Estabelecimento e Avaliação de um Modelo de Predição de Risco para Escalonamento Patológico de Neoplasia Intraepitelial Gástrica de Baixo Grau

Summary

Realizamos uma avaliação sistemática dos pacientes com diagnóstico de neoplasia intraepitelial gástrica de baixo grau por biópsia endoscópica prévia e obtivemos o diagnóstico anatomopatológico pela ressecção completa da lesão por dissecção endoscópica da submucosa (DES), analisando fatores que potencialmente aumentam o risco de escalonamento patológico.

Abstract

O estudo tem como objetivo explorar os fatores de risco para o escalonamento patológico após cirurgia endoscópica para neoplasia intraepitelial gástrica de baixo grau (LGIN) e estabelecer e avaliar um modelo de predição de risco para LGIN. Um total de 120 pacientes diagnosticados com LGIN gástrica por biópsia e dissecção endoscópica submucosa (DES) entre novembro de 2020 e junho de 2022 foram analisados retrospectivamente. Sexo, idade, infecção pelo Helicobacter pylori (HP), tamanho da lesão, localização da lesão, morfologia, congestão da mucosa gástrica, status dos nódulos, ulceração e erosão da superfície e observação da EM de todos os pacientes foram coletados e divididos em grupos atualizados e não atualizados de acordo com os resultados da biópsia e do diagnóstico patológico pós-operatório de DES. Fatores de risco independentes para escalonamento patológico após tratamento cirúrgico de DES foram rastreados por análise de regressão logística, e um modelo de predição de risco foi estabelecido. Entre os 120 pacientes com LGIN gástrico, 49 pacientes desenvolveram atualização patológica pós-operatória; a taxa de atualização patológica foi de 40,83%. Entre eles, 42 pacientes foram atualizados para neoplasia intraepitelial de alto grau (HGIN), 1 caso foi atualizado para câncer gástrico avançado e 6 casos foram atualizados para carcinoma gástrico precoce (EGC). A análise univariada mostrou que idade, tamanho da lesão, congestão da mucosa gástrica, úlceras superficiais e erosão foram significativamente diferentes entre os grupos (p < 0,05). A análise de regressão logística multivariada revelou que idade ≥60 anos, distância focal ≥2 cm, congestão da mucosa gástrica, ulceração e erosão da superfície foram fatores de risco independentes para o escalonamento patológico pós-operatório em pacientes com LGIN gástrica. Modelo final de previsão de probabilidade conjunta para P = 1/[1 + e^{(26,515-0,161 x β1-0,357 x β2+0,039 x β3-0,269 x β4)}]. Idade, tamanho da lesão ≥2 cm, congestão da mucosa gástrica, ulceração e erosão da superfície da lesão são fatores de risco para atualização patológica pós-operatória em pacientes com LGIN gástrica. O modelo de predição de risco estabelecido neste estudo com base nos fatores de risco tem valor preditivo e pode fornecer uma referência científica para o tratamento clínico de pacientes com LGIN gástrica.

Introduction

O câncer gástrico é um dos tumores malignos mais comuns, especialmente no Leste Asiático, com altas taxas de incidência e mortalidade. É um dos cânceres mais comuns na China, com novos diagnósticos e mortes representando cerca de metade do total global¹. É uma das principais causas de morbidade e mortalidade na população chinesa². O câncer gástrico ocupa o terceiro lugar no mundo em termos de maior taxa de mortalidade entre os tumores, e seu prognóstico é altamente dependente do estágio da^lesão1. A taxa de sobrevida em 5 anos para pacientes em estágio avançado é inferior a 30%, enquanto a taxa de sobrevida em 5 anos para pacientes em estádio inicial é geralmente superior a 90%. Portanto, o diagnóstico e o tratamento precoces do câncer gástrico são essenciais para a prevenção e controle da^doença3.

A reação em cascata de Correa é amplamente reconhecida como um dos principais padrões de desenvolvimento do câncer gástrico, sugerindo que o processo carcinogênico do câncer gástrico progride gradualmente de gastrite atrófica para metaplasia intestinal, neoplasia intraepitelial e, finalmente, para adenocarcinoma4^. Com a aplicação da tecnologia moderna e a crescente popularidade da gastroscopia, um número crescente de lesões pré-cancerosas da mucosa gástrica tem sido detectado, incluindo endoscopia de magnificação (EM), endoscopia corante e imagem de banda estreita (NBI)⁵.

A neoplasia intraepitelial de baixo grau (NILG) é uma das lesões pré-cancerosas do câncer gástrico e está intimamente relacionada ao câncer gástrico. Entretanto, alguns pacientes com neoplasia intraepitelial de baixo grau apresentaram melhora patológica após dissecção endoscópica da submucosa (DES) em comparação com os achados da^biópsia6. Portanto, há alguma controvérsia na prática clínica quanto à escolha de seguimento ou tratamento para pacientes com LGIN comprovada por biópsia. Este artigo explora os fatores de risco para melhora patológica após o tratamento com DEP em pacientes com LGIN gástrica, estabelece e avalia um modelo de predição de risco para a ocorrência de LGIN e fornece opiniões de referência mais científicas e valiosas para o manejo clínico de pacientes com LGIN gástrica.

Protocol

O protocolo descrito neste estudo foi revisado e aprovado pelo comitê de ética do Longyan First Affiliated Hospital da Fujian Medical University, de acordo com as diretrizes éticas estabelecidas pela Declaração de Helsinque. A segurança e o bem-estar dos participantes humanos são a nossa maior preocupação, e todos os procedimentos foram concebidos para minimizar potenciais riscos e desconfortos. Todos os dados coletados serão tratados de forma confidencial e utilizados exclusivamente para os fins desta pesquisa. Os sujeitos serão livres para desistir do estudo a qualquer momento, e sua decisão de participar ou desistir não afetará seu relacionamento com os pesquisadores ou a instituição.

1. Informações Gerais

1. Selecionar pacientes com diagnóstico de LGIN gástrica. Nesta análise retrospectiva, um total de 120 pacientes diagnosticados com LGIN gástrica por exame histopatológico e tratados com DES no Longyan First Hospital, no Third Hospital of Xingtai e no Gansu Cancer Hospital de novembro de 2020 a junho de 2022 foram incluídos.

2. Critérios de inclusão e exclusão

1. Critérios de inclusão
   1. Incluir pacientes diagnosticados com LGIN gástrica por exame histopatológico e tratados com DEP dentro de 3 meses após o diagnóstico.
   2. Garantir que todas as biópsias e peças cirúrgicas sejam diagnosticadas de acordo com os critérios diagnósticos patológicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) para tumores^{do sistema} digestivo7, e todos os cortes patológicos sejam revisados por dois patologistas antes e após a cirurgia.
   3. Dados clínicos completos.
2. Critérios de exclusão
   1. Excluir pacientes que receberam recentemente antibióticos, inibidores da bomba de prótons (IBPs), preparações de bismuto e supressores de ácido para o tratamento da infecção por Helicobacter pylori (HP).
   2. Excluir pacientes diagnosticados com neoplasia intraepitelial gástrica de alto grau (HGIN), câncer gástrico ou outros tumores metastáticos por exame histopatológico.
   3. Excluir pacientes submetidos à cirurgia.
   4. Excluir pacientes submetidos a radioterapia ou quimioterapia.
   5. Excluir pacientes com dados clínicos incompletos.

3. Métodos de pesquisa

1. Exame endoscópico e cirurgia
   1. Todos os pacientes diagnosticados com LGIN gástrica pelo exame histopatológico são submetidos à endoscopia com luz branca (LEO) de rotina.
      1. Antes de realizar a endoscopia, certifique-se de que o paciente passe por alguns preparativos, incluindo jejum por mais de 6 h.
         NOTA: O exame geralmente envolve anestesia local da garganta para minimizar o desconforto.
      2. Insira o endoscópio através da boca do paciente e avance-o gradualmente através do esôfago para o estômago. O interior do trato digestivo é observado sob o LEV, incluindo a cor, forma, textura e distribuição dos vasos sanguíneos na mucosa, procurando possíveis lesões.
      3. Colher amostras de tecido ou realizar outras operações terapêuticas, dependendo dos resultados da observação. Após a conclusão do exame, retirar gradualmente o endoscópio e finalizar o exame.
   2. Utilizar a tecnologia ME-NBI para observar a microestrutura da superfície da mucosa gástrica para determinar ainda mais a extensão da lesão.
      NOTA: ME-NBI é um modo de formação que é alternado por um botão no endoscópio após observar a mucosa aproximada no modo WLE. Pode-se observar microvascular (VM) e microestrutura (MS) que não podem ser observadas com a endoscopia convencional.
      1. Após encontrar a lesão suspeita no LE, amplie de longe para perto, do normal para o centro da lesão.
      2. Através do exame ME-NBI, julgar se a linha de demarcação (DL) existe, a anisotropia da VM e MS, e alguns sinais especiais na superfície da lesão para melhor observar a microestrutura da superfície da mucosa gastrointestinal e, em seguida, fazer um julgamento sobre a natureza da lesão, que podem ser lesões.
   3. Em seguida, fazer uma marcação de eletrocoagulação com um bisturi de incisão mucosa descartável 3-5 mm fora do limite da lesão no paciente, com uma distância de aproximadamente 2 mm entre os pontos de marcação.
   4. Injetar a solução de injeção preparada (250 mL de soro fisiológico + 3 mg de epinefrina + 2 mL de índigo vermelho) na submucosa através de uma agulha de injeção endoscópica especial.
      NOTA: O soro fisiológico é usado principalmente para manter a submucosa úmida e separar a camada mucosa da camada muscular. Epinefrina contrai os vasos sanguíneos e reduz o sangramento. O índigo carmim é um corante que ajuda os médicos a visualizar melhor a distribuição dos vasos sanguíneos na submucosa. Os ingredientes dispensados incluem 250 mL de soro fisiológico + 3 mg de epinefrina + 2 mL de índigo vermelho.
   5. Uma vez que a lesão esteja completamente elevada, fazer uma incisão circunferencial com um bisturi de incisão mucosa descartável em um ponto a aproximadamente 3 mm do ponto de marcação da lesão, seguido de dissecção submucosa até que a lesão seja completamente removida.
   6. Após a dissecção, observar cuidadosamente a ferida e realizar a eletrocoagulação com pinça de eletrocoagulação. Se necessário, use clipes hemostáticos metálicos para prender as feridas.
2. Exame anatomopatológico
   1. Remover a amostra de tecido após a excisão completa usando sucção ou alça.
      1. Fixar e preservar a amostra de tecido removida e marcar os lados oral e anal para exame anatomopatológico e diagnóstico. Fixar as amostras em formalina a 10% durante 24-48 h a 20-25 °C.
         OBS: A descrição patológica incluiu informações sobre a morfologia geral da lesão, volume e tamanho, margens, classificação histológica, profundidade de infiltração e lesões da mucosa gástrica.
3. Método de detecção HP
   1. Use o teste rápido da urease ou o teste respiratório de 13C.
      1. No teste rápido da urease, pegue uma amostra do revestimento do estômago do paciente com pinça de biópsia sob endoscopia e coloque-a em um reagente contendo urease.
      2. Verifique a presença de H. pylori no revestimento do estômago. A enzima urease quebra a ureia para produzir amônia, o que torna o reagente alcalino e o torna vermelho. Observar a mudança de cor do reagente e determinar a presença de infecção por H. pylori .
         NOTA: O teste respiratório de 13C é um teste não invasivo, indolor e livre de efeitos colaterais realizado pela administração oral de ureia contendo ureia marcada com 13C e usando um espectrômetro de massa de razão isotópica para detectar a quantidade de dióxido de carbono marcado com 13C no ar exalado do paciente. Se o Helicobacter pylori estiver presente no estômago, a bactéria quebrará a ureia marcada com 13C para produzir dióxido de carbono marcado com 13C, e a presença ou ausência de infecção por Helicobacter pylori pode ser determinada medindo a quantidade de dióxido de carbono marcado com 13C no gás exalado. É importante notar que os pacientes devem descontinuar os inibidores da bomba de prótons (IBPs) por pelo menos 2 semanas e medicamentos antibacterianos, bismuto e certos medicamentos fitoterápicos com propriedades antibacterianas por pelo menos 4 semanas antes de realizar o teste rápido da urease ou teste respiratório 13C. Esses medicamentos podem afetar a precisão dos resultados do teste. Os pacientes também devem jejuar ou abster-se de comer por pelo menos 2 h durante o teste respiratório de 13C para evitar a influência da comida nos resultados do teste.
4. Coleta e agrupamento de dados
   1. Compilar os dados clínicos gerais dos pacientes, incluindo sexo, idade, infecção pelo Helicobacter pylori (HP), tamanho da lesão, localização da lesão, morfologia, congestão da mucosa gástrica, status dos nódulos, ulceração e erosão da superfície e observação de EM.
   2. Divida todos os pacientes do estudo em grupos atualizados e não atualizados de acordo com a atualização do diagnóstico patológico pós-DEP com base nas avaliações realizadas.
      NOTA: O grupo atualizado teve um diagnóstico patológico pós-operatório de HGIN gástrico, câncer gástrico precoce (EGC) ou câncer gástrico avançado, enquanto o grupo não atualizado teve um diagnóstico patológico pós-operatório de LGIN gástrica ou inflamação.

4. Métodos estatísticos

1. Use software estatístico para organizar e analisar todos os dados. Analise estatisticamente os dados categóricos como frequências (em porcentagens) e compare usando os testes do qui-quadrado ou exato de Fisher.
   OBS: O software SPSS foi utilizado neste estudo.
2. Empregar análise de regressão logística para identificar fatores de risco associados à melhora patológica pós-DEP em pacientes diagnosticados com LGIN gástrica. Um valor de P menor que 0,05 indica diferença estatisticamente significativa.

Results

Incidência de atualização patológica em pacientes com LGIN gástrico após DEP
Um total de 120 pacientes com LGIN gástrica foi incluído neste estudo, dos quais 49 (40,83%) apresentaram atualizações patológicas após DEP. Entre eles, 42 casos foram atualizados para HGIN, 1 caso foi atualizado para câncer gástrico avançado e 6 casos foram atualizados para EGC. Um total de 71 casos não sofreu atualização patológica, entre os quais 2 casos foram rebaixados para inflamação, e 69 casos permaneceram como LGIN, com uma taxa de rebaixamento patológico de 1,67%.

Análise univariada da atualização patológica após DEP em pacientes com LGIN gástrico
Como mostrado na Tabela 1, não houve diferenças estatisticamente significativas (p > 0,05) quanto ao sexo, infecção por HP, localização da lesão, nódulos superficiais, presença de linha de demarcação (DL) na camada de OM, morfologia da lesão, microestrutura (MS) e morfologia microvascular (VM) entre o grupo de atualização patológica pós-operatória e o grupo sem upgrade de pacientes com LGIN gástrica. Entretanto, houve diferença estatisticamente significante (p < 0,05) em idade, tamanho da lesão, congestão da mucosa gástrica, ulceração e erosão superficiais.

Análise de regressão logística multivariada do upgrade patológico após DEP em pacientes com LGIN gástrico
Fatores com p < 0,05 rastreados por análise univariada, incluindo idade, tamanho da lesão, congestão da mucosa gástrica, ulceração e erosão superficiais, que foram usados como variáveis independentes, e atualização patológica após DEP em pacientes com LGIN gástrica foi usado como variável dependente para análise de regressão logística (Tabela 2). A Tabela 3 mostrou que idade ≥60 anos, diâmetro da lesão ≥2 cm, congestão da mucosa gástrica, ulceração e erosão da superfície foram fatores de risco independentes para atualização patológica após DEP em pacientes com LGIN gástrico. O modelo final de predição conjunta de probabilidade foi P = 1 / [1 + e^{(26,515-0,161xβ1-0,357xβ2+0,039xβ3-0,269xβ4)}] baseado na fórmula de predição para regressão logística: P(y = 1/x) = 1/(1+e^{-(β0+β1x1+β2x2+β3x3+β4x4)}), onde y representa a variável dependente dicotômica, x representa o vetor das variáveis independentes β representa o coeficiente de regressão e e representa a base do logaritmo natural. Além disso, abreviações de termos técnicos serão definidas quando usadas pela primeira vez. Essa fórmula indica que, dada a variável independente x, a probabilidade de ocorrência do evento y = 1 é P(y = 1/x). Quando a soma de β0 + β1 x 1 + β2 x 2 + β3 x 3 + β4 x 4 aumenta, o mesmo acontece com o valor de P(y = 1/x), indicando maior probabilidade de ocorrência do evento y = 1; e, inversamente, menor probabilidade de ocorrência do evento y = 1. Aqui, β1 é o coeficiente de regressão da idade, β2 é o coeficiente de regressão do tamanho da lesão, β3 é o coeficiente de regressão da congestão da mucosa gástrica e β4 é o coeficiente de regressão da ulceração e erosão da superfície.

Apresentação do caso
Como caso representativo, uma paciente de 50 anos de idade apresentou mucosa rugosa e erosão no ângulo gástrico durante exame físico. A biópsia endoscópica confirmou neoplasia intraepitelial de baixo grau (LGIN). Investigações adicionais usando endoscopia de magnificação, imagem de banda estreita (NBI) e endoscopia pigmentar sugeriram que o paciente estava em risco de desenvolver neoplasia intraepitelial de alto grau (HGIN). A paciente foi orientada a ser submetida a tratamento de dissecção endoscópica da submucosa (DES), e o diagnóstico anatomopatológico final foi HGIN (conforme indicado na Figura 1).

Figura 1: Apresentação do caso. (A,B) No pré-operatório, a LEW mostrava mucosa gástrica rugosa com erosão. (C,D) VM e SM irregulares foram observadas nas lesões observadas por ME + NBI. (E) Os contornos das lesões podiam ser vistos pela coloração de blush índigo. (F) As lesões foram marcadas sob o endoscópio. (G) Descascado após injeção submucosa de água. (H) Tratamento hemostático da ferida. (I) Espécimes fixos foram enviados para exame anatomopatológico. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Tabela 1: Análise univariada da atualização patológica pós-DEP (%). Clique aqui para baixar esta tabela.

Tabela 2: Tabela de atribuição de variáveis da análise de regressão logística multivariada para atualização patológica pós-DES. Clique aqui para baixar esta tabela.

Tabela 3: Análise de regressão logística multivariada da atualização patológica pós-DES. Clique aqui para baixar esta tabela.

Discussion

A LGIN gástrica é uma doença gastrointestinal comum e, à medida que o número de pacientes continua a aumentar, a prevenção e o tratamento da doença tornam-se cada vez mais cruciais. O estabelecimento de um modelo de predição de risco é essencial para orientar o tratamento clínico e prevenir a ocorrência da^doença8. A atualização patológica da LGIN gástrica refere-se à deterioração das propriedades da LGIN dentro de um determinado período, o que pode levar à transformação da LGIN em HGIN ou até mesmo condições mais graves. Na prática clínica, a previsão de melhora patológica tornou-se um foco de atenção para o pessoal médico. Atualmente, alguns modelos de predição baseados em manifestações clínicas, achados de imagem e biomarcadores têm sido estudados, mas estes apresentam as desvantagens de indicadores complexos e de consumo a longo prazo. Portanto, é necessário desenvolver um modelo preditivo simples e eficaz. De acordo com as atuais recomendações do consenso nacional, a DEP deve ser ativamente adotada para o tratamento de pacientes com LGIN gástrica com fatores de alto risco para atualização patológica. No entanto, um número crescente de estudos tem demonstrado diferenças significativas entre os resultados patológicos da biópsia e os resultados patológicos pós-operatórios em pacientes com LGIN gástrica⁹.

O estudo revelou que dos 120 pacientes com LGIN gástrica observados, 49 foram submetidos à atualização patológica pós-cirurgia, resultando em uma taxa de atualização patológica de 40,83%. Essa taxa é relativamente elevada quando comparada a outros estudos relevantes. Possíveis razões para esses achados incluem a subestimação dos resultados obtidos com a biópsia patológica. Variações na qualificação dos endoscopistas podem levar a variações nas condições dos pacientes e na avaliação do local da biópsia, resultando em amostragem superficial ou inadequada e desvios de sítio. A acurácia dos resultados também pode ser influenciada pela capacidade cognitiva e conhecimento dos patologistas. Além disso, a acurácia da biópsia pode ser afetada por diferentes técnicas endoscópicas. Por exemplo, a aplicação da gastroscopia de alta definição para observar a morfologia microvascular e microestrutural das lesões e determinar o local mais conspícuo para biópsia direcionada pode aumentar consideravelmente a precisão da biópsia.

Este estudo demonstrou que quanto maior a idade dos pacientes com LGIN gástrica, maior o risco de melhora patológica após a cirurgia, o que é semelhante aos resultados de outras pesquisas nacionais¹⁰. Consequentemente, para pacientes com LGIN gástrica com mais de 60 anos de idade, um acompanhamento rigoroso deve ser realizado e, se o paciente tiver mais fatores de risco, a cirurgia oportuna é recomendada. Em relação ao tamanho da lesão, este estudo mostrou que o tamanho da lesão ≥2 cm é um fator de risco independente para o reposicionamento patológico, o que é basicamente consistente com os resultados de outras^pesquisas11. O valor crítico do tamanho da lesão que pode afetar a ocorrência de atualização patológica após o tratamento cirúrgico de pacientes com LGIN gástrica ainda é controverso, e pesquisas clínicas são necessárias para encontrar o valor crítico mais adequado. Métodos de grande tamanho de amostra devem ser usados para futuras pesquisas. Os resultados mostraram que a congestão, ulceração e erosão da superfície mucosa são fatores de risco independentes para atualização patológica após cirurgia em pacientes com LGIN gástrico, o que é semelhante a pesquisas relevantes¹². A ulceração e a erosão da superfície da lesão têm maior probabilidade de causar atualização patológica após a cirurgia, o que pode ser porque danos repetidos à mucosa gástrica podem promover displasia e metaplasia intestinal, aumentando o risco de câncer gástrico.

No entanto, este estudo encontrou algumas limitações. Em primeiro lugar, o fato de ser um estudo retrospectivo impossibilitou o controle completo de vieses e outros fatores de confusão. No futuro, estudos prospectivos devem ser realizados para validar as conclusões e fortalecer a objetividade e a capacidade de inferência. Em segundo lugar, devido ao número limitado de amostras, as amostras não puderam ser segregadas em um conjunto de validação para validação externa do modelo. Portanto, é essencial reunir dados adicionais de pacientes de vários centros para aumentar o número de amostras e expandir o escopo das variáveis observadas. Isso melhorará a eficácia preditiva do modelo e a credibilidade de seus resultados. Além disso, a realização de validação externa reforçará a confiabilidade do modelo.

Em conclusão, nossa pesquisa revela que o modelo de predição de risco, gerado por meio da análise de fatores de risco independentes para atualização patológica em pacientes com LGIN gástrica submetidos à cirurgia, oferece valor preditivo significativo e pode fornecer orientação benéfica para o tratamento com LGIN em contextos clínicos.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Faca de incisão de mucosa descartável	Olympus (Japão)	KD-650Q
Dispositivo de processamento de imagem endoscópica	Olympus (Japão)	CV-290
Clipes de hemostasia	MICRO-TECH(Nanjing)	ROCC-D-26-195
Pinça hemostática de alta frequência	Olympus (Japão)	FD-410LR
Indicarminum	MICRO-TECH(Nanjing)	Agulhas de Injeção MTN-DYZ-15
	MICRO-TECH(Nanjing)	IN02-25423230
Gastroscópio de aumento	Olympus (Japão)	GIF-H290Z
Elástico ortodôntico	3M Unitek Corporation		6,4 mm 3,5 oz
Gastroscopia terapêutica	Olympus (Japão)	GIF-2TQ260M
Tampa transparente	Olympus (Japão)	D-201-11804