Um protocolo de reação Balz-Schiemann escalável em um reator de fluxo contínuo

A reação de Balz-Schiemann é um método clássico para substituir o grupo diazônio por flúor por aquecimento de ArN₂⁺BF₄⁻ sem solvente ^1,2. A reação pode ser aplicada a uma grande variedade de substratos de arilamina, tornando-se uma abordagem geralmente aplicável para sintetizar aminas de arila, que são frequentemente utilizadas para intermediários avançados em indústrias farmacêuticas ou química fina ^2,3. Infelizmente, condições de reação severas são frequentemente empregadas na reação de Balz-Schiemann, e a reação gera sais de arildiazônio potencialmente explosivos 4,5,6,7,8. Outros desafios associados à reação de Balz-Schiemann são a formação de produtos secundários durante o processo de decomposição térmica e seu modesto rendimento. A fim de minimizar a formação do produto lateral, a desdiazotização térmica pode ser realizada em solventes apolares ou usando sais de diazônio^{limpos 9,10,} o que significa que os sais de arildizânio devem ser isolados. No entanto, a diazotização das aminas aromáticas é geralmente exotérmica e rápida, o que é um risco associado ao isolamento do sal explosivo de diazônio, especialmente na produção em larga escala.

Nos últimos anos, as tecnologias de síntese de fluxo contínuo têm ajudado a superar os problemas de segurança associados às reações de Balz-Schiemann^11,12. Embora existam alguns exemplos de diazotização de aminas aromáticas utilizando microrreatores contínuos para desaminação em posições para cloretos-aril, 5-corantes e clorossulfonilação, essas contribuições só foram relatadas em escala laboratorial 13,14,15,16,17. Yu e colaboradores desenvolveram um processo contínuo em escala quilométrica para a síntese de fluoretos de arila¹⁸. Eles mostraram que a transferência melhorada de calor e massa de um sistema de fluxo beneficiaria tanto o processo de diazotização quanto o processo de fluoração. No entanto, eles usaram dois reatores de fluxo contínuo separados; portanto, os processos de diazotização e decomposição térmica foram investigados separadamente. Uma outra contribuição foi publicada por Buchwald e colegas de trabalho¹⁹, onde eles apresentaram uma hipótese de que, se a formação do produto estivesse ocorrendo através do mecanismo SN2Ar ou SN1, o rendimento poderia ser melhorado aumentando a concentração da fonte de flúor. Eles desenvolveram um processo híbrido de reator de tanque agitado de fluxo para contínuo (CSTR) no qual os sais de diazônio foram gerados e consumidos de maneira contínua e controlada. No entanto, a eficiência de transferência de calor e massa de um CSTR não é boa o suficiente como um reator de fluxo de tubo, e não se pode esperar que um grande CSTR seja usado com sais de diazônio explosivos na produção em larga escala. Posteriormente, Naber e colaboradores desenvolveram um processo de fluxo totalmente contínuo para sintetizar 2-fluoroadenina a partir de 2,6-diaminopurina²⁰. Eles descobriram que a reação exotérmica de Balz-Schiemann era mais fácil de controlar de maneira contínua e que as dimensões da tubulação do reator de fluxo influenciariam os aspectos de transferência de calor e controle de temperatura - um reator de tubo com grandes dimensões mostra uma melhoria positiva. No entanto, o efeito ampliado do reator de tubo será notável, e a baixa solubilidade do sal de diazônio arilo polar em solventes orgânicos é problemática para reatores de tubo estático, que enfrentam um risco de bloqueio. Embora tenham sido estabelecidos progressos notáveis, ainda existem alguns problemas associados a reações Balz-Schiemann em larga escala. Assim, o desenvolvimento de um protocolo melhorado que proporcionaria acesso rápido e escalável aos fluoretos de arilo ainda é significativo.

Os desafios associados ao processamento da reação de Balz-Schiemann em larga escala incluem o seguinte:(i)a instabilidade térmica de um intermediário de diazônio acumulado em um curto período^{de tempo 21}; ii) os longos tempos de processamento; e (iii) o aquecimento não uniforme ou a presença de água no fluorborato de diazônio, levando a decomposição térmica incontrolável e aumento da formação de subprodutos^22,23. Além disso, (iv) em alguns modos de processamento de fluxo, um isolamento do intermediário de diazônio ainda é necessário devido à sua baixa solubilidade¹⁴, que é então alimentada em uma reação de decomposição de taxa descontrolada. O risco de manusear uma grande quantidade de sal de diazónio em linha não pode ser evitado. Assim, há um benefício significativo no desenvolvimento de uma estratégia de fluxo contínuo para resolver os problemas acima mencionados e evitar tanto o acúmulo quanto o isolamento das espécies instáveis de diazônio.

A fim de estabelecer uma produção inerentemente mais segura de produtos químicos em produtos farmacêuticos, nosso grupo se concentrou na tecnologia de fluxo contínuo em várias etapas. Neste trabalho, aplicamos esta tecnologia à síntese de Balz-Schiemann em escala quiloquilograma, de forma a eliminar o isolamento de sais de arila diazónio, ao mesmo tempo que facilita a fluoração eficiente.

CUIDADO: Verifique cuidadosamente as propriedades e toxicidades dos produtos químicos aqui descritos para o manuseio químico apropriado do material relevante, de acordo com as fichas de dados de segurança do material (FISPQ). Alguns dos produtos químicos utilizados são prejudiciais à saúde, e cuidados especiais devem ser tomados. Evite a inalação e o contato com a pele desses materiais. Por favor, use o EPI adequado durante todo o processo.

1. Preparação de alimentações para protocolo de fluxo contínuo

1. Compra BF₃· Et₂O com concentração de 8,1 mmol/mL. Rotule o frasco de vidro com 2,5 kg de BF₃· Et₂O como alimento A.
2. Preparar uma solução de substrato 1 como alimento B. Adicionar 12,7 L de tetraidrofurano (THF) a um recipiente limpo de 50 L com um agitador mecânico. Inicie o agitador a 150 rpm e, em seguida, adicione 2-metilpiridina-3-amina (0,5 kg) cuidadosamente ao recipiente acima. Verifique visualmente se há dissolução completa. Em seguida, pare o agitador e transfira a solução para um recipiente e rotule como Feed A.
   NOTA: Certifique-se de que o teor de água na reação Karl Fischer (KF) do THF é inferior a 0,5% p/p. O teor de água influencia a geração de subprodutos, como o OH Imp-1 hidrolisado; portanto, utilizou-se THF anidro. Se o teor de água da mistura de reação for superior a 1%, a porcentagem de subproduto aumentará até 5%. THF com um teor de água de <0,5% é um padrão normal, não estritamente para o padrão THF anidro.
3. Preparar uma solução de nitrito de terc-butilo como alimento C. Adicionar 10,7 L de THF a um recipiente limpo de 50 L com um agitador mecânico. Ligue o agitador com rotações moderadas e adicione nitrito de terc-butilo (0,53 kg) ao recipiente acima. Mexa por 10 min. Em seguida, transfira a solução para um recipiente e rotule como Feed C.
4. Rotule um recipiente com 25 L de heptano como Feed D.
   NOTA: Certifique-se de que o teor de água na reação KF do heptano é inferior a 0,5%. Existem dois papéis que o heptano desempenha neste protocolo: i) diluir as pastas de sal de diazônio, que podem retardar o fluxo de gás durante o processo de decomposição do diazônio; e ii) remover as impurezas apolares no processo de destilação durante a primeira separação de fase.
5. Rotule um recipiente com 2 L de THF como Feed E, que será usado como solução de lavagem.

2. Configuração do equipamento de fluxo contínuo

1. Preparar dois módulos de um reator de microfluxo com 9 mL de volume de reação interna, um reator de tubo de mistura dinâmica com 500 mL de volume de reação interna, uma bomba de fluxo constante com uma cabeça de bomba de PTFE e três bombas de fluxo constante com uma cabeça de bomba de 316 L.
2. Monte o equipamento de acordo com o fluxograma de processo mostrado na Figura 1. Verifique a integridade mecânica de todas as conexões entre bombas, tubulações e reatores de fluxo antes do uso.
3. Para as bombas, configure as seguintes vazões: bomba A a 23,8 mL/min; bomba B a 3,4 mL/min; bomba C a 22,8 mL/min; e bomba D a 50 mL/min.
4. Manter a regulação da temperatura ajustando a temperatura de saída da camisa da zona de pré-mistura e formação de sal de diazónio a -5 °C e a temperatura de saída da camisa da zona de decomposição térmica a 60 °C.
5. Para uma verificação de segurança do equipamento e um teste de vazamento, execute as etapas a seguir.
   1. Coloque as tubulações dosadoras das bombas A, B, C e D no frasco E de alimentação. Coloque a tubulação de descarga na garrafa de coleta de resíduos.
   2. Ligue as bombas A, B, C e D. Regule a contrapressão até 3 bares, lentamente.
   3. Observe a estabilidade de cada bomba e verifique todas as juntas, tubulações e reatores em busca de qualquer vazamento de solvente.
   4. Observe a temperatura de entrada e saída da camisa de cada zona e a pressão de entrada em tempo real de cada bomba e verifique se elas estão dentro das faixas alvo.
   5. Pare as bombas A, B, C e D após 10 minutos de equilíbrio em estado estacionário.

3. Processamento de reação de fluxo contínuo

1. Coloque as tubulações de dosagem A, B, C e D nas bombas A, B, C e D, respectivamente. Coloque a tubulação de descarga na garrafa de coleta de resíduos.
2. Inicie as bombas A e B simultaneamente e registre o tempo. Ligue a bomba C após 30 s e a bomba D após 8 min.
3. Coloque a tubulação de descarga no recipiente coletor do produto após 10 minutos de equilíbrio em estado estacionário.
4. Observe e registre a temperatura de cada zona e a pressão de cada bomba.
5. Coloque a tubulação de dosagem B na alimentação E na conclusão do bombeamento da alimentação B.
6. Coloque a tubulação de descarga na garrafa de coleta de resíduos. Coloque as tubulações de dosagem A, C e D no frasco E de alimentação.
7. Pare as bombas A, B, C e D após 10 minutos do processo de lavagem.

4. Destilação de solventes orgânicos

1. Ajustar o valor de pH para 1-2 adicionando 4 M HCl ao recipiente de recolha do produto a 20-30 °C.
2. Separe a camada aquosa para um recipiente provisório.
   NOTA: Depois de adicionar 4 M HCl para ajustar o valor de pH, há duas camadas no recipiente. O produto foi acidificado em forma de sal cloridrato, que pode ser dissolvido na camada aquosa inferior, enquanto algumas impurezas apolares foram dissolvidas na camada heptana superior.
3. Ajustar o valor de pH da camada aquosa separada acima para 9-10 adicionando 20% de NaOH aquoso a 20-30 °C.
4. Adicionar éter metílico terc-butílico (5,4 L) ao recipiente acima referido.
5. Mexa a mistura por 10 minutos antes de deixar a mistura repousar por mais 10 minutos.
6. Particione a mistura entre a camada orgânica e a camada aquosa. Recolha a camada orgânica num recipiente e descarregue a camada aquosa no recipiente separador.
7. Adicionar éter metílico ter-butilo (4,6 L) ao recipiente separador.
8. Mexa a mistura por 10 minutos antes de deixar a mistura repousar por mais 10 minutos.
9. Particione a mistura entre a camada orgânica e a camada aquosa. Mantenha a camada orgânica no recipiente separador e recolha a camada aquosa no recipiente de resíduos.
10. Adicione a primeira parte da camada orgânica separada ao recipiente separador.
11. Lave a fase orgânica combinada com ácido cítrico a 4% até pH 4-5.
12. Particionar a mistura acima e transferir a camada orgânica para o equipamento de destilação.
13. Destilar os solventes orgânicos a 1 atm e 60 °C e, em seguida, destilar a vácuo (25 mmHg) a 60 °C para obter o produto.

A reação do modelo é mostrada na Figura 2. A 2-metilpiridina-3-amina (composto 1 da Figura 2) foi escolhida como matéria-prima para o preparo de 2-metilpiridina-3-fluoreto (composto 3 da Figura 2) através da reação de Balz-Schiemann. Os parâmetros experimentais foram sistematicamente investigados variando a temperatura de reação e o tempo de residência. A ração A é 0,35 M 2-metilpiridina-3-amina em THF. Feed B é BF puro3· Et2O a uma concentração de 8,1 M. A alimentação A e a alimentação B foram introduzidas pela primeira vez no módulo de microfluxo de pré-mistura e resfriamento. Em seguida, a alimentação C foi carregada no reator de fluxo misto dinamicamente para se fundir com o composto pré-misturado 1 e BF3· Et2O para uma geração de sais de diazónio. O sólido estava suficientemente disperso para um estado de pasta no reator de tubo dinâmico sem bloqueio do tubo. A razão molar do composto 1:BF3· Et 2 O: o nitrito de terc-butilo é 1:3.4:1.2. Finalmente, a pasta de diazônio foi alimentada no reator de microfluxo de decomposição térmica. A ração D foi carregada na zona de decomposição térmica ao mesmo tempo que a pasta de diazônio. A mistura total foi recolhida no recipiente coletor do produto. A purificação adicional foi conduzida de forma em lote.

Em comparação com os resultados do lote (mostrados na Tabela 3), a temperatura de reação dos experimentos de fluxo foi controlada com sucesso a 10 °C durante a obtenção do produto bruto com >70% de pureza de HPLC (Tabela 1, Entrada 5), que foi superior ao obtido no processamento em lote (Tabela 3 e Arquivo Suplementar 1). As principais impurezas geradas na reação são o produto hidrolisado/hidróxido de arila chamado imp-1 e o material reduzido chamado imp-2 (Arquivo Suplementar 1 e Arquivo Suplementar 2). É comum formar imp-1 a partir da umidade no sistema de reação. Portanto, a especificação do teor de água do solvente e do co-solvente foi estabelecida abaixo de 0,5%. Um processo típico de processo experimental em batelada foi a reação de formação de diazônio realizada em THF seco. Para uma solução agitada de 1 (10 g, 89,0 mmol) em THF (150 mL) a -10 °C sob argônio, BF3· Et2O (38,18 g, 266 mmol) foi adicionado dropwise. Após 0,5 h, t-BuNO2 (10,17 g, 98 mmol) foi adicionado gota a gota, mantendo uma temperatura interna de -20 a -10 °C. Precipitados sólidos foram formados após 1 h. O sólido foi lentamente transferido para 150 mL de n-heptano a 60 °C (nota de segurança: Evite o isolamento do sólido; experimentos em pequena escala revelaram que ele é instável a 0 °C à temperatura ambiente). O resíduo foi particionado entre solventes orgânicos e HCl (1 M aq., 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4 e concentrada. Quase 6,1 g de líquido oleoso marrom-avermelhado foram obtidos com um rendimento de 60%, analisados por MS, RMN 1 H e RMN 9F (Arquivo Suplementar 3, Arquivo Suplementar 4 e Arquivo Suplementar 5).

Quase 98% da conversão foi alcançada dentro do tempo de residência de 10 minutos, quando a taxa de fluxo é de 50 mL/min (soma da ração A a C; Tabela 2, Entrada 2). Aumentar a vazão de 50 mL/min para 100 mL/min levará a que muito material de partida permaneça na reação (Tabela 2, Entrada 3). A redução do caudal pode conduzir ao consumo total da matéria-prima (Quadro 2, Entrada 1), mas a eficiência da produção será restringida. Portanto, uma taxa de fluxo de 50 mL/min é escolhida para aumentar a produção com uma capacidade diária de 72 L/dia.

Figura 1: O fluxograma de processamento de fluxo contínuo. Existem três zonas: pré-mistura, formação de diazônio e zona de decomposição térmica. O volume interno de cada reator é de 9 mL, 500 mL e 9 mL, respectivamente. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figura 2: A síntese de 2-metilpiridina-3-fluoreto a partir de 2-metilpiridina-3-amina através da reação de Balz-Schiemann. Existem duas grandes impurezas geradas no processo, uma é o subproduto da hidrólise imp-1 e a outra é um subproduto reduzido imp-2. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Tabela 1: O efeito da temperatura do processo de formação do diazônio. As vazões padrão das bombas A, B, C e D são de 23,8 mL/min, 3,4 mL/min, 22,8 mL/min e 50,0 mL/min, respectivamente. O tempo de residência está listado da seguinte forma: uma zona de pré-mistura de 20 s, uma zona de formação de diazônio de 600 s e uma zona de decomposição térmica de 5,4 s. A temperatura de reação da decomposição térmica é de 60 °C.

Tabela 2: O efeito do tempo de residência dos processos de diazotização e decomposição térmica. A taxa de fluxo na zona de diazotização é a soma dos Feeds A a C. A temperatura de reação padrão é de 0 °C. O volume interno da zona de diazotização é de 500 mL e da zona de decomposição térmica é de 9 mL.

Tabela 3: Comparação entre processos de lote e fluxo. Os resultados do IPC são mostrados no Arquivo Suplementar 1 e no Arquivo Suplementar 2. Abreviaturas: IPC = Controle em processo, HPLC = Cromatografia líquida de alta eficiência, Imp = Impureza.

Arquivo Suplementar 1: O HPLC IPC resulta da fluoração no processo em lote. Clique aqui para baixar este arquivo.

Arquivo Suplementar 2: Os resultados do HPLC IPC da fluoração no processo de fluxo. Clique aqui para baixar este arquivo.

Arquivo Suplementar 3: O espectro MS de 3. MS (ESI), m/z calculado - 112,05 (M+H)+ e detectado - 112,07. Clique aqui para baixar este arquivo.

Arquivo Suplementar 4: O espectro de RMN de 1H de 3. 400 MHz em CDCl 3: δ8,32 (dt, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 9,5, 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,20-7,09 (m, 1H), 2,55 (d, J =3,0 Hz, 3H ). Clique aqui para baixar este arquivo.

Arquivo Suplementar 5: A RMN de 19F do espectro de 3. 376,5 MHz em CDCl3: δ-124,10. Clique aqui para baixar este arquivo.

Nenhum dos autores deste protocolo tem quaisquer interesses financeiros concorrentes ou conflitos de interesse.