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Artigo de método

Um Modelo de Rato de Intubação Orotraqueal e Cirurgia de Reperfusão de Isquemia Pulmonar Ventilada

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DOI:

10.3791/64383

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9 de setembro de 2022

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1Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California San Francisco and San Francisco General Hospital, 2Department of Physiology, School of Medicine, Tehran University of Medical Sciences, 3Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Um modelo cirúrgico de camundongo para criar lesão de reperfusão (RI) de isquemia pulmonar esquerda, mantendo a ventilação e evitando a hipóxia.

Resumo

A lesão por isquemia reperfusão (RI) frequentemente resulta de processos que envolvem um período transitório de fluxo sanguíneo interrompido. No pulmão, a RI isolada permite o estudo experimental desse processo específico com ventilação alveolar continuada, evitando, assim, os processos agravantes prejudiciais de hipóxia e atelectasia. No contexto clínico, a lesão de reperfusão por isquemia pulmonar (também conhecida como IRI pulmonar ou LIRI) é causada por inúmeros processos, incluindo, entre outros, embolia pulmonar, trauma hemorrágico ressuscitado e transplante pulmonar. Atualmente, existem opções de tratamento eficazes limitadas para o LIRI. Aqui, apresentamos um modelo cirúrgico reversível de RI pulmonar envolvendo a primeira intubação orotraqueal seguida de isquemia pulmonar esquerda unilateral e reperfusão com ventilação alveolar preservada ou troca gasosa. Os camundongos são submetidos a uma toracotomia esquerda, através da qual a artéria pulmonar esquerda é exposta, visualizada, isolada e comprimida usando um nó escorregadio reversível. A incisão cirúrgica é então fechada durante o período isquêmico, e o animal é despertado e extubado . Com o rato respirando espontaneamente, a reperfusão é estabelecida liberando o nó deslizante ao redor da artéria pulmonar. Este modelo de sobrevida clinicamente relevante permite a avaliação da lesão da RI pulmonar, da fase de resolução, dos efeitos a jusante sobre a função pulmonar, bem como de modelos de dois acertos envolvendo pneumonia experimental. Embora tecnicamente desafiador, esse modelo pode ser dominado ao longo de algumas semanas a meses com uma eventual taxa de sobrevivência ou sucesso de 80% a 90%.

Introdução

A lesão por isquemia reperfusão (RI) pode ocorrer quando o fluxo sanguíneo é restaurado para um leito de órgão ou tecido após algum período de interrupção. No pulmão, a RI pode ocorrer isoladamente ou em associação com outros processos prejudiciais, como infecção, hipóxia, atelectasia, volutrauma (de volumes correntes elevados durante a ventilação mecânica), barotrauma (alto pico ou pressões sustentadas durante a ventilação mecânica) ou lesão por contusão pulmonar contusa contundente (não penetrante) 1,2,3 . Ainda existem várias lacunas em nosso conhecimento sobre os mecanismos do LIRI e o impacto dos processos simultâneos (por exemplo, infecção) nos desfechos do LIRI, e também as opções de tratamento para o LIRI são limitadas. Um modelo in vivo de LIRI puro é necessário para identificar a fisiopatologia da lesão da RI pulmonar isoladamente e para estudar sua contribuição para qualquer processo multi-hit do qual a lesão pulmonar seja um componente.

Modelos de RI pulmonar murina podem ser usados para estudar a fisiopatologia pulmonar específica de múltiplos processos, incluindo transplante pulmonar3, embolia pulmonar4 e lesão pulmonar após trauma hemorrágico com ressuscitação5. Os modelos atualmente utilizados incluem transplante pulmonar cirúrgico6, pinçamento hilar7, perfusão pulmonar ex vivo 8 e RI pulmonar ventilada9. Aqui, fornecemos um protocolo detalhado para um modelo de RI pulmonar ventilada murina de lesão pulmonar estéril. Existem múltiplos benefícios dessa abordagem (Figura 2), incluindo que ela induz hipóxia mínima e atelectasia mínima, e é um modelo de cirurgia de sobrevida que permite estudos de longo prazo.

As razões para escolher este modelo de LIRI em detrimento de outros modelos, como os modelos de pinçamento hilar e perfusão ex vivo , são as seguintes: este modelo minimiza as contribuições inflamatórias da atelectasia, ventilação mecânica e hipóxia; preserva a ventilação cíclica; mantém um sistema imunológico circulatório in vivo intacto que pode responder à lesão por RI; e, finalmente, como procedimento de sobrevida, permite a análise a longo prazo dos mecanismos de geração de lesão secundária (modelos 2-hit) e resolução da lesão. No geral, acreditamos que este modelo de IR pulmonar ventilado fornece a forma "mais pura" de lesão de IR que pode ser estudada experimentalmente.

Outras publicações descreveram o uso da intubação orotraqueal de camundongos para a realização de injeções ou instalações de TI10,11, mas não como ponto de partida para uma cirurgia de sobrevida como neste modelo. A colocação de um tubo orotraqueal permite a realização de cirurgia pulmonar, permitindo o colapso do pulmão operatório. Também permite a reinsuflação do pulmão no final do procedimento, o que é crítico para o pneumotórax e para a capacidade do rato de retornar à ventilação espontânea na conclusão dos procedimentos. Finalmente, a remoção do tubo orotraqueal seguro é um procedimento simples que, ao contrário de uma traqueostomia invasiva, é compatível com uma cirurgia de sobrevivência. Isso permite estudos de pesquisa de longo prazo focados na compreensão da progressão e resolução do LIRI e distúrbios associados, bem como a criação de modelos de lesões crônicas.

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Protocolo

Todos os procedimentos e etapas descritos abaixo foram aprovados pelo comitê institucional de cuidados e uso de animais (IACUC) da Universidade da Califórnia em São Francisco. Qualquer cepa de camundongo pode ser usada, embora algumas cepas tenham uma resposta inflamatória IR pulmonar mais robusta em comparação comoutras 12. Ratos que são aproximadamente 12-15 semanas de idade (30-40 g) ou mais velhos toleram e sobrevivem à cirurgia de IR pulmonar melhor do que os ratos mais jovens. Camundongos machos e fêmeas podem ser usados para essas cirurgias.

1. Protocolo de Intubação do Rato

  1. Anestesia e preparação para intubação
    1. Limpe o abdômen do rato com um cotonete de etanol. Anestesiar o rato com uma injeção intraperitoneal de tribromoetanol (250-400 mg/kg). Avaliar a profundidade adequada da anestesia pela falta de reflexo de retirada do pedal. Coloque a pomada lubrificante para os olhos agora ou mais tarde (passo 2.1.4).
      NOTA: Para este procedimento, o tribromoetanol (e o etomidato como opção alternativa) fornece um plano anestésico estável sem afetar as condições hemodinâmicas necessárias para esta cirurgia. Este anestésico é usado apenas uma vez para evitar o risco de aderências peritoneais. O isoflurano também pode ser usado, mas não o usamos aqui. O praticante é livre para usar qualquer receita anestésica que achar melhor.
    2. Coloque o rato anestesiado em um suporte de intubação ou suporte de plástico em decúbito dorsal, suspenso por seus incisivos superiores em suturas 4-0 em loop (seda ou outra) em duas âncoras de suporte.
    3. Para manter o rato imobilizado durante o procedimento de intubação, tape frouxamente a parte inferior do tórax (ou ambos os membros superiores) na plataforma.
    4. Coloque a luz flexível de fibra óptica suavemente na traqueia do rato, ligeiramente abaixo das cordas vocais. Ajuste o nível de iluminação para que apenas um campo escuro seja visível ao olhar para a orofaringe do rato, exceto a luz vermelha que emana de baixo das cordas vocais, demonstrando o alvo para a eventual colocação do tubo endotraqueal. Observe que os movimentos das cordas vocais devem ser visíveis a olho nu ou, se necessário, sob ampliação.
  2. Procedimento de intubação
    1. Segure as pinças com a mão dominante e use-as para segurar suavemente e tirar a língua da cavidade oral.
    2. Abra a mandíbula inferior usando fórceps segurado pela mão não dominante e, em seguida, empurre a pinça para a laringe para levantar suavemente a epiglote. Neste momento, solte a língua das pinças.
    3. Procure as cordas vocais. Eles devem abrir e fechar de acordo com cada respiração. Segurando a cânula com o fio-guia pré-carregado, insira a ponta do fio através das cordas vocais.
    4. Tendo muito cuidado para não mover o fio, segurando uma parte dele que está fora da cânula, mas logo acima das cordas vocais, retire a cânula, deixando apenas o fio no lugar com sua extremidade distal dentro da traqueia.
    5. Neste ponto, realize uma segunda visualização das cordas vocais para confirmar que a ponta distal do fio permanece passada através das cordas vocais iluminadas e na traqueia, e não está no esôfago não iluminado.
    6. Segure o fio fora da boca com a pinça curva na mão esquerda, estabilizada contra uma superfície dura, e avance cuidadosamente o cateter 20G com asas de fita sobre o fio.
    7. Uma vez que a extremidade distal do fio emerge da extremidade traseira do cateter 20G ou tubo endotraqueal, segure essa extremidade com a pinça curva e avance suavemente o cateter 20G para a traqueia.
    8. Retire cuidadosamente o fio da extremidade distal do cateter 20G com a pinça curva sem desalojar a colocação do cateter.
    9. Conecte brevemente o cateter ao ventilador antes de prendê-lo para confirmar a colocação adequada na traqueia e não no esôfago. Confirmar a colocação traqueal pela observação de movimentos bilaterais da parede torácica dependentes da ventilação mecânica e da ausência de insuflação do estômago.
  3. Pós-intubação
    1. Desconecte o cateter do ventilador. Fixe as asas da fita (presas ao cateter) através do lábio inferior do rato usando uma sutura de vicril 4-0 para fixar firmemente o tubo endotraqueal (TET) ao rato durante todos os procedimentos/manipulações subsequentes.
      NOTA: Alternativamente, fita de seda ou outra fita pode ser usada para fixar o ETT, no entanto, deve-se tomar cuidado para evitar o deslocamento do ETT durante o movimento do animal do trenó de intubação para a superfície cirúrgica.
    2. Remova cuidadosamente o rato do trenó de intubação. Conecte brevemente o cateter ao ventilador com um volume corrente de 0,2-0,225 mL e uma frequência respiratória de 120-150 respirações por minuto para confirmar a colocação traqueal correta do tubo orotraqueal e, em seguida, desconecte-se com o camundongo respirando espontaneamente através do tubo orotraqueal.
    3. Não deixe o animal desacompanhado a partir deste ponto em diante até que ele tenha recuperado a consciência suficiente para manter a decúbito esternal no final do procedimento.

2. Protocolo cirúrgico de isquemia e reperfusão pulmonar (RI)

  1. Analgesia e preparo do sítio cirúrgico
    1. Limpe o abdômen do rato com um cotonete de etanol e injete buprenorfina (0,05-0,1 mg/kg) por via intraperitoneal.
    2. Raspe o cabelo sobre a área do tórax esquerdo até a escápula esquerda. Remova o excesso de cabelo raspado usando cotonetes com álcool.
      NOTA: As etapas 2.1.1 e 2.1.2 também podem ser executadas antes da intubação se houver preocupação com o deslocamento do ETT quando fixado com fita de seda.
    3. Coloque o rato numa almofada de aquecimento numa posição lateral esquerda ou 3/4 virada e ligue o tubo traqueal no ventilador com um volume corrente de 0,2-0,225 ml (~8 mg/kg) e uma frequência respiratória de 120-150 respirações por minuto. Não use oxigênio suplementar para este procedimento.
    4. Aplique lubrificante ocular com um cotonete estéril de ponta de algodão. Vire o rato para 3/4 do lado esquerdo para cima e imobilize todos os quatro membros e a cauda com fita adesiva de laboratório.
    5. Desinfete a área da pele raspada e a pele circundante com iodopovidona e espere a solução secar. Em seguida, cubra o campo cirúrgico com uma cortina estéril ou filme plástico transparente e crie uma abertura retangular na cortina ou filme plástico para o campo cirúrgico.
  2. Procedimento cirúrgico
    1. Confirme o nível apropriado de anestesia (fornecido pela administração de tribromoetanol e buprenorfina, conforme descrito anteriormente) testando a resposta à beliscão do dedo do pé.
    2. Usando um par de tesouras afiadas e um par de pinças maiores (pinça de padrão estreito ou similar), faça uma incisão cutânea transversal de 2 cm abaixo do ângulo inferior da escápula no tórax lateral esquerdo. Use a tesoura e um par mais fino de fórceps (pinça de graefe extra fina ou similar) para cortar a camada muscular e dissecar até as costelas.
    3. Identifique o segundo espaço intercostal e segure a segunda costela com a pinça extra fina. Puxando a costela para cima, use uma lâmina de bisturi estéril #11 ou #12 (curva) (sem alça necessária) para entrar no espaço pleural, separando e cortando os músculos intercostais do2º-3º espaço. Considere pausar a ventilação para reduzir a lesão no ápice do pulmão esquerdo.
    4. Inserir três afastadores esterilizados. Use o retrator cefálico menor/mais estreito ao longo da orientação das costelas, o afastador de tamanho médio à esquerda ao longo da 2ª costela e o maior afastador à direita ao longo da superfície da3ª costela.
    5. Abra o tórax com retração lenta e progressiva usando os cabos elásticos do afastador. Expor e identificar a artéria pulmonar esquerda (AP) movendo o ápice do pulmão esquerdo para longe com um cotonete estéril de ponta de algodão.
    6. Use a pinça micro, pinça ultrafina na mão direita e PA ou pinça dilatadora do vaso na mão esquerda, para expor suavemente e criar o campo no qual a AP esquerda e o brônquio são visíveis.
    7. Usando a pinça PA, pegue a PA esquerda e puxe suavemente, mas firmemente para cima e cefálico para visualizar o brônquio transparente abaixo. Aumente a ampliação no microscópio de dissecção (consulte a lista de equipamentos para obter mais detalhes) neste ponto até o máximo (2x).
      NOTA: Esterilize todos os equipamentos antes de usar. Além disso, para manter a esterilidade, apenas as pontas dos instrumentos cirúrgicos devem entrar no campo cirúrgico estéril.
    8. Ao retrair o PA para longe do brônquio, passe cuidadosamente a pinça ultrafina fechada através do espaço entre o PA esquerdo e o brônquio. Em seguida, use essas pinças para segurar e puxar um 7-0 ou 8-0 sutura de proleno através do espaço entre a artéria pulmonar esquerda (acima) e brônquio (abaixo).
    9. Circunde o PA esquerdo amarrando um nó deslizante para criar uma oclusão no PA. A interrupção do fluxo sanguíneo é facilmente visualizada ao microscópio. Isso marca o início do período isquêmico.
    10. Exteriorizar a extremidade livre do nó através de um ponto de entrada diferente no tórax anterior esquerdo usando uma agulha 24G-28G e fixar a extremidade da sutura com um pequeno pedaço de fita adesiva para facilitar a identificação posterior.
    11. Reinflar o pulmão para expelir o máximo de ar possível para fora da cavidade torácica usando uma válvula PEEP / tubulação no ventilador do roedor. Em seguida, feche a caixa torácica com duas suturas de nylon 4-0 interrompidas.
    12. Feche o músculo e a camada subcutânea com uma sutura de nylon 4-0 corrida. Em seguida, aplique duas ou três gotas de bupivacaína tópica (0,5%) na incisão. Use uma sutura de nylon 4-0 para fechar a camada de pele com uma sutura em execução.
  3. Cuidados pós-operatórios
    1. Quando a ventilação espontânea for retomada, desconecte o tubo endotraqueal do ventilador e extube o rato.
    2. Coloque o rato na almofada de aquecimento para manter a temperatura corporal durante a recuperação pós-anestésica precoce.
    3. Monitore cuidadosamente o rato enquanto se recupera da anestesia geral. Puxe o nó externo suavemente no final do período isquêmico (30 min ou 1 h).
    4. Mova o rato da almofada de aquecimento para uma gaiola assim que tiver apresentado sinais de recuperação: auto-endireitamento e/ou movimento.
    5. Após o período de reperfusão (1 h ou 3 h), eutanasiar o animal e coletar sangue por punção cardíaca e tecido pulmonar para posterior análise. Para reperfusão de 1 h, coletar plasma para ELISA, tecido para RNA e análise de proteínas; para reperfusão de 3 h, coletar adicionalmente tecido para histologia.

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Resultados

Inflamação gerada pela lesão unilateral de reperfusão de isquemia pulmonar estéril ventilada (RI): Após 1 h de isquemia, observamos níveis aumentados de citocinas no soro e no tecido pulmonar por ELISA e qRT-PCR que atingiram o pico em 1 h após a reperfusão e rapidamente retornaram à linha de base dentro de 12-24 h após a reperfusão13. Para as amostras coletadas às 3 h após a reperfusão, observamos intensa infiltração de neutrófilos no interior do tecido pulmonar esquerdo e observamos que a intens...

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Discussão

Este manuscrito detalha as etapas envolvidas na realização do modelo de RI pulmonar ventilada desenvolvido por Dodd-o et al.9. Esse modelo ajudou a identificar as vias moleculares envolvidas na geração e resolução da inflamação da RI pulmonar isoladamente 14,15,16,17, da RI pulmonar em combinação com a infecção coexistente 18 e da RI pulmonar em relação ao eixo intestino-pulmão e à contribuição do microbioma intestinal13,18,19

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Divulgações

Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado pelo apoio departamental do Departamento de Anestesia e Cuidados Perioperatórios, Universidade da Califórnia em São Francisco e San Francisco General Hospital, bem como por um prêmio NIH R01 (para AP): 1R01HL146753.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
EquipmentTubo de
luz de fibra ópticaCole-ParmerUX-41720-65Tubo de luz
fibra óptica Fonte de luz de fibra ópticaAmScopeSKU: CL-HL250-B Fonte deluz para luzes de fibra óptica
Germinator 500Cell Point Scientific, Inc.No.5-1450esterilizador de contas
AIMS14-370-223Opção alternativa
Kits de preparação de lítio.íon (máquina de cortar cabelo)WAHL produtos domésticosSKU 09854-600BPara remover pêlos de rato no local cirúrgico
MicroscópioNikonSMZ-10Outras opções mais recentes disponíveis no site da empresa
MiniVent Ventilator HavardApparatusModel 845Ventilador de mouse
Limpador ultrassônicoCole-ParmerUX-08895-05Ferramentas limpas que foram usadas na operação
Almofada de aquecimentoKent ScientificRT-0501Para manter o mouse aquecido enquanto se recupera da cirurgia
BalançaCole-ParmerUX-11003-41Balança
Ferramentas de cirurgia
4-0 Sutura de SedaEthicon683GPara fechar a camada muscular
7-0 Sutura de ProleneIndústria de EthiconEP8734HUso para fazer um nó deslizante da artéria pulmonar esquerda
Bard-Parker (11) Bisturi (Lâmina Cirúrgica de Aço Carbono Costela, estéril, uso único)372611 Cirúrgica AspenPara entrar na cavidade torácica (opção 1)
Bard-Parker (12) BisturiAspen Cirúrgico372612Para entrar na cavidade torácica (opção 2)
Pinça Graefe Extra FinaFST11150-10Pinça de retenção muscular/costela
Sistema de Retração do Fixador MagnéticoFST1. Placa de base (N.º 18200-03)
2. Fixadores (Nº 18200-01)
3. Afastadores (Nºs 18200-05 a 18200-12)
4. Elastômero (Nos.18200-07) 5. Retrator (No.18200-08)		Sistema de Retração de Pequenos
Animais Monojeto Agulha Hipodérmica PadrãoCOVIDIEN05-561-20Para administração de medicamentos Pinça de
padrão estreitoFST11002-12Pinça de nível de pele
Porta-agulhas / Chave de agulhaFST12565-14para segurar agulhas
AgulhasBD305110agulha de calibre 26 para externalizar o nó corrediço (agulha de calibre 24 ou 26 também está bem)
PA / pinça de dilatação de vasosFST00125-11Para segurar PA; pinça não prejudicial
TesouraFST14060-09Usado para incisão e corte na camada muscular durante a cirurgia
Micro pinça Dumont ultrafinaFST11295-10 (pinça Dumont # 5, ponta de biologia, dimensão da ponta: 0,05 * 0,02 mm, 11 cm)Para passar pelo espaço entre a artéria pulmonar esquerda e o brônquio
Reagentes
0,25% BupivacaínaHospira, Inc.0409-1159-02Analgésico tópico usado durante o fechamento da ferida cirúrgica
Avertin (2,2,2-Tribromoetanol)Sigma-AldrichT48402-25GAnestésico, usando para anestesiar o camundongo para cirurgia de IR, a concentração usada na cirurgia de IR é de 250-400 mg / kg.
BuprenorfinaCovetrus América do Norte59122Analgésico: a concentração usada para cirurgia é de 0,05-0,1 mg/kg
Lubrificante para os OlhosBAUSCH+LOMBPomada Lubrificante para os OlhosAlivia a secura do olho
Solução de Iodo-Povidona 10%MEDLINE INDUSTRIES INCSKU MDS093944H (2 FL OZ, antisséptico tópico)Líquido tópico aplicado para um antisséptico de primeiros socorros eficaz no início da cirurgia
Materiais
Cotonete com ÁlcoolMarca BD  BD 326895para esterilização da área de injeção e cirurgia
Filme plásticoKIRKLANDStretch-Tite premium Alternativapara cobrir o campo cirúrgico esterilizado (mais econômico)
Campos cirúrgicos para roedoresStoelting50981Campo estéril ou campo cirúrgico
Aplicação com ponta de algodão estérilPwi-Wnaps703033usado para aplicar lubrificante ocular
Top SpongesDukal CorporatonReorder # 5360Parando o sangramento da pele / músculo
de Almofada de aquecimento do IP

Referências

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Reimpressões e permissões

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