Um protocolo de reação Balz-Schiemann escalável em um reator de fluxo contínuo

Summary

Um protocolo detalhado de fluxo contínuo escalável é apresentado para sintetizar um fluoreto de arila a partir de uma amina de arila através da reação de Balz-Schiemann.

Abstract

A demanda por fluoretos aromáticos está aumentando constantemente nas indústrias farmacêutica e química fina. A reação de Balz-Schiemann é uma estratégia simples para a preparação de fluoretos de arila a partir de aminas de arila, através da preparação e conversão de intermediários de tetrafluoroborato de diazônio. No entanto, existem riscos de segurança significativos no manuseio dos sais de diazônio de arilo ao aumentar a escala. A fim de minimizar o perigo, apresentamos um protocolo de fluxo contínuo que foi realizado com sucesso em uma escala de quilogramas que elimina o isolamento de sais de arila diazônio, facilitando a fluoração eficiente. O processo de diazotização foi realizado a 10 °C com tempo de residência de 10 min, seguido de processo de fluoração a 60 °C com tempo de residência de 5,4 s com rendimento de cerca de 70%. O tempo de reação foi drasticamente reduzido pela introdução deste sistema de fluxo contínuo de várias etapas.

Introduction

A reação de Balz-Schiemann é um método clássico para substituir o grupo diazônio por flúor por aquecimento de ArN₂⁺BF₄⁻ sem solvente ^1,2. A reação pode ser aplicada a uma grande variedade de substratos de arilamina, tornando-se uma abordagem geralmente aplicável para sintetizar aminas de arila, que são frequentemente utilizadas para intermediários avançados em indústrias farmacêuticas ou química fina ^2,3. Infelizmente, condições de reação severas são frequentemente empregadas na reação de Balz-Schiemann, e a ....

Protocol

CUIDADO: Verifique cuidadosamente as propriedades e toxicidades dos produtos químicos aqui descritos para o manuseio químico apropriado do material relevante, de acordo com as fichas de dados de segurança do material (FISPQ). Alguns dos produtos químicos utilizados são prejudiciais à saúde, e cuidados especiais devem ser tomados. Evite a inalação e o contato com a pele desses materiais. Por favor, use o EPI adequado durante todo o processo.

1. Preparação de alimentações para protocolo de fluxo contínuo

1. Compra BF₃· Et₂O com concentração de 8,1 mmol/mL. Rotule o frasco de vidro com 2,5 kg de BF....

Results

A reação do modelo é mostrada na Figura 2. A 2-metilpiridina-3-amina (composto 1 da Figura 2) foi escolhida como matéria-prima para o preparo de 2-metilpiridina-3-fluoreto (composto 3 da Figura 2) através da reação de Balz-Schiemann. Os parâmetros experimentais foram sistematicamente investigados variando a temperatura de reação e o tempo de residência. A ração A é 0,35 M 2-metilpiridina-3-amina em THF. Feed B é BF puro

Discussion

Um protocolo de fluxo contínuo da reação de Balz-Schiemann foi realizado com sucesso através de uma combinação de um reator de fluxo de micro-canal e um reator de fluxo misto dinamicamente. Esta estratégia apresenta várias vantagens em comparação com o processo em lote: (i) é mais segura com a formação controlada de sal de diazónio; ii) é mais receptivo a uma temperatura de reacção mais elevada, 10 °C versus -20 °C; e (iii) é mais eficiente sem isolamento do intermediário de diazônio, duas etapas em um processo contínuo........

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
2-Metilpiridin-3-amina	Raffles Pharmatech Co. Ltd	C2021236-SM5-H221538-008	HPLC: >98%, Água por KF ≤ 0.5%
316L bomba de fluxo constante do pistão	Oushisheng (Pequim) Technology Co., Ltd	DP-S200
BF3. Et2O	Whmall.com	B802217
Ácido cítrico	Titan Technology Co., Ltd	G83162G
con. HCl	Foshang Xilong Huagong	1270110101601M
Reator de fluxo dinamicamente misto	Autichem Ltd	DM500	316L reator com 500 mL de volume interno
Heptano	Shenzhen Huachang	HCH606	Água por KF ≤ 0,5%
Micro reator de fluxo	Corning Reactor Technology Co., Ltd	G1 Galss AFR	Módulo de vidro com 9 mL de volume interno Bomba de
fluxo constante de pistão PTFE	Sanotac China	MPF1002C
hidróxido de sódio	Foshang Xilong Huagong	1010310101700
éter metílico terc-butílico	Titan Technology Co., Ltd	01153694
terc-butilo nitrito	Whmall.com	XS22030900060
Tetrahidrofurano	Titan Technology Co., Ltd	1152930	Água por KF ≤ 0,5%