O presente protocolo descreve um método catalítico detalhado de bancada que produz um derivado borilado único do ibuprofeno.
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Artigo de método
Síntese de um Derivado Borilado de Ibuprofeno através de Reações de Acoplamento Cruzado Suzuki e Boracarboxilação de Alceno
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Resumo
Resumo
Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) estão entre os medicamentos mais comuns usados para controlar e tratar a dor e a inflamação. Em 2016, uma nova classe de AINEs funcionalizados com boro (AINEs-bora) foi sintetizada em condições brandas por meio da boracarboxilação regioseletiva catalisada por cobre de arenos de vinil usando dióxido de carbono (balão CO2) e um redutor de diboro à temperatura ambiente. Este método original foi realizado principalmente em um porta-luvas ou com um coletor de gás a vácuo (linha Schlenk) sob condições rigorosas livres de ar e umidade, o que muitas vezes levou a resultados irreprodutíveis de reação devido a impurezas traço. O presente protocolo descreve um método de bancada mais simples e conveniente para sintetizar um AINE-bora representativo, o bora-ibuprofeno. Uma reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura entre 1-bromo-4-isobutilbenzeno e éster pinacol de ácido vinilborônico produz 4-isobutilestireno. O estireno é subsequentemente boracarboxilado regioseletivamente para fornecer bora-ibuprofeno, um ácido α-aril-β-boril-propiônico, com bom rendimento em escala de vários gramas. Este procedimento permite a utilização mais ampla da boracarboxilação catalisada por cobre em laboratórios sintéticos, permitindo mais pesquisas sobre bora-AINEs e outras moléculas únicas de fármacos funcionalizados com boro.
Introdução
Compostos organoborológicos têm sido estrategicamente empregados em síntese química há mais de 50 anos 1,2,3,4,5,6. Reações como hidroboração-oxidação 7,8,9,10, halogenação 11,12, aminação 13,14 e acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura 15,16,17 levaram a significativas inovações multidisciplinares em química e disciplinas afins.
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Protocolo
1. Síntese de 4-isobutilestireno através do acoplamento cruzado Suzuki de 1-bromo-4-isobutilbenzeno com éster pinacol de ácido vinilborônico
- Adicionar 144 mg de tetraquisstripenilfosfina de paládio(0) (5 mol%, ver Tabela de Materiais), 1,04 g de carbonato de potássio anidro (2 eq) e uma barra de agitação magnética (0,5 pol x 0,125 pol.) a um frasco para injetáveis de cintilação de 40 ml e, em seguida, selar com uma tampa de alívio de pressão. Encapsular completamente o selo do frasco para injetáveis com fita adesiva elétrica.
- Limpe a mistura de reação com argônio por 2 min. Após os 2 min, adicione 1,07 g de 1-bromo-4-....
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Resultados
O 4-isobutilestireno foi caracterizado por espectroscopia de RMN de 1 H e 13C. O bora-ibuprofeno foi caracterizado por espectroscopia de RMN de 1H, 13C e 11B para confirmar a estrutura do produto e avaliar a pureza. Os principais dados para estes compostos são descritos nesta seção.
Os dados espectrais estão em boa concordância com a estrutura do 4-isobutilestireno (1) (Figura 2
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Discussão
O 4-isobutilestireno (1) foi obtido eficientemente através de uma reação de acoplamento cruzado Suzuki a partir de 1-bromo-4-isobutilbenzeno e éster pinacol de ácido vinilborônico de baixo custo, comercialmente disponíveis. Em comparação com a abordagem de Wittig, esta reação permite a produção do estireno desejado de uma maneira mais ecológica e com melhor economia de átomos. O monitoramento da reação via CCD foi crucial para garantir a conversão completa do substrato 1-bromo-4-isobuti.......
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Divulgações
Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.
Agradecimentos
Gostaríamos de agradecer aos programas de CARREIRA e RM da National Science Foundation (CHE-1752986 e CHE-1228336), ao Programa de Tese EXCEL da West Virginia University Honors (ASS & ACR), aos Programas de Aprendizagem de Pesquisa da Universidade da Virgínia Ocidental (RAP) e Experiência de Pesquisa de Graduação de Verão (SURE) (ACR) e à família Brodie (Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation) por seu generoso apoio a esta pesquisa.
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Frasco de filtração de 125 mL | ChemGlass | ||
| Frasco de 20 mL com tampa de alívio de pressão | ChemGlass | ||
| 4-isobutilbromobenzeno | Matrix scientific | 8824 | |
| Carbonato de potássio anidro | Produtos químicos Beantown | 124060 | |
| Sulfato de sódio anidro | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboro | Boro Produtos químicos moleculares | BM002 | |
| Buchner funil com adaptador de borracha | ChemGlass | ||
| Gás dióxido de carbono (osso seco) | Mateson | Tygon conecta o regulador do cilindro à agulha usada para purga de reação | |
| CLORETO DE COBRE (I), GRAU DE REAGENTE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dicloromtano - alta pureza | Fisher | D37-20 | |
| Éter dietílico - alta pureza | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Frasco, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| papel de filtro | Fisher | ||
| Heptano | Fisher | H360-4 | |
| Ácido clorídrico | Fisher | AC124635001 | |
| IKA placa quente de agitação Fisher | 3810001 RCT Basic Caixa | ||
| MBRAUN | |||
| Palladium(0) tetrakistriphenilfosina | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 gel de sílica | SiliCycle | R12030B | |
| Bicarbonato de sódio | Fisher | S233-3 | |
| Terc-butóxido de sódio | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahidrofurano - alta pureza | Fisher | T425SK-4 | Seco em um Sistema de Purificação de Solvente GlassContours |
| Trifenilfosfina | Sigma | T84409 | |
| de vácuo/gás | Usado para configuração de reação de boracarboxialização de porta-luvas | ||
| Éster de pinacol de ácido vinilborônico | Oxchem |
Referências
- Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
- Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesi....
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Reimpressões e permissões
