O crescente conhecimento sobre a fisiopatologia dos aneurismas intracranianos (AIs) humanos levou a uma compreensão mais profunda dos processos de crescimento e ruptura do AI. Nas últimas décadas, as pesquisas e estratégias terapêuticas se concentraram predominantemente em conceitos mecânicos orientados para o lúmen para prevenir ou ocluir o fluxo sanguíneo para o aneurisma. No entanto, novos insights nos últimos anos revelaram o papel fundamental das características biológicas relacionadas à parede do vaso doente, como degeneração da parede do aneurisma, remodelamento do trombo, capacidade de crescimento e potencial ruptura do AI 1,2.
Experimentos pré-clínicos com animais contribuíram muito para a compreensão da fisiopatologia dos AIs. Portanto, o desenvolvimento e o uso de um modelo animal adequado são de extrema importância para estudar essa condição clínica em ambientes pré-clínicos3. Em modelos pré-clínicos, a ligeira modificação de parâmetros experimentais ou técnicas de medição de resultados pode afetar muito os resultados4. Como resultado do aumento da conscientização sobre o viés metodológico generalizado e os óbvios obstáculos translacionais, o estabelecimento de protocolos padronizados para todas as etapas dos experimentos com animais, incluindo planejamento, projeto, execução e relatório, é crucial para alcançar a reprodutibilidade dos achados e, em última análise, garantir a tradução clínica5.
Esta coleção tem como objetivo apresentar as metodologias pré-clínicas e técnicas de medição de resultados atualmente utilizadas para estudar a fisiopatologia de IAs humanos em modelos pré-clínicos.
Dentre os abundantes modelos de aneurisma pré-clínico, o modelo de perfuração endovascular para hemorragia subaracnóidea (HSA) em camundongos é um dos mais populares. No entanto, muitos estudos que utilizam esse modelo não relatam os parâmetros experimentais, e há uma enorme variabilidade na seleção de parâmetros (como o tamanho do filamento ou os anestésicos utilizados). Consequentemente, a literatura que utiliza esse modelo é caracterizada por uma heterogeneidade significativa na mortalidade animal relatada e nos resultados medidos. Liu et al. apresentam detalhes técnicos e sugerem uma seleção de parâmetros para estabelecer um padrão para o modelo de perfuração endovascular6. Além disso, eles refinam o modelo realizando ressonância magnética (MRI) padrão dentro de 24 h após a indução da HSA para verificação do sangramento e exclusão de outras patologias intracranianas.
O trabalho de Wanderer et al. descreve um novo modelo de aneurisma no coelho7. Estudos histopatológicos em humanos mostraram que os AIs propensos a crescimento e ruptura são caracterizados por uma perda de celularidade nas paredes do aneurisma. Levando esse fato em consideração, a modificação da parede experimental do aneurisma, especificamente para descelularizar a parede do aneurisma, foi descrita pela primeira vez no modelo de aneurisma da parede lateral de rato deHelsinque8. Subindo a escada translacional, o modelo de coelho apresentado também leva em consideração a situação hemodinâmica, criando aneurismas autólogos da bolsa arterial em uma verdadeira constelação de bifurcação para mimetizar diferentes condições de parede. Os aneurismas descelularizados neste modelo mostram perviedade persistente a longo prazo e padrões de crescimento ao longo do tempo.
Tomando como ponto de partida o modelo de bifurcação de coelho acima mencionado e aplicando estritamente os princípios 3R (reduzir, substituir, refinar), Boillat et al. apresentam um refinamento do modelo de aneurisma de coelho9. Sua ligeira modificação das etapas cirúrgicas permite a criação de um coto e um verdadeiro aneurisma de bifurcação em uma cirurgia. Isso permite o teste de novos dispositivos endovasculares em aneurismas com diferentes condições de angioarquitetura e hemodinâmica dentro de um único animal, além de permitir diferentes condições de parede.
O artigo de Popadic et al. é dedicado à criação de aneurismas gigantes em coelhos10. Um saco venoso autólogo derivado da veia jugular externa é suturado na bifurcação criada artificialmente entre as artérias carótidas comuns. A administração pós-operatória de ácido acetilsalicílico e a administração prolongada de heparina de baixo peso molecular são pontos cruciais nesse protocolo. Se as etapas experimentais forem cuidadosamente executadas, este modelo tem morbidade extremamente baixa e uma alta taxa de perviedade do aneurisma e é, portanto, ideal para testar novos dispositivos endovasculares.
A medida constante da pressão intracraniana (PIC) é uma ação fundamental no manejo clínico da HAS. O grupo de Peterson et al. apresenta uma técnica para colocar com segurança um sensor de pressão de fibra óptica no parênquima cerebral de ratos11. Isso permite o monitoramento preciso da PIC com a medição simultânea da pressão arterial média (PAM) para calcular a pressão de perfusão cerebral. Embora especificamente descrita para hemorragia intracraniana em ratos, a mesma técnica pode ser usada para diferentes patologias caracterizadas por uma pressão intracraniana alterada, bem como em outros roedores.
O artigo sobre rastreamento celular de Wanderer et al. cobre questões mais básicas relacionadas à pesquisa12. No trabalho, os autores investigam a origem das células que medeiam a cicatrização do aneurisma após tratamentos endovasculares. Em um cenário laborioso de aneurismas da parede lateral criados cirurgicamente em ratos geneticamente modificados, eles injetam localmente um marcador de células lipofílicas (corante CM-Dil) para rastrear células endoteliais e seus derivados originários da artéria original abaixo do aneurisma.
Em resumo, todos os estudos apresentados visam uma maior padronização dos modelos pré-clínicos de aneurismas. A seleção do modelo mais adequado é altamente dependente das intenções do estudo. Por exemplo, os três modelos diferentes de coelhos apresentados acima têm um foco diferente (ou seja, a condição da parede do aneurisma, hemodinâmica ou o tamanho do aneurisma). Estabelecer mais consistência nos parâmetros experimentais e estar ciente das limitações de um modelo animal selecionado não apenas aumentará a reprodutibilidade dos experimentos, mas também poderá finalmente desbloquear o caminho translacional da bancada para a beira do leito.