas do paciente estiverem disponíveis, baixe e use esses arquivos. Baixe as opções de malha clicando no botão correspondente na seção inferior. Salve esses arquivos em pastas Privada ou Pública.
2. Carregue esses arquivos de maneira semelhante ao upload de imagens (Figura 3). As velocidades de entrada e saída prescritas simulam a condição da droga, enquanto as opções de malha controlam a densidade da malha de elementos finitos. Para simular condições específicas do paciente, modifique os valores padrão de pressão, fluxo, propriedades do material e função do cálcio.
3. Clique no botão Executar . Um novo fluxo de trabalho em execução aparecerá na lista. Se alguma das seções do fluxo de trabalho não estiver clara, clique no botão Arquivo de Ajuda (Figura 3) para exibir instruções detalhadas sobre como usar esse fluxo de trabalho, bem como para interpretar os resultados.
   Observação : se tudo for executado sem erros, o status do fluxo de trabalho mudará de "em execução" para "concluído ok".
4. Veja os resultados com várias opções. Alternativamente, baixe os resultados; a pasta de resultados contém arquivos VTK, arquivos CSV e animações.
   1. Clique no botão do olho para visualizar a fração de ejeção e os valores globais de eficiência do trabalho, bem como diagramas de pressão versus volume, pressão versus deformação e trabalho miocárdico versus tempo.
   2. Clique no botão da câmera para visualizar e reproduzir animações dos campos de deslocamento, pressão, tensões de cisalhamento e velocidade.
   3. Clique no botão de visualização 3D para visualizar as saídas on-line no ParaView Glance.
      1. Carregue vários arquivos VTK baixados anteriormente como resultados. Veja vários parâmetros de interesse e altere o campo, por exemplo, para velocidade para visualização.
      2. Gire o modelo ou altere o esquema de cores. Escolha Superfície com bordas ou Wireframe para a representação da superfície. Aplique a mesma metodologia a cada arquivo VTK carregado.

3. Determinação da sequência de ativação ventricular a partir da medida do ECG

NOTA: Um modelo de FitzHugh-Nagumo modificado da célula cardíaca foi implementado. As derivações precordiais foram modeladas com os seis eletrodos padrão. O potencial do coração foi otimizado com ECG inverso. A partir da ativação no nó sinoatrial (que é uma função do tempo), com potencial de ação heterogêneo através do coração e tronco, o usuário pode obter atividade elétrica no modelo de tronco total. O fluxograma de informações PAK-TORSO é apresentado na Figura 5. O usuário fornece dimensionamento do modelo de tronco em todas as direções (x, y, z) e função de sinal de ECG. Em seguida, o modelo dimensionado é criado e seu comportamento é simulado usando o solucionador PAK-FS. O usuário fornece esses valores de entrada em um arquivo de texto. A saída da simulação é um arquivo VTK com a atividade elétrica do coração no ambiente incorporado ao tronco.

1. Na página inicial, vá para Executar fluxo de trabalho e, em seguida, escolha torse-cwl na lista de fluxos de trabalho disponíveis. Adicione um comentário ou anotação na seção Comentários antes de executar o fluxo de trabalho.
2. Clique no botão Arquivo de modelo de entrada e salve o conteúdo mostrado na página da Web como arquivo de entrada.txt , que será usado para o modelo de tronco. No campo Arquivo de Entrada , selecione o arquivo .txt entrada baixado. Depois que o arquivo for importado, clique no botão Executar para iniciar o cálculo.
   Observação : um novo fluxo de trabalho aparecerá no canto inferior esquerdo, com seu status mostrado como "em execução"; o cálculo dura cerca de 0,5 h e, em seguida, o status mudará para "concluído ok".
3. Clique nos botões de olho ou câmera no canto inferior esquerdo para visualizar os relatórios de simulação ou animações disponíveis diretamente na plataforma.
   NOTA: Os resultados incluem distribuições do campo elétrico, velocidade, pressão, tensão de cisalhamento e deformação em cada etapa de tempo. Animações para cada uma dessas distribuições são possíveis de visualizar para o ciclo cardíaco total.
4. Como alternativa, clique no botão de visualização 3D para visualizar as saídas on-line no ParaView Glance.
   1. Selecione o botão ABRIR UM ARQUIVO , vá para a guia GIRDER , insira as credenciais do usuário, se solicitado, e abra a pasta Particular.
   2. Na página seguinte, selecione a pasta workflow-outputs e abra a pasta torso-cwl . Abra a primeira pasta da lista.
   3. Consulte a lista de arquivos VTK que representam os resultados da simulação. Escolha um ou mais arquivos e clique no botão SELECT para carregar o arquivo no ParaView Glance.
   4. Manipule a geometria do modelo (ou seja, mover, girar, aumentar ou diminuir o zoom, etc.) usando o mouse.
   5. Selecione opções diferentes para representação de modelo da seguinte maneira.
      1. Escolha a opção Wireframe para ver o interior do tronco com um coração incorporado dentro do tronco. Escolha a opção Pontos para exibir uma representação pontilhada do modelo de tronco com malha de coração cheio.
      2. Ajuste o valor Tamanho do Ponto para alterar os resultados da exibição. Ajuste o valor de Opacidade para ver o interior do tronco e exibir os resultados dentro da malha do coração.
      3. Clique no menu suspenso Cor por e escolha a opção desejada, por exemplo, potencial elétrico. Altere a escala de cores padrão para qualquer uma das opções listadas.

Resultados

Como exemplo, o fluxo de trabalho para análise de imagem DICOM em modo M de ultrassom e extração de parâmetros LV é apresentado na Figura 1. O modo M e a visão apical podem ser testados separadamente ou um após o outro, dependendo dos parâmetros de interesse. Se testados um após o outro, os resultados são anexados a um arquivo comum (separadamente para as fases de sístole e diástole). Se apenas uma exibição for testada, os valores de parâmetros desconhecidos serão retirados da entrada

Discussão

O projeto SILICOFCM é uma plataforma de ensaios clínicos in silico para projetar populações virtuais de pacientes para previsão de risco, testando os efeitos do tratamento farmacológico e reduzindo experimentos em animais e ensaios clínicos em humanos. O teste dos efeitos do tratamento farmacológico foi modelado com condições prescritas de fluxo de contorno de entrada/saída, função de cálcio e propriedades da parede do material. Esta plataforma integra métodos multiescala no nível sarcômero com o desempenho de t...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
	SILICOFCM	www.silicofcm.eu	acesso aberto para usuários registrados

Projeto