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Síntese de um Derivado Borilado de Ibuprofeno através de Reações de Acoplamento Cruzado Suzuki e Boracarboxilação de Alceno

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DOI:

10.3791/64571

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30 de novembro de 2022

 ,  ,  ,  , 
1C. Eugene Bennett Department of Chemistry, West Virginia University

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

O presente protocolo descreve um método catalítico detalhado de bancada que produz um derivado borilado único do ibuprofeno.

Resumo

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) estão entre os medicamentos mais comuns usados para controlar e tratar a dor e a inflamação. Em 2016, uma nova classe de AINEs funcionalizados com boro (AINEs-bora) foi sintetizada em condições brandas por meio da boracarboxilação regioseletiva catalisada por cobre de arenos de vinil usando dióxido de carbono (balão CO2) e um redutor de diboro à temperatura ambiente. Este método original foi realizado principalmente em um porta-luvas ou com um coletor de gás a vácuo (linha Schlenk) sob condições rigorosas livres de ar e umidade, o que muitas vezes levou a resultados irreprodutíveis de reação devido a impurezas traço. O presente protocolo descreve um método de bancada mais simples e conveniente para sintetizar um AINE-bora representativo, o bora-ibuprofeno. Uma reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura entre 1-bromo-4-isobutilbenzeno e éster pinacol de ácido vinilborônico produz 4-isobutilestireno. O estireno é subsequentemente boracarboxilado regioseletivamente para fornecer bora-ibuprofeno, um ácido α-aril-β-boril-propiônico, com bom rendimento em escala de vários gramas. Este procedimento permite a utilização mais ampla da boracarboxilação catalisada por cobre em laboratórios sintéticos, permitindo mais pesquisas sobre bora-AINEs e outras moléculas únicas de fármacos funcionalizados com boro.

Introdução

Compostos organoborológicos têm sido estrategicamente empregados em síntese química há mais de 50 anos 1,2,3,4,5,6. Reações como hidroboração-oxidação 7,8,9,10, halogenação 11,12, aminação 13,14 e acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura 15,16,17 levaram a significativas inovações multidisciplinares em química e disciplinas afins. As reações de Suzuki-Miyaura, por exemplo, são responsáveis por 40% de todas as reações de formação de ligações carbono-carbono na busca de candidatos a fármacos18. A reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura produz arenos de vinil em um passo a partir do precursor do areno halogenado19. Esta estratégia catalítica mais verde é valiosa em relação às sínteses tradicionais de Wittig de aldeídos que têm baixa economia de átomos e produzem um subproduto estequiométrico de óxido de trifenilfosfina.

Previu-se que uma hetero(elemento)carboxilação regiosseletiva de arenos de vinil permitiria o acesso direto a novos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) contendo hetero(elemento), utilizando CO2 diretamente na síntese. No entanto, reações de carboxilação hetero(elemento)foram extremamente raras e limitadas a substratos alquinil e alenilo antes de 201620,21,22. A extensão da reação de boracarboxilação para arenos de vinil forneceria AINEs funcionalizados com boro, e candidatos farmacêuticos à base de boro (Figura 1) vêm ganhando popularidade, como indicado por decisões recentes do FDA para aprovar o quimioterápico bortezomib, o antifúngico tavaborol e o anti-inflamatório crisaborol. A acidez de Lewis do boro é interessante do ponto de vista do planejamento de fármacos devido à capacidade de se ligar prontamente a bases de Lewis, como dióis, grupos hidroxila em carboidratos ou bases nitrogenadas em RNA e DNA, uma vez que essas bases de Lewis desempenham papéis importantes em processos fisiológicos e patológicos23.

Esta abordagem catalítica para a boracarboxilação baseia-se na borilcupração do alceno por um intermediário-borila, seguido pela inserção de CO2 no intermediário-alquila resultante. relataram a borilcupração de derivados do estireno através do uso de (NHC)-boril24, e a carboxilação de espécies de-alquila também foi demonstrada25. Em 2016, o laboratório Popp desenvolveu uma nova abordagem sintética para alcançar uma leve difuncionalização de arenos de vinil usando um catalisador (NHC)-boril e apenas 1 atm de CO gasoso226. Usando este método, o farmacofóforo do ácido propiônico α-aril é acessado em uma única etapa, e uma nova classe inexplorada de AINEs modificados por boro pode ser preparada com excelente rendimento. Em 2019, os aditivos catalíticos melhoraram a eficiência do catalisador e ampliaram o escopo do substrato, incluindo a preparação de mais dois novos AINEs borilados27 (Figura 1).

Reações prévias de boracarboxilação de alcenos só puderam ser obtidas sob condições rigorosas livres de ar e umidade com o uso de um pré-catalisador isolado ligado a N-heterocíclico-carbeno ligado a cobre(I) (NHC-; NHC = 1,3-bis(ciclohexil)-1,3-diidro-2 H-imidazol-2-ilideno, ICy). Um método de bancada em que o ibuprofeno borilado pode ser sintetizado usando reagentes simples seria mais desejável para a comunidade sintética, levando-nos a desenvolver condições de reação que permitam que a boracarboxilação de arenos de vinila, particularmente 4-isobutilestireno, proceda da geração in situ de um pré-catalisador NHC-e sem a necessidade de um porta-luvas. Recentemente, um protocolo de boracarboxilação foi relatado usando sais de imidazólio e cloreto de cobre(I) para gerar in situ um catalisador ativo de cobre(I) ligado a NHC28. Usando este método, α-metil estireno foi boracarboxilado para obter um rendimento isolado de 71% do produto desejado, embora com o uso de um porta-luvas. Inspirado neste resultado, um procedimento modificado para boracarboxilato terc-butilestireno sem o uso de um porta-luvas preenchido com nitrogênio foi idealizado. O produto terc-butilestireno boracarboxilado desejado foi produzido com rendimento de 90% em escala de 1,5 g. De forma gratificante, este método pode ser aplicado ao 4-isobutilestireno para produzir um derivado do AINE-bora-ibuprofeno com rendimento moderado. O fármaco do ácido propiônico α-aril é o motivo central entre os AINEs; Portanto, estratégias sintéticas que permitem o acesso direto a este motivo são transformações químicas altamente desejáveis. Neste artigo, uma via sintética para acessar um derivado único de AINEs bora-ibuprofeno a partir de um material de partida abundante e barato de 1-bromo-4-isobutilbenzeno (~$2,50/1 g) com rendimento moderado em duas etapas, sem a necessidade de um porta-luvas, é apresentada.

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Protocolo

1. Síntese de 4-isobutilestireno através do acoplamento cruzado Suzuki de 1-bromo-4-isobutilbenzeno com éster pinacol de ácido vinilborônico

  1. Adicionar 144 mg de tetraquisstripenilfosfina de paládio(0) (5 mol%, ver Tabela de Materiais), 1,04 g de carbonato de potássio anidro (2 eq) e uma barra de agitação magnética (0,5 pol x 0,125 pol.) a um frasco para injetáveis de cintilação de 40 ml e, em seguida, selar com uma tampa de alívio de pressão. Encapsular completamente o selo do frasco para injetáveis com fita adesiva elétrica.
    1. Limpe a mistura de reação com argônio por 2 min. Após os 2 min, adicione 1,07 g de 1-bromo-4-isobutilbenzeno (1 eq, ver Tabela de Materiais), adicione 13 mL de tetraidrofurano anidro (THF) obtido de um sistema de purificação de solvente (ou ainda pote) com fluxo contínuo de argônio e, em seguida, inicie a agitação magnética.
      NOTA: O gás argônio pode ser substituído por gás nitrogênio seco.
    2. Adicione 1,5 mL de água deionizada poupada com argônio à solução, seguido por 0,72 mL de éster de pinacol de ácido vinilborônico (1,5 eq, ver Tabela de Materiais) e, em seguida, limpe a mistura de reação com argônio por mais 5 minutos.
    3. Uma vez terminada a purga de argônio, aqueça a mistura de reação a 85 °C por 24 h em uma placa quente agitada (consulte a Tabela de Materiais).
    4. Após 24 h, remover uma pequena alíquota da mistura de reação, diluí-la com 2 mL de diclorometano e, em seguida, realizar cromatografia em camada delgada (CCD, visualização UV) usando hexano para garantir a conclusão da reação (R f = 0,9 reagente, Rf = 0,91 produto).
  2. Após a confirmação do consumo de 1-bromo-4-isobutilbenzeno, adicionar a mistura de reação a um funil separador de 125 mL e, em seguida, adicionar 30 mL de água deionizada.
    1. Extrair 3x com 5 ml de diclorometano, adicionar os extractos orgânicos a um balão de Erlenmeyer de 125 ml (ver Tabela de Materiais) e, em seguida, eliminar a camada aquosa.
    2. Transfira os extratos orgânicos para um funil separador de 125 mL, lave com 30 mL de salmoura (uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio) e descarte a salmoura.
    3. Transferir a camada orgânica para um balão de Erlenmeyer de 125 ml, adicionar 5 g de sulfato de sódio e agitar o balão durante, pelo menos, 20 s.
    4. Usando um funil de Buchner (ver Tabela de Materiais), filtrar a solução a vácuo em um balão filtrante de 125 mL.
    5. Transfira a camada orgânica para um balão de fundo redondo de 100 mL e, em seguida, concentre a reação no vácuo por 15-30 min (dependendo da força de vácuo) para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido.
  3. Submeter a mistura bruta de reacção à cromatografia em coluna utilizando 50 g de sílica gel SilicaFlash P60 (ver quadro de materiais) e hexano puro como eluente para obter 4-isobutilestireno puro (1) (figura 2).
    OBS: Para o presente estudo, o rendimento foi de 89% (média de três reações). O 4-isobutilestireno é submetido à polimerização à temperatura ambiente sob luz, portanto, uma vez isolado, o produto deve ser armazenado no escuro a ou abaixo de -20 °C até que seja necessário. Se necessário, uma pequena quantidade de hidroxitolueno butilado (BHT) pode ser adicionada para inibir a polimerização. O BHT não afeta a eficiência da boracarboxilação catalisada por cobre.

2. Síntese em larga escala de bora-ibuprofeno em porta-luvas

NOTA: Esta reação foi preparada dentro de um porta-luvas preenchido com nitrogênio (consulte a Tabela de Materiais). Todos os produtos químicos foram secos ou purificados antes de passarem para a caixa. O 4-isobutilestireno foi descongelado por bomba de congelamento antes do uso. Todos os frascos e copos foram secos e aquecidos em estufa (180 °C) por pelo menos 24 h antes do uso. O pré-catalisador de cobre (ICyCuCl) foi preparado de acordo com um relatório publicado anteriormente29.

  1. Adicionar 160 mg de ICyCuCl (5 mol%), 131 mg de trifenilfosfina (5 mol%), 1,92 g de terc-butóxido de sódio (2 eq), 20 ml de THF anidro desgaseificado e uma barra de agitação magnética de 0,5 pol x 0,125 a um frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml, selar com um septo hermético e agitar a solução resultante durante 20 minutos.
    1. Após 20 minutos, transferir a solução catalisadora para uma seringa de 60 mL e conectar a agulha a um septo.
    2. Adicionar 2,79 g de bis(pinacolato)diboro (1,1 eq), 1,87 ml de 4-isobutilestireno (1 eq), 140 ml de THF e uma barra de agitação magnética de 2 pol x 0,3125 a um balão de fundo redondo de 500 ml, selar com um septo e, em seguida, adesivar o septo até que o selo esteja encapsulado.
  2. Retirar do porta-luvas o balão de fundo redondo de 500 ml que contém a solução de estireno e a seringa de 60 ml que contém a solução catalisadora e passar para um exaustor.
    NOTA: Após a preparação, o balão de fundo redondo de 500 ml e a seringa de solução catalisadora devem ser imediatamente retirados do porta-luvas. O substrato de estireno é submetido à polimerização em THF, e a solução catalisadora se decompõe ao permanecer em repouso por um longo período de tempo ou à exposição ao ar.
    1. Iniciar a purga do balão de fundo redondo de 500 ml com dióxido de carbono (osso seco) (ver Tabela de Materiais). Após 5 minutos, adicione a solução catalisadora durante 30 s, purge por mais 10 minutos e, em seguida, agite a reação à temperatura ambiente por 3 h.
    2. Após 3 h, limpar novamente o balão de fundo redondo com dióxido de carbono (osso seco) (ver Tabela de Materiais) durante 15 minutos e, em seguida, agitar à temperatura ambiente durante 33 horas.
  3. Após o término da reação, concentrar a mistura de reação no vácuo e, em seguida, acidificar com 30 mL de HCl aquoso (1,0 M).
    1. Adicionar 50 ml de éter dietílico ao balão de fundo redondo que contém a solução de reacção acidificada, agitar a solução durante, pelo menos, 10 s, transferir a solução para uma ampola separatória de 500 ml e separar as camadas orgânica e aquosa adicionando a camada aquosa a um balão de Erlenmeyer de 1 000 ml.
    2. Extrair a camada orgânica (8x) com 50 mL de NaHCO3 saturado e transferir os extratos aquosos para um balão de Erlenmeyer de 1.000 mL.
    3. Acidificar as camadas aquosas combinadas no frasco de Erlenmeyer de 1.000 mL com HCl 12 M (pH ≤ 1,0 por papel litmus) e transferir a solução para um funil separador limpo de 1.000 mL.
    4. Extrair a solução aquosa (8x) com 50 ml de diclorometano e transferir os extractos orgânicos para um balão de Erlenmeyer limpo de 1.000 ml.
    5. Adicionar 50 g de sulfato de sódio à solução de extracção orgânica e agitar o balão durante, pelo menos, 20 s.
    6. Filtrar a solução de extracção orgânica através de um funil de Buchner e recolher-a num balão de filtração limpo de 1.000 ml.
    7. Concentre a reação no vácuo por 15-30 min (dependendo da força de vácuo) para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido.
  4. Dissolva o resíduo em 10 mL de heptano grau HPLC e, em seguida, armazene-o em um freezer (-20 °C) durante a noite para produzir bora-ibuprofeno puro recristalizado (Figura 1).
    NOTA: No presente estudo, o rendimento de bora-ibuprofeno foi de 62% (média de duas reações).

3. Síntese em larga escala de bora-ibuprofeno em bancada

NOTA: Este procedimento de reação foi realizado sem o uso de um porta-luvas preenchido com nitrogênio. Todos os produtos químicos foram usados como recebidos ou sintetizados sem purificação adicional (secagem, destilação, etc.). Todos os frascos para injetáveis e utensílios de vidro foram secos e aquecidos em estufa (180 °C) durante, pelo menos, 24 h antes da utilização e arrefecidos em argônio à temperatura ambiente imediatamente antes da instalação da reação.

  1. Adicionar 334 mg de ICyH•Cl (13 mol%), 2,92 g de terc-butóxido de sódio (3 eq) e uma barra de agitação magnética de 0,5 pol x 0,125 a um frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml, selar com um septo hermético e purgar imediatamente com argônio durante 5 minutos.
    1. Adicionar 20 ml de THF anidro desgaseificado através de uma seringa ao frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml contendo a mistura ligante e base, purgar a solução resultante durante 5 minutos com argónio e, em seguida, mexer durante mais 30 minutos.
    2. Adicionar 119 mg de CuCl (12 mol%) e uma barra de agitação magnética de 0,5 pol x 0,125 a um frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml, selar com um septo hermético e purgar imediatamente com argônio por 5 minutos. Depois de agitar a solução de ligante (a partir do passo 3.1.1) durante 30 minutos, adicione-a ao frasco para injetáveis de cintilação de CuCl sob um fluxo de argónio positivo e, em seguida, agite a solução resultante durante 1 h.
      NOTA: Ao pesar o CuCl, tome o cuidado de colocá-lo diretamente no centro do fundo do frasco de cintilação, pois ele tende a ficar preso nas bordas do canto interno do frasco, resultando em má dissolução na solução do ligante.
  2. Adicione 5,08 g de bis(pinacolato)diboro (2 eq) e 2 x 0,3125 pol. barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo de 500 mL e selar com um septo e, em seguida, encapsular o selo do septo com fita elétrica preta. Uma vez selado, adicionar 140 mL de THF e 1,78 mL de 4-isobutilestireno (1 eq) ao balão e, em seguida, purgar com argônio por 5 min.
    1. Purgar o balão de fundo redondo de 500 ml com dióxido de carbono seco imediatamente após a purga com argónio. Em seguida, adicione a solução catalisadora (do passo 3.1.2) durante 30 s, continue a purgar com dióxido de carbono seco durante 15 minutos e, em seguida, agite a reação à temperatura ambiente durante 16 horas.
  3. Concentrar a mistura de reação por 15-30 min no vácuo após a conclusão da reação e, em seguida, acidificar com 30 mL de HCl aquoso (1,0 M).
    1. Adicionar 50 ml de éter dietílico ao balão de fundo redondo que contém a solução de reacção acidificada, agitar a solução durante, pelo menos, 10 s, transferir a solução para uma ampola separatória de 500 ml, separar as camadas orgânica e aquosa e adicionar a camada aquosa a um balão de Erlenmeyer de 1 000 ml.
    2. Extrair a camada orgânica (8x) com 50 mL de NaHCO3 saturado e transferir os extratos aquosos para um balão de Erlenmeyer de 1.000 mL.
    3. Acidificar as camadas aquosas combinadas no frasco de 1.000 mL de Erlenmeyer com HCl 12 M (pH ≤ 1,0 por papel litmus) e transferir a solução para um funil separador limpo de 1.000 mL.
    4. Extrair a solução aquosa (8x) com 50 ml de diclorometano e transferir os extractos orgânicos para um balão de Erlenmeyer limpo de 1.000 ml.
    5. Adicionar 50 g de sulfato de sódio à solução de extracção orgânica e agitar o balão durante, pelo menos, 20 s.
    6. Filtrar a solução de extracção orgânica através de um funil de Buchner e recolher-a num balão de filtração limpo de 1.000 ml. Transferir o filtrado para um balão de fundo redondo.
    7. Concentre a reação no vácuo por 15-30 min (dependendo da força de vácuo) para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido.
  4. Dissolver o resíduo em 10 mL de heptano grau HPLC e, em seguida, armazená-lo em um freezer (−20 °C) durante a noite para produzir bora-ibuprofeno puro recristalizado (Figura 1).
    OBS: Para o presente estudo, o rendimento do bora-ibuprofeno foi de 59%.

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Resultados

O 4-isobutilestireno foi caracterizado por espectroscopia de RMN de 1 H e 13C. O bora-ibuprofeno foi caracterizado por espectroscopia de RMN de 1H, 13C e 11B para confirmar a estrutura do produto e avaliar a pureza. Os principais dados para estes compostos são descritos nesta seção.

Os dados espectrais estão em boa concordância com a estrutura do 4-isobutilestireno (1) (Figura 2

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Discussão

O 4-isobutilestireno (1) foi obtido eficientemente através de uma reação de acoplamento cruzado Suzuki a partir de 1-bromo-4-isobutilbenzeno e éster pinacol de ácido vinilborônico de baixo custo, comercialmente disponíveis. Em comparação com a abordagem de Wittig, esta reação permite a produção do estireno desejado de uma maneira mais ecológica e com melhor economia de átomos. O monitoramento da reação via CCD foi crucial para garantir a conversão completa do substrato 1-bromo-4-isobuti...

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Divulgações

Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer aos programas de CARREIRA e RM da National Science Foundation (CHE-1752986 e CHE-1228336), ao Programa de Tese EXCEL da West Virginia University Honors (ASS & ACR), aos Programas de Aprendizagem de Pesquisa da Universidade da Virgínia Ocidental (RAP) e Experiência de Pesquisa de Graduação de Verão (SURE) (ACR) e à família Brodie (Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation) por seu generoso apoio a esta pesquisa.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Frasco de filtração de 125 mLChemGlass
Frasco de 20 mL com tampa de alívio de pressãoChemGlass
4-isobutilbromobenzeno Matrix scientific8824
Carbonato de potássio anidroProdutos químicos Beantown124060
Sulfato de sódio anidro Oakwood44702
Bis(pinacolato)diboro Boro Produtos químicos molecularesBM002
Buchner funil com adaptador de borrachaChemGlass
Gás dióxido de carbono (osso seco)MatesonTygon conecta o regulador do cilindro à agulha usada para purga de reação
CLORETO DE COBRE (I), GRAU DE REAGENTE, 97%Aldrich212946
Dicloromtano - alta purezaFisherD37-20
Éter dietílico - alta purezaFisherE138-20
Erlenmyer Frasco, 125 mLChemGlassCG-8496-125
papel de filtroFisher
HeptanoFisherH360-4
Ácido clorídricoFisherAC124635001
IKA placa quente de agitação Fisher3810001 RCT Basic Caixa
MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenilfosina Ark Pharm
SilicaFlash P60 gel de sílicaSiliCycleR12030B
Bicarbonato de sódioFisherS233-3
Terc-butóxido de sódio FisherA1994222
Tetrahidrofurano - alta purezaFisherT425SK-4Seco em um Sistema de Purificação de Solvente GlassContours
TrifenilfosfinaSigmaT84409
de vácuo/gásUsado para configuração de reação de boracarboxialização de porta-luvas
Éster de pinacol de ácido vinilborônico Oxchem
A tubulação de luvas cheia de nitrogênio MAG Coletor

Referências

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