Co-registro multimodal entre dispositivos e sem marcadores de modalidades de imagem pré-clínica

Mirko Thamm; Justin J. Jeffery; Yapei Zhang; Bryan R. Smith; Stephen Marchant; Fabian Kiessling; Felix Gremse

doi:10.3791/65701

Artigo de método

Co-registro multimodal entre dispositivos e sem marcadores de modalidades de imagem pré-clínica

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DOI:

10.3791/65701

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27 de outubro de 2023

Mirko Thamm¹^,² , Justin J. Jeffery³ , Yapei Zhang⁴ , Bryan R. Smith⁴ , Stephen Marchant⁵ , Fabian Kiessling¹^,⁶ , Felix Gremse¹^,²

¹Institute for Experimental Molecular Imaging, RWTH Aachen University, ²Gremse-IT GmbH, ³Carbone Cancer Center, University of Wisconsin, ⁴Department of Biomedical Engineering and Institute for Quantitative Health Science and Engineering, Michigan State University, ⁵MediLumine Inc., ⁶Fraunhofer Institute for Digital Medicine MEVIS

Neste artigo

Resumo

A combinação de várias modalidades de imagem é frequentemente necessária para obter uma compreensão abrangente da fisiopatologia. Essa abordagem utiliza simuladores para gerar uma transformação diferencial entre os sistemas de coordenadas de duas modalidades, que é então aplicada para co-registro. Este método elimina a necessidade de fiduciais em digitalizações de produção.

Resumo

Sistemas integrados de imagem multimodal pré-clínica, como tomografia computadorizada (TC) de raios-X combinada com tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou ressonância magnética (MRI) combinada com PET, estão amplamente disponíveis e normalmente fornecem volumes robustos co-registrados. No entanto, dispositivos separados são frequentemente necessários para combinar uma ressonância magnética autônoma com um PET-CT existente ou para incorporar dados adicionais de tomografia óptica ou microtomografia de raios-X de alta resolução. Isso requer o co-registro de imagens, que envolve aspectos complexos, como design de cama de mouse multimodal, inclusão de marcadores fiduciais, reconstrução de imagens e fusão de imagens baseada em software. Os marcadores fiduciais geralmente representam problemas para dados in vivo devido a problemas de faixa dinâmica, limitações no campo de visão da imagem, dificuldades na colocação do marcador ou perda de sinal do marcador ao longo do tempo (por exemplo, por secagem ou decaimento). Esses desafios devem ser compreendidos e abordados por cada grupo de pesquisa que requer co-registro de imagens, resultando em esforços repetidos, pois os detalhes relevantes raramente são descritos nas publicações existentes.

Este protocolo descreve um fluxo de trabalho geral que supera esses problemas. Embora uma transformação diferencial seja inicialmente criada usando marcadores fiduciais ou estruturas visuais, esses marcadores não são necessários em varreduras de produção. Os requisitos para os dados de volume e os metadados gerados pelo software de reconstrução são detalhados. A discussão abrange o cumprimento e a verificação dos requisitos separadamente para cada modalidade. Uma abordagem baseada em fantasmas é descrita para gerar uma transformação diferencial entre os sistemas de coordenadas de duas modalidades de imagem. Este método mostra como co-registrar digitalizações de produção sem marcadores fiduciais. Cada etapa é ilustrada usando o software disponível, com recomendações para simuladores disponíveis comercialmente. A viabilidade dessa abordagem com diferentes combinações de modalidades de imagem instaladas em vários locais é mostrada.

Introdução

Diferentes modalidades de imagem pré-clínica têm vantagens e desvantagens distintas. Por exemplo, a tomografia computadorizada (TC) de raios-X é adequada para examinar estruturas anatômicas com diferentes densidades de rádio, como ossos e pulmões. É amplamente utilizado devido à sua rápida velocidade de aquisição, alta resolução tridimensional, relativa facilidade de avaliação das imagens e versatilidade com ou sem agentes de contraste ^1,2,3. A ressonância magnética (RM) fornece o contraste de tecidos moles mais versátil sem radiação ionizante⁴. Por outro lado, modalidades baseadas em traçadores, como tomografia por emissão de pósitrons (PET), tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), tomografia mediada por fluorescência (FMT) e imagem por partículas magnéticas (MPI), são ferramentas estabelecidas para avaliar quantitativamente processos moleculares, metabolismo e biodistribuição de compostos diagnósticos ou terapêuticos radiomarcados com alta sensibilidade. No entanto, carecem de resolução e informações anatômicas ^5,6. Portanto, modalidades mais orientadas para a anatomia são tipicamente emparelhadas com as altamente sensíveis, tendo sua força na detecção de traçadores⁷. Essas combinações possibilitam a quantificação das concentrações de traçadores dentro de uma região específica de interesse ^8,9. Para dispositivos de imagem combinados, o co-registro de modalidade geralmente é um recurso interno. No entanto, também é útil fazer o co-registro de varreduras de diferentes dispositivos, por exemplo, se os dispositivos foram adquiridos separadamente ou se um dispositivo híbrido não estiver disponível.

Este artigo enfoca a fusão multimodal em imagens de pequenos animais, que é essencial para a pesquisa básica e o desenvolvimento de medicamentos. Um estudo anterior¹⁰ aponta que isso pode ser alcançado com reconhecimento de características, mapeamento de contorno ou marcadores fiduciais (fiduciais). Os fiduciais são pontos de referência para alinhar e correlacionar com precisão imagens de diferentes modalidades de imagem. Em casos especiais, os fiduciais podem até ser pontos de tinta chinesa na pele de camundongos nus¹¹; no entanto, muitas vezes, um cartucho de imagem com marcadores fiduciais integrados é usado. Embora este seja um método robusto e bem desenvolvido¹⁰, usá-lo para cada varredura apresenta problemas práticos. Os fiduciais detectáveis por ressonância magnética geralmente são à base de líquido e tendem a secar durante o armazenamento. O PET requer marcadores radioativos, cujo sinal decai de acordo com o período de meia-vida do emissor, que geralmente é curto para aplicações biomédicas, necessitando de preparação pouco antes da varredura. Outras questões, como a incompatibilidade na faixa dinâmica do sinal do marcador fiducial e do objeto examinado, impactam fortemente a imagem in vivo . A ampla faixa de contraste dinâmico requer adaptação frequente da intensidade do sinal do marcador ao objeto que está sendo examinado. Consequentemente, embora um sinal de marcador fraco possa não ser detectado na análise, um sinal de marcador forte pode criar artefatos que prejudicam a qualidade da imagem. Além disso, para incluir consistentemente os marcadores, o campo de visão deve ser desnecessariamente grande para muitas aplicações, potencialmente levando a uma maior exposição à radiação, maiores volumes de dados, tempos de varredura mais longos e, em alguns casos, resolução mais baixa. Isso pode afetar a saúde dos animais de laboratório e a qualidade dos dados gerados.

Transformação e transformação diferencial
Um conjunto de dados de imagem consiste em dados de voxel e metadados. Cada voxel está associado a um valor de intensidade (Figura 1A). Os metadados incluem uma transformação especificando o posicionamento do conjunto de dados no sistema de coordenadas do dispositivo de imagem (Figura 1B) e o tamanho do voxel usado para dimensionar o sistema de coordenadas. Informações adicionais, como tipo de dispositivo ou data de verificação, podem ser armazenadas opcionalmente nos metadados. A transformação mencionada é matematicamente chamada de transformação de corpo rígido. As transformações de corpo rígido são usadas para alterar a orientação ou a posição dos objetos em uma imagem ou espaço geométrico, preservando a distância entre cada par de pontos, o que significa que o objeto transformado mantém seu tamanho e forma enquanto é girado e transladado no espaço. Qualquer série de tais transformações pode ser descrita como uma única transformação que consiste em uma rotação seguida por uma translação. A fórmula usada pelo software para passar da coordenada de dados para a coordenada de destino métrica é mostrada na Figura 1C, onde R é uma matriz de rotação ortonormal, d e v são índices e tamanhos de voxels e t é um vetor de translação 3 x 1¹². A rotação é detalhada na Figura 1D.

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Figura 1: Representação 2D de uma estrutura de conjunto de dados de imagem e posicionamento em um sistema de coordenadas global. (A) Um conjunto de dados de imagem consiste em dados de voxel e metadados. A transformação que especifica o posicionamento e o tamanho do voxel são componentes essenciais de metadados. (B) A imagem é renderizada no sistema de coordenadas do dispositivo. A transformação necessária para colocar o objeto consiste em uma rotação (azul) seguida de uma translação (verde). (C) Para passar da coordenada de dados para a coordenada de destino, o software usa esta fórmula em que R é uma matriz de rotação ortonormal, d e v são índices e tamanhos de voxel e t é um vetor de translação 3 x 1. (D) Uma matriz de rotação (azul no plano A) representa a transformação linear dos pontos rotativos. Multiplicar as coordenadas de um ponto por essa matriz resulta nas novas coordenadas rotacionadas. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Uma transformação diferencial é uma transformação de corpo rígido que converte coordenadas de um sistema de coordenadas para outro, por exemplo, de PET para microtomografia de raios-X (μCT), e pode ser calculada usando marcadores fiduciais. Pelo menos três pontos comuns - os fiduciais - são selecionados em ambos os sistemas de coordenadas. A partir de suas coordenadas, uma transformação matemática pode ser derivada que converte as coordenadas. O software usa o método dos mínimos quadrados, que fornece uma solução mais adequada para um sistema de equações com erros ou ruído nos dados medidos. Isso é chamado de Problema de Procusto¹³ e é resolvido usando a decomposição de valor singular. O método é confiável e robusto porque leva a uma solução única e bem definida (se pelo menos três marcadores não colineares forem fornecidos). Seis parâmetros livres são calculados: três para translação e três para rotação. A seguir, usaremos o termo matriz de transformação, embora tecnicamente consista em uma matriz de rotação e um vetor de translação.

Cada dispositivo de imagem tem seu próprio sistema de coordenadas e o software calcula uma transformação diferencial para alinhá-los. A Figura 2A, B descreve como a transformação diferencial é determinada, enquanto a Figura 2C, D descreve como ela é aplicada. As imagens de ambas as modalidades podem ter dimensões diferentes e mantê-las no processo, como mostra a imagem de exemplo com a fusão de TC e PET na Figura 2E.

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Figura 2: Transformação diferencial. (A-D) Simplificado para 2D. Embora aplicável a outras modalidades, presume-se que as modalidades sejam TC e PET para este exemplo. (A, C) Uma imagem de TC com uma caixa delimitadora vermelha é posicionada no sistema de coordenadas. Aplicada ao mesmo sistema de coordenadas, a imagem PET com uma caixa delimitadora amarela é posicionada desviando. (B) Usando marcadores fiduciais que podem ser localizados tanto na TC quanto na PET, uma transformação diferencial T pode ser determinada. Isso é simbolizado pela seta. A matriz de transformação diferencial é armazenada. (D) A matriz de transformação diferencial T salva anteriormente pode então ser aplicada a cada imagem PET. Isso resulta em uma nova transformação que substitui a transformação original nos metadados. (E) Uma imagem de TC fundida com uma imagem PET. As transformações nos metadados de ambas as imagens referem-se ao mesmo sistema de coordenadas. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Método e requisitos
Para o método apresentado, um simulador contendo marcadores visíveis em ambas as modalidades é escaneado em ambos os dispositivos. É então suficiente marcar esses fiduciais no software proposto para calcular uma transformação diferencial entre as duas modalidades. A transformação diferencial deve ser criada individualmente para cada par de dispositivos. Ele pode ser salvo e posteriormente aplicado a qualquer nova imagem, eliminando assim a necessidade de marcadores fiduciais em varreduras subsequentes. A colocação final da imagem no sistema de coordenadas de outro dispositivo pode ser novamente descrita como uma transformação e ser armazenada nos metadados da imagem, substituindo a transformação original lá.

Quatro requisitos para este método podem ser formulados: (1) Simulador multimodal: Um simulador contendo marcadores visíveis em ambas as modalidades deve estar disponível. Uma grande seleção de simuladores pode ser obtida comercialmente, e o uso da impressão 3D para a construção de simuladores tem sido amplamente descrito¹⁴, incluindo até mesmo a incorporação de radioisitopes¹⁵. Os fantasmas utilizados nos exemplos a seguir estão listados na Tabela de Materiais. São necessários pelo menos três pontos não colineares¹⁶. Os marcadores podem ser cavidades que podem ser preenchidas com um traçador apropriado, pequenos objetos feitos de um material que é facilmente detectável em cada modalidade, ou simplesmente furos, cortes ou bordas no próprio fantasma, desde que possam ser identificados em ambas as modalidades. (2) Portador multimodal: É necessário um portador, como uma cama de rato, que possa ser fixado em uma posição reproduzível em ambos os dispositivos. Idealmente, não deve ser possível usá-lo em uma posição invertida para evitar erros. O transportador é particularmente importante para imagens in vivo porque é necessário para transportar um animal sedado de um dispositivo de imagem para outro sem alterar sua posição. Com base em nossa experiência, os ratos sedados são mais propensos a mudar de posição em uma cama plana de rato em comparação com uma de formato côncavo. Além disso, um gabarito personalizado impresso em 3D para segurar a tíbia do mouse para minimizar o movimento foi sugerido anteriormente¹⁷. (3) Autoconsistência: Cada dispositivo de imagem deve fornecer a rotação e translação do volume reconstruído em seu sistema de referência de maneira reprodutível e coerente. Isso também significa que um sistema de coordenadas para todo o dispositivo é preservado quando apenas uma pequena região é verificada. Faz parte do protocolo testar um dispositivo de imagem quanto à sua autoconsistência. (4) Suporte de software: O software proposto deve ser capaz de interpretar os metadados (tamanho do voxel, tradução, orientação) armazenados com o volume reconstruído fornecido pelo dispositivo. O volume pode estar no formato de arquivo DICOM, NIfTI, Analyze ou GFF. Para uma visão geral de vários formatos de arquivo, consulte Yamoah et ^al.12.

Embora seja descrito o co-registro de duas modalidades, o procedimento também é aplicável a três ou mais modalidades, por exemplo, pelo co-registro de duas modalidades em uma modalidade de referência.

Protocolo

As etapas do software do protocolo devem ser realizadas no Imalytics Preclinical, que é referido como o "software de análise" (ver Tabela de Materiais). Ele pode carregar volumes como duas camadas diferentes chamadas "underlay" e "overlay"¹⁸. A renderização de subjacência é geralmente usada para inspecionar um conjunto de dados anatomicamente detalhado no qual uma segmentação pode ser baseada; A sobreposição, que pode ser renderizada de forma transparente, pode ser usada para visualizar informações adicionais na imagem. Normalmente, a distribuição de sinal de uma modalidade baseada em traçador é exibida na sobreposição. O protocolo requer a troca da camada selecionada várias vezes. Esta é a camada que será afetada pelas operações de edição. A camada selecionada no momento é visível na lista suspensa na barra de ferramentas superior entre os ícones do mouse e da janela. Pode-se pressionar tab para alternar entre subjacência e sobreposição ou selecionar a camada desejada diretamente na lista suspensa. O protocolo se referirá a varreduras (ou imagens) usadas para testar a autoconsistência e determinar uma transformação diferencial como "varreduras de calibração", em contraste com "varreduras de produção" que são posteriormente usadas para geração de imagens de conteúdo. As modalidades utilizadas no protocolo são TC e PET. No entanto, conforme descrito anteriormente, esse método se aplica a todas as modalidades de imagem pré-clínica capazes de adquirir dados volumétricos.

1. Montagem do transportador e do fantasma

NOTA: Um suporte multimodal adequado, por exemplo, uma cama de mouse, deve estar disponível na qual o simulador possa ser fixado. Consulte a discussão para obter sugestões, problemas frequentes e solução de problemas relacionados a essa montagem.

Prepare os marcadores fiduciais no simulador.
NOTA: A preparação específica necessária varia de acordo com a modalidade e o traçador utilizado. Por exemplo, muitos simuladores de ressonância magnética contêm cavidades que precisam ser preenchidas com água, enquanto o PET, como outro exemplo, requer um marcador radioativo.
Coloque o fantasma no suporte e prenda-o com um material, como fita adesiva, que não prejudique a qualidade da imagem.
NOTA: Os requisitos para o phantom são detalhados na seção Introdução.

2. Realizando varreduras de calibração e verificando a autoconsistência

NOTA: Esta etapa precisa ser repetida para cada dispositivo de imagem.

Adquira duas digitalizações com diferentes campos de visão.
1. Coloque o suporte no dispositivo de imagem. Certifique-se de que seja colocado de maneira confiável e reproduzível.
2. Digitalize de acordo com as instruções do fabricante do dispositivo, usando um grande campo de visão que cobre todo o fantasma. Essa imagem será chamada de "Imagem A" nas etapas a seguir.
  NOTA: É importante incluir todos os fiduciais, pois essa varredura também será usada para calcular a matriz de transformação diferencial.
3. Remova o suporte do dispositivo de imagem e substitua-o.
  NOTA: Esta etapa garante que o posicionamento da operadora no dispositivo seja confiável.
4. Se o dispositivo de imagem não suportar um campo de visão limitado, ou seja, sempre escanear todo o campo de visão, pode-se razoavelmente assumir a autoconsistência. Prossiga diretamente para a etapa 3.
5. Execute uma segunda verificação de acordo com as instruções do fabricante do dispositivo, desta vez usando um campo de visão significativamente menor. Esta imagem será chamada de "Imagem B" nas etapas a seguir.
  NOTA: É importante fazer duas varreduras com campos de visão diferentes. A posição exata do campo de visão não é crítica para a imagem B, desde que algumas informações visíveis, como estruturas fantasmas ou tantos fiduciais quanto possível, sejam incluídas.
Carregue a base.
1. Abra o software de análise.
2. Carregar imagem A como subjacência: Arquivo de menu > Subjacência > Carregar subjacência. Na caixa de diálogo a seguir, escolha o arquivo de imagem e clique em abrir.
3. Se a vista 3D não estiver presente, pressione [Alt + 3] para ativá-la.
4. Ajuste a janela: Pressione [Ctrl + W] e ajuste as barras verticais esquerda e direita na caixa de diálogo a seguir para que o fantasma ou, dependendo da modalidade, os rastreadores, possam ser claramente distinguidos. Clique em OK para fechar a caixa de diálogo.
Carregue a sobreposição.
1. Carregar imagem B como sobreposição: Arquivo de menu > Sobreposição > Carregar sobreposição. Na caixa de diálogo a seguir, escolha o arquivo de imagem e clique em abrir.
2. Alterar o método de renderização: Menu Renderização 3D > modo Overlay > marque a renderização Iso.
  NOTA: Embora as modalidades baseadas em rastreadores, como PET ou SPECT, sejam geralmente visualizadas com renderização de volume, a renderização Iso, neste caso, permite uma comparação mais fácil de posições. A subjacência era, por padrão, aberta na renderização Iso.
3. Ativar a vista das caixas delimitadoras: Menu Exibir > Mostrar símbolos > Mostrar caixa delimitadora > Mostrar caixa delimitadora de subjacência; Exibição de menu > Mostrar símbolos > Mostrar caixa delimitadora > Mostrar caixa delimitadora de sobreposição.
Verifique o alinhamento da imagem.
1. Coloque o ponteiro do mouse na vista 3D e use [Ctrl + roda do mouse] para ampliar a vista para que ambas as caixas delimitadoras fiquem totalmente visíveis. Mantenha pressionado [Alt + botão esquerdo do mouse] enquanto move o ponteiro do mouse para girar a visualização.
2. Alterne a camada selecionada para sobreposição.
3. Ajuste as janelas e a tabela de cores: Pressione [Ctrl + w]. Na lista suspensa à esquerda da caixa de diálogo a seguir, selecione Amarelo. Ajuste o intervalo na caixa de diálogo a seguir para um semelhante que foi escolhido para a subjacência e, em seguida, altere a configuração em pequenos passos até que a renderização amarela fique visível apenas na renderização branca. Clique em OK para fechar a caixa de diálogo.
  NOTA: A renderização da Imagem A (subjacência) agora é representada em branco e cercada por uma caixa delimitadora vermelha. A renderização da Imagem B (sobreposição) é representada em amarelo e cercada por uma caixa delimitadora amarela.
4. Verifique visualmente se o dispositivo de imagem e o método de colocação do simulador são autoconsistentes, conforme necessário. O simulador (ou, dependendo da modalidade, os traçadores) deve estar totalmente alinhado na base e na sobreposição. A renderização amarela deve ser um subconjunto da renderização branca.
  NOTA: A caixa delimitadora amarela deve ser menor e dentro da caixa delimitadora vermelha. Consulte a seção Resultados representativos para obter exemplos visuais. Se o alinhamento não corresponder, consulte a discussão para problemas comuns de posicionamento e solução de problemas.

3. Cálculo da transformação diferencial

Carregue imagens de ambas as modalidades.
1. Abra o software de análise.
2. Carregar a imagem de TC A como subjacência: Arquivo de menu > Subjacência > Carregar subjacência. Na caixa de diálogo a seguir, escolha o arquivo de imagem e pressione abrir.
3. Carregue a imagem PET A como sobreposição: Arquivo de menu > Sobreposição > Carregar sobreposição. Na caixa de diálogo a seguir, escolha o arquivo de imagem e pressione abrir.
4. Mostrar várias visualizações de corte: pressione [Alt + A], [Alt + S] e [Alt + C] para mostrar visualizações de corte axial, sagital e coronal.
  NOTA: Embora tecnicamente, um plano seja suficiente para encontrar os fiduciais, a visão simultânea de todos os planos permite uma melhor orientação e uma navegação mais rápida.
Realize a fusão baseada em marcadores.
NOTA: As etapas 3.2 e 3.3 são métodos alternativos para alinhar a subjacência e a sobreposição. Tente a etapa 3.2 primeiro porque é mais fácil de reproduzir e potencialmente mais precisa. A etapa 3.3 é um fallback se não houver marcadores suficientes claramente discerníveis.
1. Alterne a vista para mostrar apenas a subjacência: Visualização de menu > Configurações de camada > Visibilidade da camada > desmarque a sobreposição; Vista de menu > Configurações de camada > Visibilidade da camada > verificar a subjacência.
2. Alterne a camada selecionada para a subjacência.
3. Se necessário, ajuste a janela: Pressione [Ctrl + W] e ajuste as barras verticais esquerda e direita na caixa de diálogo a seguir para ver melhor os fiduciais. Clique em OK para fechar a caixa de diálogo.
4. Ative o modo de ação do mouse "criar marcador" clicando no símbolo do marcador na barra de ferramentas vertical do lado esquerdo. O ponteiro do mouse mostra um símbolo de marcador.
5. Executar para cada fiducial do fantasma: Navegue até um fiducial. Para isso, coloque o ponteiro do mouse sobre a visualização de um plano e use [Alt + roda do mouse] para cortar os planos. Coloque o ponteiro do mouse no centro do fiducial e clique com o botão esquerdo.
  1. Isso abre uma caixa de diálogo na qual o software sugerirá um nome com números consecutivos. Mantenha o nome sugerido, por exemplo, "Marker001", e clique em ok para salvar o marcador.
    NOTA: É possível usar nomes diferentes se você usar os mesmos nomes de marcadores novamente para a sobreposição.
6. Ajuste as configurações de visualização para mostrar a sobreposição: Visualização de menu > Configurações de camada > Visibilidade da camada > verificar a sobreposição.
  NOTA: Sugere-se manter a visão da subcamada ativada, pois é útil manter-se orientado e certificar-se de identificar o marcador correto em ambas as modalidades. Se as duas modalidades estiverem muito fora de sincronia ou se a sobreposição estiver confusa, desative-a: Visualização de menu > Configurações de camada > Visibilidade da camada > desmarque a subjacência.
7. Alterne a camada selecionada para sobreposição.
8. Ajuste a janela: Se os marcadores fiduciais não estiverem claramente visíveis, pressione [Ctrl + W] e ajuste as barras verticais esquerda e direita na caixa de diálogo a seguir para que os fiduciais possam ser localizados da melhor maneira possível. Clique em OK para fechar a caixa de diálogo.
9. Executar para cada fiducial do fantasma: Navegue até um fiducial. Para isso, coloque o ponteiro do mouse sobre a visualização de um plano e use [Alt + roda do mouse] para cortar os planos. Coloque o ponteiro do mouse no centro do fiducial e clique com o botão esquerdo.
  1. Isso abre uma caixa de diálogo na qual o software sugerirá um nome com números consecutivos. Mantenha o nome sugerido e clique em ok para salvar o marcador.
    NOTA: É importante ter o mesmo nome para combinar marcadores de software na subjacência e na sobreposição. Isso é garantido se você mantiver os nomes sugeridos e usar a mesma ordem para criar os marcadores em ambas as modalidades. Se você alterar os nomes, certifique-se de que eles correspondam.
10. Ative as vistas de ambas as camadas: Visualização de menu > Configurações de camada > Visibilidade da camada > verificar subjacência; Visualização de menu > Configurações de camada > Visibilidade da camada > sobreposição de verificação.
11. Alinhar os marcadores de subjacência e sobreposição: Fusão de menus > Registrar sobreposição à subjacência > Calcular rotação e translação (marcadores). A caixa de diálogo a seguir mostra o resíduo da fusão. Observe esta medida e clique em ok.
12. Verifique o resultado do alinhamento: Os marcadores na subjacência e na sobreposição devem corresponder visualmente. Verifique a seção de discussão para solução de problemas e notas sobre a precisão em relação ao resíduo de fusão.
  NOTA: A transformação da sobreposição foi alterada. Para exibir os detalhes da nova transformação de sobreposição, pressione [Ctrl + I].
Se a fusão baseada em marcadores não for possível, execute a fusão interativa. Se a etapa 3.2 for concluída, prossiga diretamente para a etapa 3.4.
1. Ative as vistas de ambas as camadas: Vista de menu > Configurações de camada > Visibilidade da camada > verificar subjacência; Visualização de menu > Configurações de camada > Visibilidade da camada > sobreposição de verificação.
2. Ative o modo de mouse "fusão de imagem interativa" clicando no símbolo na barra de ferramentas vertical do lado esquerdo. O símbolo consiste em três elipses deslocadas com um ponto no centro comum. O ponteiro do mouse agora mostra esse símbolo.
3. Certifique-se de que a barra de ferramentas de configurações para o modo de mouse apareça na área superior abaixo da barra de ferramentas permanente. Há três caixas de seleção para subjacência, sobreposição e segmentação. Verifique a sobreposição. Desmarque a subjacência e a segmentação.
4. Alinhe interativamente a sobreposição à subjacência: Execute rotações e translações nas diferentes vistas até que a subjacência e a sobreposição estejam alinhadas da melhor maneira possível:
  1. Rotação: Coloque o ponteiro do mouse próximo à borda de uma vista (axial, coronal ou sagital); O símbolo do ponteiro do mouse agora está circundado por uma seta. Segure o botão esquerdo do mouse e mova o mouse para girar a sobreposição.
  2. Translação: Coloque o ponteiro do mouse próximo ao centro de uma exibição. O ponteiro do mouse não está circundado. Segure o botão esquerdo do mouse e mova o mouse para mover a sobreposição.
Criar e salvar a transformação diferencial: Transformação Fusão de Menu > Sobreposição > Criar e salvar a transformação diferencial. Na caixa de diálogo a seguir, selecione o arquivo de sobreposição original e clique em Abrir. Na segunda caixa de diálogo, insira um nome de arquivo para a transformação diferencial e pressione Salvar.
NOTA: O software precisa do arquivo de sobreposição original para ler a transformação original e, em seguida, calcular a transformação diferencial. Sugerimos salvar a matriz de transformação diferencial com um nome de arquivo que especifique os dispositivos de imagem usados.

4. Imagem de produção

Digitalize em ambos os dispositivos de imagem.
1. Fixe a amostra (por exemplo, um animal de laboratório sedado) no transportador.
  NOTA: É importante garantir que a posição da amostra dentro do suporte não mude entre as duas varreduras.
2. Coloque o suporte no dispositivo CT. Certifique-se de colocar o suporte da mesma forma que foi feito durante a varredura de calibração.
3. Digitalize de acordo com as instruções do fabricante do dispositivo.
4. Coloque o suporte no dispositivo PET. Certifique-se de colocar o suporte da mesma forma que foi feito durante a varredura de calibração.
5. Digitalize de acordo com as instruções do fabricante do dispositivo.
Execute a aplicação da transformação diferencial.
1. Abra o software de análise.
2. Carregar arquivo CT como subjacência: Arquivo de menu > Subjacência > Carregar subjacência. Na caixa de diálogo a seguir, escolha o arquivo de imagem CT e pressione ok.
3. Carregar arquivo PET como sobreposição: Arquivo de menu > Sobreposição > Carregar sobreposição. Na caixa de diálogo a seguir, escolha o arquivo de imagem PET e pressione ok.
4. Ative as vistas de ambas as camadas: Vista de menu > Configurações de camada > Visibilidade da camada > verificar subjacência; Visualização de menu > Configurações de camada > Visibilidade da camada > sobreposição de verificação.
5. Carregar e aplicar a matriz de transformação diferencial salva anteriormente: Menu > transformação Fusion > Overlay > Carregar e aplicar transformação. Selecione o arquivo que contém a matriz de transformação diferencial que você salvou no processo de calibração e pressione abrir.
  NOTA: Esta etapa altera os metadados da sobreposição.
6. Salvar a sobreposição alterada: Menu > Arquivo > Sobreposição > Salvar sobreposição. Na caixa de diálogo a seguir, insira um nome e clique em salvar.
  NOTA: Recomenda-se manter os dados originais inalterados e, portanto, salvar a sobreposição com um novo nome.

Resultados

A Figura 3 e a Figura 4 fornecem exemplos de um simulador que é visível na TC e contém cavidades tubulares preenchidas com um traçador, neste caso, para SPECT. O simulador e o rastreador usados estão listados na Tabela de Materiais.

A etapa 2 do protocolo descreve as varreduras de calibração e verifica a autoconsistência de cada dispositivo de imagem. As renderizações das duas varreduras com diferentes campos de visão devem ser congruentes para cada dispositivo. Consequentemente, a imagem B, representada em amarelo, deve ser um subconjunto da imagem A, representada em branco. Um exemplo de TC é apresentado na Figura 3A. Modalidades baseadas em traçadores, como PET ou SPECT, são normalmente visualizadas com renderização de volume (Figura 3B). No entanto, a renderização Iso facilita as comparações de posição. Portanto, o protocolo instrui os usuários a alternar a subcamada e a sobreposição para renderização Iso, independentemente da modalidade usada. Assim, no exemplo do SPECT, a renderização amarela também deve ser um subconjunto da renderização branca (Figura 3C). Em todos os casos, a caixa delimitadora amarela deve ser menor e posicionada dentro da caixa delimitadora vermelha. Se o alinhamento não corresponder, a discussão destacará problemas comuns de posicionamento e fornecerá sugestões de solução de problemas.

A etapa 3 do protocolo descreve como determinar a transformação diferencial entre duas modalidades usando marcadores fiduciais. Como o rastreador nas modalidades baseadas em traçador está presente como um volume, o usuário deve determinar os pontos apropriados a serem usados como um marcador fiducial (em forma de ponto). Na Figura 4, uma imagem de TC do simulador é carregada como underlay e uma imagem SPECT é carregada como underlay. O centro de uma curva de um tubo dentro do simulador é escolhido como um marcador fiducial para a base da TC, conforme mostrado na Figura 4A-C nas incidências axial, coronal e sagital. O ponto correspondente precisa ser marcado na sobreposição, que é ilustrada na Figura 4D-F nas incidências axial, coronal e sagital. O software agora pode calcular e aplicar a transformação diferencial à sobreposição. Isso alinha os marcadores em ambas as modalidades, como mostrado na Figura 4G,H.

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Figura 3: Imagens demonstrando autoconsistência. (A) Volume da TC. A etapa 2.4 do protocolo requer a verificação do alinhamento da imagem. De acordo com as etapas do protocolo, a subjacência é renderizada em branco, enquanto a sobreposição e a caixa delimitadora da sobreposição são renderizadas em amarelo. Ambas as camadas estão alinhadas (aqui, a segunda varredura é simulada por uma cópia cortada da primeira varredura). (B) Imagem SPECT do simulador com tubos preenchidos com traçador. Renderização de volume com tabela de cores NIH. (C) Imagem SPECT em renderização ISO. A subjacência é renderizada em branco, enquanto a sobreposição e a caixa delimitadora da sobreposição são renderizadas em amarelo. Ambas as camadas estão alinhadas (aqui, a segunda varredura é simulada por uma cópia cortada da primeira varredura). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 4: Colocação de marcadores em imagens de TC e SPECT. Uma imagem de TC do fantasma é carregada como underlay. Uma imagem SPECT é carregada como uma sobreposição e renderizada usando a tabela de cores do NIH. (AC) A etapa 3.2 do protocolo requer a colocação de marcadores na base. O centro de uma curva de um tubo dentro do simulador é escolhido como fiducial, e Marker001 é colocado lá, como mostrado por um ponto vermelho nas vistas axial, coronal e sagital. (D-F) O marcador correspondente é colocado na sobreposição. (G) Vista axial após a transformação. (H) Visão 3D das modalidades fundidas. A renderização de projeção de intenção máxima é usada para tornar o traçador SPECT visível dentro do fantasma. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Discussão

Um método de co-registro de imagens multimodais que não requer marcadores fiduciais para varreduras de produção é apresentado. A abordagem baseada em fantasmas gera uma transformação diferencial entre os sistemas de coordenadas de duas modalidades de imagem.

Resíduo de fusão e validação da transformação diferencial
Ao calcular a transformação diferencial, o software exibe um resíduo de fusão em milímetros, representando a raiz quadrada média do erro¹⁹ da transformação. Se esse resíduo exceder a ordem de magnitude do tamanho do voxel, é aconselhável inspecionar os conjuntos de dados em busca de problemas gerais. No entanto, como todas as imagens têm pequenas distorções, o resíduo não pode se tornar arbitrariamente pequeno; reflete apenas o ajuste dos marcadores usados. Por exemplo, um co-registro com três marcadores pode resultar em um resíduo menor nos mesmos conjuntos de dados do que uma transformação com quatro marcadores bem distribuídos. Isso ocorre porque os próprios marcadores podem ser sobreajustados quando menos fiduciais são empregados. A precisão em todo o conjunto de dados melhora com um número maior de marcadores.

A precisão quantitativa do método depende do par específico de dispositivos utilizados. A transformação diferencial calculada entre os sistemas de coordenadas de dois dispositivos pode ser validada seguindo estas etapas: Aderindo à etapa 4 do protocolo, mas usando o simulador com marcadores fiduciais como "amostra" novamente. Colocar o simulador em qualquer posição, garantindo que seja diferente daquele usado para estimar a transformação diferencial. Também é possível usar um simulador diferente adequado para as respectivas modalidades, se houver um disponível. Em seguida, aplicando a transformação diferencial determinada anteriormente (etapa 4.2.5) para alinhar as duas modalidades. Em seguida, colocando marcadores nas imagens de ambas as modalidades conforme etapa 3.2 do protocolo. Para calcular o resíduo de fusão para esses marcadores, clique no menu Fusão > Registrar sobreposição para subjacência > Mostrando pontuação residual.

O erro residual descreve o deslocamento médio do sinal e deve estar na ordem do tamanho do voxel. Os limiares de aceitação do concreto dependem da aplicação e podem depender de vários fatores, como a rigidez e a precisão dos sistemas de imagem, mas também podem ser afetados por artefatos de reconstrução de imagem.

Solução de problemas de autoconsistência
Muitas vezes, as dificuldades com a autoconsistência surgem de uma colocação não confiável. Um erro comum é colocar o transportador em uma posição invertida lateralmente. Idealmente, ele deve ser inserido mecanicamente no dispositivo de imagem em apenas uma direção. Se isso não for viável, marcações compreensíveis devem ser adicionadas para o usuário. Outro problema frequente é a possibilidade de movimento no eixo longitudinal, tornando o posicionamento axial pouco confiável. Recomenda-se o uso de um espaçador que possa ser fixado em uma extremidade para prender a cama do mouse no lugar. Espaçadores personalizados podem, por exemplo, ser criados de forma rápida e fácil imprimindo-os em 3D. No entanto, alguns dispositivos não podem fornecer autoconsistência com campos de visão variados. Nesses casos, é aconselhável entrar em contato com o fornecedor, que deve confirmar a incompatibilidade e potencialmente resolvê-la em uma atualização futura. Caso contrário, o método permanece confiável se um campo de visão idêntico for mantido para todas as varreduras, incluindo calibração e imagens de produção.

Para algumas digitalizações de produção com posicionamento desviante, a transformação para a posição calibrada é possível, se for discernível uma estrutura de suporte suficiente. Para imagens in vivo , o animal sedado deve permanecer em um portador, e a construção de um único portador que se encaixe com segurança em ambos os dispositivos nem sempre é possível. Freqüentemente, uma cama de camundongo para uma modalidade baseada em traçador é usada e, em seguida, a colocação é improvisada em um dispositivo de TC. Por exemplo, na Figura 5A, uma cama de camundongo MPI foi colocada em cima de uma cama de camundongo TC devido a restrições mecânicas. A margem de manobra axial e a possibilidade de rolamento tornam esse posicionamento pouco confiável. Nesses casos, é recomendável projetar um adaptador que substitua a cama inferior do mouse e permita um ajuste de intertravamento. Pode, por exemplo, usar munhões presos à parte inferior e orifícios adicionais na parte inferior da cama superior do rato.

No entanto, a correção retrospectiva para imagens existentes é possível, pois o leito do camundongo é detectável na imagem de TC. O protocolo requer varreduras de calibração, seguidas pelo cálculo de uma transformação diferencial da sobreposição para a base. O procedimento é semelhante, mas também deve mapear cada tomografia computadorizada de produção individual para a varredura de calibração, usando as estruturas da cama do mouse como fiduciais.

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Figura 5: Solução de problemas de colocação. (A) Uma cama de mouse MPI é colocada em cima de uma cama de mouse CT. Portanto, a posição na TC não pode ser reproduzida de forma confiável. A autoconsistência pode ser alcançada fundindo cada imagem de TC com a imagem de TC de referência usada para estimar a transformação diferencial. (BD) Simplificado para 2D. (B) Cada imagem de TC de produção é carregada como uma sobreposição e registrada na imagem de TC de referência (underlay) usando estruturas da cama do mouse visíveis na TC. A imagem de TC de produção corrigida agora é consistente com a TC de referência e pode ser usada com a transformação diferencial T. (C) Uma sobreposição de MPI é registrada na imagem de TC de referência usando os marcadores fiduciais de um fantasma. (D) As imagens multimodais são montadas. Para isso, cada imagem de TC é mapeada para a posição de referência com sua transformação diferencial individual. Posteriormente, a sobreposição de MPI também é registrada na posição de referência usando a transformação diferencial, que é válida para todas as imagens do dispositivo. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Para mapear as tomografias computadorizadas de produção para a varredura de calibração, consulte a seção 3 do protocolo, incorporando as seguintes modificações. Para maior clareza, a descrição continua usando o exemplo de uma base de TC e sobreposição de MPI: Na etapa 3.1, carregue a varredura de calibração de TC (imagem A) como a base e a TC a ser corrigida como a sobreposição. Utilize as estruturas da cama do mouse MPI como marcadores para a etapa 3.2 ou como referências visuais para a etapa 3.3. Ignore a etapa 3.4, mas salve a sobreposição representa o volume de CT corrigido (Arquivo de menu > sobreposição > Salvando sobreposição como). Na caixa de diálogo subsequente, insira um novo nome e clique em salvar. Feche a sobreposição navegando até Arquivo de menu > Sobreposição > Sobreposição de fechamento. Carregue a próxima tomografia computadorizada que requer correção como sobreposição e retome o procedimento a partir da etapa 3.2 do protocolo. O conceito subjacente a esta etapa é ilustrado na Figura 5B.

A cama do mouse agora está virtualmente alinhada de forma idêntica à varredura de calibração em todos os volumes de TC salvos recentemente. Como parte do procedimento padrão, a varredura de calibração é registrada nas imagens MPI usando a transformação diferencial T (Figura 5C). Para posteriormente mesclar a imagem da TC com o MPI, sempre use o volume da TC corrigido (Figura 5D).

Solução de problemas de imagens invertidas e dimensionamento
O método de registro apresentado aqui pressupõe uma qualidade de imagem razoavelmente precisa e apenas ajusta a rotação e a translação. Ele não corrige imagens invertidas ou dimensionamento incorreto. No entanto, esses dois problemas podem ser resolvidos manualmente antes de calcular a transformação diferencial.

Inconsistências entre formatos de dados de diferentes fabricantes podem fazer com que alguns conjuntos de dados, particularmente aqueles no formato DICOM, sejam exibidos como espelho invertido no software. Como os fantasmas e as camas de camundongos costumam ser simétricos, esse problema pode não ser imediatamente aparente. A detecção de imagens invertidas é mais fácil quando a varredura contém letras reconhecíveis na respectiva modalidade, como as letras em relevo na orientação correta vistas no simulador na Figura 3H. No exemplo ilustrado na Figura 6, os dados de TC são carregados como a subjacência e os dados MPI são carregados como a sobreposição. É uma varredura in vivo de um camundongo colocado em uma cama de camundongo MPI com marcadores fiduciais anexados. A cama do mouse MPI está situada em cima de uma cama de mouse μCT (Figura 6A). Ao aderir ao protocolo e marcar os fiduciais tanto na base quanto na sobreposição em uma direção consistente de rotação, um resultado visivelmente incongruente é produzido (Figura 6B). Após uma inspeção mais detalhada, no entanto, o problema pode ser identificado. Os fiduciais formam um triângulo assimétrico. Observando os lados do triângulo na vista axial (Figura 6C, D) do mais curto para o médio para o mais longo, uma rotação no sentido horário é evidente nos dados de TC, enquanto uma rotação no sentido anti-horário é aparente nos dados de MPI. Isso demonstra que uma das imagens está invertida lateralmente. Nesse caso, assumimos que os dados da TC são precisos. Para retificar a sobreposição de MPI, a imagem é invertida: para fazer isso, mude a camada selecionada para sobreposição e clique no Menu Editar > Inverter > Inverter X. A transformação diferencial calculada pelo software abrange todas as rotações necessárias, portanto, "Flip X" é suficiente mesmo que a imagem apareça invertida em outra direção.

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Figura 6: Solução de problemas de transformação. Os dados de TC são carregados como underlay com um tamanho de voxel de 0,240 mm e os dados MPI como sobreposição com um tamanho de voxel de 0,249 mm. A cama do rato contém marcadores fiduciais. (A) Visualização 3D da imagem de sobreposição não corrigida. Os fiduciais na base do TC são indicados por setas. Os fiduciais na sobreposição MPI são visíveis como esferas na tabela de cores do NIH. (B) Resultado incompatível de uma transformação realizada sem correções apropriadas. Resíduo de fusão = 6,94 mm. (C) Medição das distâncias entre os fiduciais em CT. Rotação no sentido horário da menor para a maior distância. (D) Medição das distâncias entre os fiduciais no MPI. Rotação no sentido anti-horário da distância mais curta para a mais longa. A comparação com as medidas de TC resulta em um fator de escala de 0,928774. (E) Sobreposição corrigida após inversão e dimensionamento. (F) Transformação com resultados correspondentes na visualização 3D. (G) Transformação com resultados correspondentes na vista axial. Resíduo de fusão = 0,528 mm. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Conjuntos de dados com tamanhos de voxel incorretos também podem ser corrigidos manualmente. Como as dimensões do simulador devem ser conhecidas, isso pode ser verificado na imagem. O método mais simples é usar uma aresta de comprimento conhecido. Pressione [Ctrl + botão direito do mouse] em uma extremidade de uma borda e, enquanto mantém o botão pressionado, mova o ponteiro do mouse para a outra extremidade da borda e solte o botão. Na caixa de diálogo subsequente, o software exibe o comprimento da distância medida na imagem. No exemplo ilustrado na Figura 6, é evidente que os tamanhos não são congruentes ao comparar as distâncias entre os fiduciais em ambas as modalidades (Figura 6C,D). Novamente, os dados do TC são considerados precisos. Para modificar o dimensionamento, um fator de escala (SF) é calculado. Como a razão dos comprimentos (CT/MPI) não é precisamente idêntica para cada lado do triângulo, o quociente médio é calculado: SF = ((l_1CT/l_1MPI) + (l_2CT/l_2MPI) + (l_2CT/l_2MPI)) / 3.

Em seguida, ajuste o tamanho do voxel da sobreposição multiplicando cada dimensão por SF. Para conseguir isso, alterne a camada selecionada para sobreposição e abra o Menu Editar > Alterar tamanhos de voxel. Calcule cada dimensão, insira o valor e clique em OK. O resultado de ambas as correções é mostrado na Figura 6E. Depois disso, a sobreposição é registrada na subjacência de acordo com o protocolo. O alinhamento resultante é exibido na Figura 6F,G. Embora isso forneça uma solução rápida para corrigir uma varredura existente, recomendamos calibrar o dispositivo de imagem para uso em produção.

Limitações
Este método é limitado ao co-registro espacial de dados volumétricos existentes compostos por voxels em forma de cubo. Não inclui um processo de reconstrução que calcula o volume a partir de dados brutos gerados pelo dispositivo de imagem (por exemplo, projeções na TC). Várias técnicas de aprimoramento de imagem estão associadas a essa etapa, como métodos iterativos^20,21 e a aplicação de inteligência artificial²¹. Embora o método descrito seja, em princípio, aplicável a todas as modalidades que produzem imagens 3D com voxels em forma de cubo, ele não pode ser empregado para fundir dados 3D com dados 2D, como um volume de ressonância magnética combinado com termografia infravermelha^{2D 22} ou imagem de fluorescência, que pode ser relevante em aplicações de cirurgia guiada por imagem. O registro de dados 3D não corrige distorções, como as que ocorrem em imagens de ressonância magnética na borda da bobina. Embora não seja obrigatório, os melhores resultados são alcançados quando as distorções são corrigidas durante o processo de reconstrução. A transformação automatizada também não aborda imagens invertidas ou dimensionamento incorreto. No entanto, esses dois problemas podem ser resolvidos manualmente, conforme descrito na seção de solução de problemas.

Significado do método
O método proposto elimina a necessidade de marcadores fiduciais em varreduras de produção, oferecendo várias vantagens. Beneficia modalidades para as quais é necessária manutenção de marcadores ou substituição frequente. Por exemplo, a maioria dos marcadores de ressonância magnética é baseada na umidade, mas tende a secar com o tempo, e os marcadores radioativos de PET decaem. Ao eliminar a necessidade de fiduciais nas digitalizações de produção, o campo de visão pode ser reduzido, levando a tempos de aquisição mais curtos. Isso é útil em ambientes de alto rendimento para reduzir custos e minimizar a dose de raios-x na tomografia computadorizada. Uma dose reduzida é desejável porque a radiação pode afetar as vias biológicas dos animais de teste em estudos de imagem longitudinais²³.

Além disso, o método não se limita a modalidades específicas. A desvantagem dessa versatilidade é que menos etapas são automatizadas. Um método publicado anteriormente para fundir dados μCT e FMT emprega marcadores embutidos em uma cama de mouse para cada varredura e pode realizar detecção automatizada de marcadores e correção de distorção durante a reconstrução²⁴. Outros métodos eliminam a necessidade de marcadores utilizando similaridade de imagem. Embora essa abordagem produza bons resultados e também possa corrigir distorções²⁵, ela só é aplicável se as duas modalidades fornecerem imagens semelhantes o suficiente. Este geralmente não é o caso na combinação de uma modalidade anatomicamente detalhada e uma modalidade baseada em traçador. No entanto, essas combinações são necessárias para avaliar a farmacocinética de agentes direcionados²⁶, que têm aplicações em áreas como a nanoterapia anticâncer^27,28.

Como o controle de qualidade é menos rigoroso em aplicações pré-clínicas em comparação com aplicações clínicas, o desalinhamento de dispositivos de imagem combinados é um problema reconhecido²⁹. Os dados afetados por esse desalinhamento podem ser melhorados retrospectivamente digitalizando um simulador e determinando a transformação diferencial, potencialmente reduzindo custos e minimizando danos aos animais. Além do método demonstrado que emprega marcadores fiduciais para calcular uma transformação diferencial, que é então aplicada a varreduras de produção, outras possibilidades de fusão de imagens são descritas e usadas. Uma visão geral, que inclui referências a vários softwares disponíveis, pode ser encontrada em Birkfellner et ^al.30.

Em conclusão, o método apresentado oferece uma solução eficaz para o co-registro de imagens multimodais. O protocolo é prontamente adaptável para várias modalidades de imagem, e as técnicas de solução de problemas fornecidas aumentam a robustez do método contra problemas típicos.

Divulgações

A FG é proprietária da Gremse-IT GmbH, uma spin-out da RWTH Aachen University, que comercializa software para análise de imagens biomédicas. J. J é co-proprietário da Phantech LLC, que comercializa fantasmas para imagens moleculares. Os demais autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses. M. T escreveu o manuscrito original. J. J realizou os exames de TC/SPECT, que são exemplares, como mostra o artigo. B. S e Y. Z realizaram as tomografias computadorizadas/MPI, que são exemplares no artigo. F. G supervisionou o estudo e revisou o artigo. Todos os autores contribuíram com o artigo e aprovaram a versão submetida.

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer ao Governo Federal da Renânia do Norte-Vestfália e à União Europeia (EFRE), à Fundação Alemã de Pesquisa (CRC1382 projeto ID 403224013 - SFB 1382, projeto Q1) pelo financiamento.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Radiotracer	177Lu
Mousebed
Hot Rod Derenzo	Phantech LLC. Madison, WI, EUA	D271626	canal de preenchimento linear derenzo phantom
Imalytics Preclinical 3.0	Gremse-IT GmbH, Aachen, Alemanha		Software de análise
Magnetic Insight	Magnetic Insight Inc., Alameda, CA, EUA		Dispositivo de imagem MPI
Quantum GX microCT	PerkinElmer		µ Aparelho de imagem para tomografia computadorizada
U-SPECT/CT-UHR	MILabs B.V., CD Houten, Holanda		Dispositivo de imagem CT/SPECT
VivoTrax (5,5 Fe mg/mL)	Magnetic Insight Inc., Alameda, CA, EUA	Marcadores MIVT01-LOT00004	MPI

MPI personalizado

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