Um protocolo detalhado de fluxo contínuo escalável é apresentado para sintetizar um fluoreto de arila a partir de uma amina de arila através da reação de Balz-Schiemann.
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Artigo de método
Um protocolo de reação Balz-Schiemann escalável em um reator de fluxo contínuo
Neste artigo
Resumo
Resumo
A demanda por fluoretos aromáticos está aumentando constantemente nas indústrias farmacêutica e química fina. A reação de Balz-Schiemann é uma estratégia simples para a preparação de fluoretos de arila a partir de aminas de arila, através da preparação e conversão de intermediários de tetrafluoroborato de diazônio. No entanto, existem riscos de segurança significativos no manuseio dos sais de diazônio de arilo ao aumentar a escala. A fim de minimizar o perigo, apresentamos um protocolo de fluxo contínuo que foi realizado com sucesso em uma escala de quilogramas que elimina o isolamento de sais de arila diazônio, facilitando a fluoração eficiente. O processo de diazotização foi realizado a 10 °C com tempo de residência de 10 min, seguido de processo de fluoração a 60 °C com tempo de residência de 5,4 s com rendimento de cerca de 70%. O tempo de reação foi drasticamente reduzido pela introdução deste sistema de fluxo contínuo de várias etapas.
Introdução
A reação de Balz-Schiemann é um método clássico para substituir o grupo diazônio por flúor por aquecimento de ArN2+BF4− sem solvente 1,2. A reação pode ser aplicada a uma grande variedade de substratos de arilamina, tornando-se uma abordagem geralmente aplicável para sintetizar aminas de arila, que são frequentemente utilizadas para intermediários avançados em indústrias farmacêuticas ou química fina 2,3. Infelizmente, condições de reação severas são frequentemente empregadas na reação de Balz-Schiemann, e a ....
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Protocolo
CUIDADO: Verifique cuidadosamente as propriedades e toxicidades dos produtos químicos aqui descritos para o manuseio químico apropriado do material relevante, de acordo com as fichas de dados de segurança do material (FISPQ). Alguns dos produtos químicos utilizados são prejudiciais à saúde, e cuidados especiais devem ser tomados. Evite a inalação e o contato com a pele desses materiais. Por favor, use o EPI adequado durante todo o processo.
1. Preparação de alimentações para protocolo de fluxo contínuo
- Compra BF3· Et2O com concentração de 8,1 mmol/mL. Rotule o frasco de vidro com 2,5 kg de BF....
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Resultados
A reação do modelo é mostrada na Figura 2. A 2-metilpiridina-3-amina (composto 1 da Figura 2) foi escolhida como matéria-prima para o preparo de 2-metilpiridina-3-fluoreto (composto 3 da Figura 2) através da reação de Balz-Schiemann. Os parâmetros experimentais foram sistematicamente investigados variando a temperatura de reação e o tempo de residência. A ração A é 0,35 M 2-metilpiridina-3-amina em THF. Feed B é BF puro
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Discussão
Um protocolo de fluxo contínuo da reação de Balz-Schiemann foi realizado com sucesso através de uma combinação de um reator de fluxo de micro-canal e um reator de fluxo misto dinamicamente. Esta estratégia apresenta várias vantagens em comparação com o processo em lote: (i) é mais segura com a formação controlada de sal de diazónio; ii) é mais receptivo a uma temperatura de reacção mais elevada, 10 °C versus -20 °C; e (iii) é mais eficiente sem isolamento do intermediário de diazônio, duas etapas em um processo contínuo........
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Divulgações
Nenhum dos autores deste protocolo tem quaisquer interesses financeiros concorrentes ou conflitos de interesse.
Agradecimentos
Gostaríamos de agradecer o apoio do Programa de Ciência e Tecnologia de Shenzhen (Grant No. KQTD20190929172447117).
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| 2-Metilpiridin-3-amina | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Água por KF ≤ 0.5% |
| 316L bomba de fluxo constante do pistão | Oushisheng (Pequim) Technology Co., Ltd | DP-S200 | |
| BF3. Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Ácido cítrico | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con. HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Reator de fluxo dinamicamente misto | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator com 500 mL de volume interno |
| Heptano | Shenzhen Huachang | HCH606 | Água por KF ≤ 0,5% |
| Micro reator de fluxo | Corning Reactor Technology Co., Ltd | G1 Galss AFR | Módulo de vidro com 9 mL de volume interno Bomba de |
| fluxo constante de pistão PTFE | Sanotac China | MPF1002C | |
| hidróxido de sódio | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| éter metílico terc-butílico | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| terc-butilo nitrito | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahidrofurano | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Água por KF ≤ 0,5% |
Referências
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J.
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Reimpressões e permissões
