Este protocolo fornece informações sobre como aplicar a estimulação transcutânea do nervo vago auricular (taVNS) em um ensaio clínico, incluindo potenciais biomarcadores, como métricas de EEG e variabilidade da frequência cardíaca (VFC) para medir o efeito desse tratamento no sistema nervoso autônomo.
Artigo de método
Compreendendo os efeitos da estimulação não invasiva do nervo vago transauricular no EEG e na VFC
Neste artigo
Resumo
Resumo
Vários estudos demonstraram resultados promissores da estimulação transcutânea do nervo vago auricular (taVNS) no tratamento de vários distúrbios; no entanto, nenhum estudo mecanístico investigou os efeitos da rede neural e do sistema nervoso autônomo dessa técnica. Este estudo tem como objetivo descrever como o taVNS pode afetar as métricas de EEG, VFC e níveis de dor. Os indivíduos saudáveis foram alocados aleatoriamente em dois grupos: o grupo taVNS ativo e o grupo taVNS simulado. A eletroencefalografia (EEG) e a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foram registradas no início do estudo, 30 min, e após 60 min de 30 Hz, 200-250 μs taVNS, ou estimulação simulada, e as diferenças entre as métricas foram calculadas. Em relação às projeções vagais, alguns estudos demonstraram o papel do nervo vago na modulação da atividade cerebral, do sistema autônomo e das vias da dor. No entanto, mais dados ainda são necessários para entender os mecanismos do taVNS nesses sistemas. Nesse contexto, este estudo apresenta métodos para fornecer dados para uma discussão mais aprofundada sobre os impactos fisiológicos dessa técnica, o que pode auxiliar futuras investigações terapêuticas em diversas condições.
Introdução
A estimulação do nervo vago transauricular (taVNS) é uma técnica de neuromodulação recente que não requer cirurgia e utiliza um dispositivo de estimulação não invasivo colocado na concha ou tragus da orelha. Consequentemente, é mais acessível e seguro para os pacientes1. Nos últimos anos, o campo do taVNS se expandiu rapidamente, concentrando-se principalmente em ensaios clínicos que demonstram potenciais vantagens terapêuticas para várias condições patológicas, incluindo epilepsia, depressão, zumbido, doença de Parkinson, tolerância à glicose diminuída, esquizofrenia e fibrilação atrial2. Há muito o que discutir sobre o taVNS e seus efeitos nos processos biológicos nos sistemas central e periférico. Idealmente, um marcador biológico pode demonstrar que o ramo auricular do vago foi estimulado, afetando estruturas intracranianas e permitindo que os pesquisadores analisem como o taVNS afeta a função fisiológica. No entanto, sem um biomarcador confiável, não é fácil entender o que significam os dados do taVNS e como interpretá-los de forma eficaz.
A eletroencefalografia (EEG) é uma ferramenta de imagem encorajadora para fornecer biomarcadores para taVNS. É uma abordagem não invasiva, confiável e barata para medir e quantificar a atividade cortical 3,4. Seguindo esse processo, nosso grupo realizou uma revisão sistemática, demonstrando detalhes elementares de que o taVNS poderia influenciar a atividade cortical, aumentando principalmente a atividade do espectro de potência do EEG em frequências mais baixas (delta e). No entanto, também foram detectados diversos resultados em frequências mais altas (alfa) e alterações nos componentes iniciais do ERP relacionados a tarefas inibitórias. Encontrou-se alta heterogeneidade entre os estudos; portanto, estudos mais homogêneos, mais significativos e bem planejados são essenciais para tirar conclusões mais robustas sobre os efeitos do taVNS na atividade cerebral medida pelo EEG3. A avaliação do EEG durante o taVNS pode avançar em pesquisas futuras sobre a integração das duas técnicas para uma ferramenta de estimulação móvel, de circuito fechado, monitoramento e não invasiva para afetar a atividade oscilatória cerebral4.
A assimetria alfa, que avalia a atividade relativa da banda alfa entre os hemisférios cerebrais, particularmente nos eletrodos frontais, é um biomarcador de EEG frequentemente pesquisado. A literatura anterior utilizou esse biomarcador para analisar a hipótese de aproximação-retraimento 5,6, que sustenta que o lado frontal direito do cérebro está associado a comportamentos de retraimento. Em contraste, o lado frontal esquerdo está associado a comportamentos de aproximação. Como o alfa está associado à baixa atividade cerebral, um aumento no alfa no lado esquerdo do cérebro sugere menor atividade e pode mostrar falta de comportamento de abordagem. Esse conceito ajuda a explicar alguns resultados na banda alfa no hemisfério esquerdo em pacientes deprimidos7. Além disso, os eletrodos de EEG registram a atividade de populações neuronais, examinando a Conectividade Funcional (FC) ou mudanças em redes cerebrais de grande escala, como a rede de modo padrão (DMN) 7 , 8 .
Com base nisso, a eletroencefalografia quantitativa pode ser empregada para avaliar os efeitos do taVNS na atividade cerebral; no entanto, mais estudos são necessários para demonstrar sistematicamente as métricas e efeitos específicos que destacariam a estimulação não invasiva através do ramo auricular do nervo vago.
Perifericamente, o nervo vago e o sistema nervoso simpático medeiam a função contrátil e elétrica do coração9. Essa regulação promove a capacidade do marcapasso do coração e a controla por meio de manifestações fisiológicas do corpo, conhecidas como despolarizações sinusais. A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) registra as mudanças por batimento da despolarização sinusal, descrevendo de forma não invasiva as influências vagais no nó sinusal10. Dada essa função, a VFC tem sido vista e estudada como um biomarcador proeminente da função neurocardíaca associado ao bem-estar de um indivíduo e à probabilidade de morbidade, mortalidade e estresse11,12.
No contexto do taVNS, a VFC foi registrada em muitos ensaios, e acredita-se que a estimulação module a VFC 9,11,12. Considerando que a diminuição da VFC tem sido relacionada à morbidade e mortalidade de diferentes doenças por meio de mecanismos como hiperatividade do sistema nervoso simpático, resposta inflamatória e estresse oxidativo, acredita-se que a modulação do nervo vago do taVNS impacte diretamente a VFC e sua regulação sinusal13,14. De fato, alguns estudos já indicaram que o taVNS pode aumentar a VFC em indivíduos saudáveis, apoiando essa hipótese 15,16. No entanto, ainda é necessário entender melhor se diferentes parâmetros do taVNS podem afetar a VFC de maneira diferente.
Atualmente, nenhum estudo mecanístico investigou a rede neural taVNS e os efeitos do sistema nervoso autônomo dessa técnica em conjunto. Portanto, este protocolo visa avaliar como o taVNS pode afetar as métricas de EEG e a VFC e avaliar sua segurança. Além disso, também visa identificar preditores que podem influenciar a resposta ao taVNS. Compreender as variáveis associadas à resposta ao taVNS pode ajudar a projetar futuros ensaios clínicos para maximizar os efeitos dessa intervenção.
Protocolo
Todos os procedimentos do estudo foram realizados no Spaulding Neuromodulation Center/Spaulding Cambridge Hospital. A aprovação ética para este protocolo foi obtida do General de Massa Brigham IRB (Protocolo Numérico #:2022P003200). O consentimento informado foi obtido de todos os indivíduos usando a plataforma criptografada Research Electronic Data Capture (REDCap) (ver Tabela de Materiais). Número de registro do estudo: NCT05801809.
1. Seleção e triagem de sujeitos
- Identifique assuntos em potencial por várias fontes.
NOTA: Para o presente estudo, os sujeitos humanos foram identificados a partir de (1) panfletos em áreas públicas em toda a região de Boston, (2) anúncios na Internet e em jornais, (3) anúncios postados em transporte público (The T), (4) Através da plataforma Rally pela Mass General Brigham Research (ver Tabela de Materiais). Quarenta e quatro indivíduos saudáveis foram selecionados para o presente estudo. - Entre em contato com os indivíduos elegíveis ou peça permissão eletronicamente para contatá-los para fornecer mais informações sobre o estudo.
- No primeiro ponto de contato (geralmente um telefonema ou uma chamada do Zoom Enterprise), um co-investigador do estudo administra um questionário de triagem de relações públicas online. Assim que o processo de pré-triagem online for concluído, leve as informações coletadas pelo co-investigador ao PI do estudo para revisão adicional para confirmar a elegibilidade. Em seguida, armazene os dados obtidos da pré-triagem em uma plataforma criptografada baseada na web (REDCap, consulte a Tabela de Materiais).
- Incluir indivíduos com mais de 18 anos e virgens de estimulação (taVNS).
- Excluir gestantes, a presença de condições médicas e a presença de qualquer contraindicação à estimulação do nervo vago transauricular.
2. Detalhes do equipamento
- Use um dispositivo de Estimulação Transcutânea do Nervo Vago Auricular (taVNS) (Figura 1), que consiste em um fone de ouvido (Figura 2) com pontas auriculares condutoras colocadas na concha auricular das orelhas (Figura 3).
- Conecte os eletrodos a um estimulador e, durante a estimulação ativa, estimule ambas as conchas do prato do auricular a 30 Hz, 200-250 μs, por 60 min.
NOTA: Para obter os detalhes comerciais do dispositivo e dos acessórios relacionados, consulte a Tabela de Materiais.
3. Procedimento taVNS
NOTA: O protocolo consiste em duas visitas: Visita 1 (consentimento, triagem e coleta de informações demográficas) e Visita 2 (avaliações e intervenção). O fluxo do estudo pode ser encontrado na Figura 4.
- Na Visita 2, randomize os sujeitos para receber a intervenção.
NOTA: O grupo ativo recebe taVNS ativo e o grupo simulado recebe taVNS simulado. - Cegar os sujeitos, a equipe de intervenção (co-investigadores/CO-Is que realizaram a intervenção taVNS) e os avaliadores de resultados (CO-Is que realizaram as avaliações ou analisaram os dados) durante o estudo. Certifique-se de que um membro da equipe não envolvido gere a sequência de alocação, lacre os envelopes e atribua aleatoriamente indivíduos a intervenções usando dispositivos idênticos de exibição externa e visual que diferem se eles estão ativos (corrente ativa) ou não (simulados) por outro membro da equipe que não está envolvido na coleta ou análise de dados.
- Colete os dados para este estudo de indivíduos usando um sistema de captura de formato eletrônico (REDCap). As seguintes avaliações realizadas são apresentadas na Tabela 1.
- Quando o sujeito chegar, forneça informações sobre o procedimento. Primeiramente, avaliar os níveis de dor e a modulação da dor, utilizando estímulos de calor no antebraço direito para o limiar de dor, e água fria para a Modulação Condicionada da Dor (MPC), seguindo o protocolo adaptado sugerido por Granot17 e Nirl18.
- Primeiro, determine a temperatura do teste de dor-60 (temperatura que instiga a experiência de dor em uma magnitude de 60 em um NPS de 60-100) aplicando um termodo Peltier (ver Tabela de Materiais) no antebraço direito dos indivíduos e forneça estímulos de calor curtos (41-48 ° C), cada temperatura com duração de 7 s a partir do momento em que a intensidade do estímulo atinge a temperatura de destino.
- Peça aos sujeitos que classifiquem o nível de intensidade da dor usando uma escala numérica de dor (NPS) variando de 0 = ''sem dor'' a 100 = ''a pior dor imaginável''.
- Uma vez determinada a temperatura dor-60, administre o estímulo teste aplicando-o por 30 s nessa temperatura e peça aos sujeitos que classifiquem seus níveis de intensidade de dor 3 vezes: 10 s, 20 s e 30 s após o termodo atingir a temperatura dor-60 (as pontuações médias das três classificações de dor serão calculadas).
- 5 min após a entrega do estímulo de teste, mergulhe a mão esquerda do sujeito em um banho de água ajustado a 10 ° C a 12 ° C por 30 s para o estímulo condicionado. Em seguida, aplique a mesma temperatura dor-60 no antebraço direito do sujeito (a mão esquerda ainda estará imersa) por 30 s e peça novamente ao sujeito para classificar seus níveis de intensidade de dor 3 vezes após o termodo atingir a temperatura dor-60: em 10 s, 20 s e 30 s.
NOTA: A resposta CPM (Modulação Condicionada da Dor) será calculada como a diferença entre a média das classificações de dor do estímulo de teste menos a média das classificações de dor durante o estímulo condicionado.
- Peça aos sujeitos que coloquem um monitor de VFC (exibido na Figura 5 e na Figura 6).
- Em seguida, avalie a VFC basal por 5 min (para analisar as métricas de frequência HF, LF, LF/HF e domínios de tempo) com o monitor conectado por Bluetooth a um tablet.
- Configure o EEG conectado a um sistema de computador e inicie as avaliações (em repouso e relacionadas à tarefa), que duram cerca de 30 minutos.
- Em seguida, configure o dispositivo taVNS.
- Examine, limpe com uma compressa com álcool 70% e prepare a pele da orelha do sujeito para colocar os eletrodos.
- Em seguida, aplique a solução salina nos eatips, coloque os eletrodos na orelha e inicie a estimulação, que dura 60 min.
- Quando o taVNS atingir 30 min, registre a VFC e o EEG novamente por apenas 5 min.
- Após 60 minutos de estimulação, avalie o sujeito quanto a EEG, VFC e dor e repita os procedimentos pré-julgamento (conforme mencionado abaixo):
- Realize a avaliação do EEG e da VFC, que dura cerca de 30 min.
- Realize a avaliação do CPM seguindo a etapa 3.4.
- Realizar avaliações sobre efeitos colaterais, fadiga e humor.
- Conclua a sessão.
4. Procedimentos de acompanhamento
- Após randomizar os sujeitos e concluir a coleta de dados, realizar a análise dos dados3.
Resultados
Realizamos uma análise descritiva preliminar do primeiro indivíduo randomizado sem revelar o estudo. Por esse motivo, não se sabe a quais armas esse sujeito foi alocado. O primeiro sujeito é uma mulher de 69 anos, não hispânica, branca, com diploma universitário, que não relatou nenhum evento adverso durante ou após a sessão de estimulação. Os dados clínicos são apresentados na Tabela 2.
Além disso, uma distribuição topográfica de gráficos do couro cabeludo foi criada no EEG em estado de repouso para as bandas, alfa e beta em três períodos de tempo: linha de base, durante e pós-procedimento (Figura 7). Um padrão alfa assimétrico foi notado na região frontal.
Figura 1: Dispositivo taVNS principal, com eletrodos bilaterais. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Fone de ouvido do dispositivo taVNS. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Ponta auricular condutora dos eletrodos do dispositivo taVNS. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Esquema de visita de estudo. Ordem cronológica exibida das avaliações feitas em cada visita. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: Representação de um sujeito durante uma sessão de EEG usando um sistema EGI de 64 canais. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 6: Representação de um sujeito durante a sessão de EEG mais estimulação taVNS. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 7: Distribuição topográfica. Topoplots, mostrando a distribuição topográfica das potências (1-3,9 Hz), alfa (8-12,9 Hz) e beta (13-29,9 Hz) (variação de 35 a 44 dB) (10 x log10 P), durante o EEG em estado de repouso, em três momentos diferentes: pré-intervenção (basal), durante a intervenção e após a intervenção (pós). As áreas azuis representam baixa atividade e as áreas vermelhas representam alta atividade. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| Consentimento e triagem | Referência | Intervenção | Pós-intervenção | |
| Visita 1 (online) | Visita 2 | Visita 2 | Visita 2 | |
| Demografia | X | |||
| História Médica | X | |||
| Consentimento | X | |||
| Inventário de depressão de Beck | X | |||
| EHI/SF | X | |||
| Teste de gravidez | X | |||
| IMC | X | X | ||
| VAS-F | X | X | X | |
| EEG | X | X | X | |
| VFC | X | X | X | |
| QST | X | X | ||
| Sucesso do questionário de cegamento | X | |||
| Tempo aproximado de visita | 60 minutos | 60 minutos | 60 minutos | 30 min |
Tabela 1: Esquema de avaliações. "X" indica que os procedimentos foram realizados em cada uma das visitas.
| Variável | Dados demográficos | Referência | Durante a intervenção | Após a intervenção |
| Idade (anos) | 69 | |||
| Gênero | Fêmea | |||
| Etnia | Não hispânico | |||
| Raça | Caucasiana | |||
| Nível de escolaridade | Diploma universitário | |||
| Dor 60 | 47 | . | 44 | |
| TS | 3 | . | 1 | |
| CPM | 4 | . | 5 | |
| Humor | -6 | . | 9 | |
| Fadiga | 5.7 | 6.6 | 6.76 | |
| VFC – HF | 0.046 | 0.066 | 0.584 | |
| VFC – LF | 0.073 | 0.043 | 0.037 |
Tabela 2: Os dados clínicos representativos de um sujeito.
Discussão
A Estimulação Transauricular do Nervo Vago (taVNS) está emergindo como uma via terapêutica promissora para o tratamento de várias condições neuropsiquiátricas. Os transtornos de humor, como depressão e ansiedade, representam um fardo significativo para a saúde global, especialmente após a pandemia de COVID-1919. Estudos recentes que exploram o taVNS exibiram o potencial de aliviar os sintomas associados a esses distúrbios.
O nervo vago desempenha um papel fundamental no eixo cérebro-intestino e na regulação das respostas emocionais20. Acredita-se que a estimulação do nervo vago através do taVNS module a atividade dos neurotransmissores, incluindo serotonina e norepinefrina, que são cruciais na regulação do humor. Ensaios iniciais com indivíduos saudáveis demonstraram a viabilidade e segurança do taVNS, sugerindo seu potencial como tratamento não farmacológico para transtornos de humor21. Além disso, a recente metanálise mostrou que aproximadamente 80% dos estudos utilizaram os parâmetros escolhidos nesse protocolo, sem eventos adversos graves relatados. Também sugere que a estimulação bilateral não aumenta significativamente a probabilidade de eventos cardiovasculares, mas pode realmente aumentar os efeitos da estimulação do vago. Esperamos resultados positivos neste estudo que reforcem a base para pesquisas futuras em populações clínicas, propondo uma estimulação bilateral e fornecendo uma base para o desenvolvimento de protocolos taVNS individualizados para direcionar vias neurais específicas relacionadas ao humor.
Da mesma forma, condições de dor crônica, como fibromialgia e dor neuropática, representam um desafio significativo devido às opções limitadas de tratamento e ao risco de dependência de opioides. O taVNS oferece um raio de esperança neste cenário. Ao estimular o nervo vago, o taVNS pode desencadear a liberação de opioides endógenos e amortecer os sinais de dor por meio de vias descendentesde dor 22. Estudos anteriores envolvendo indivíduos saudáveis revelaram o potencial do taVNS na redução da percepção experimental da dor23; no entanto, os resultados ainda são inconclusivos. Em estudos futuros, avaliaremos as características de processamento da dor de indivíduos saudáveis com um conjunto abrangente de testes sensoriais, fornecendo um passo inicial crucial na validação de seus protocolos.
A limitação do método de estudo atual é a ausência de mais sessões de intervenção e avaliações de acompanhamento. Portanto, não é possível medir o tamanho do efeito em um período de longo prazo. Além disso, este estudo é limitado a indivíduos saudáveis, o que implica resultados diferentes se testado em diferentes populações com qualquer distúrbio médico ou psicológico.
Em conclusão, o taVNS é uma promessa significativa para tratar transtornos de humor e condições de dor crônica, entre outros. Este estudo fornecerá informações sobre a segurança, viabilidade e efeitos gerais do taVNS nos processos fisiológicos para estabelecer uma compreensão básica de como o taVNS influencia os mecanismos neurofisiológicos, promovendo a confiança no potencial valor terapêutico da técnica.
Divulgações
H.C. e J.S. estão diretamente associados à Neurive Co, uma empresa que desenvolve tecnologias de neuromodulação, como o taVNS, para tratar doenças cerebrais comuns. F.F. é apoiado por doações do NIH e também por consultoria da Neurive. O Hospital de Reabilitação Spaulding recebeu um presente significativo da Neurive, Co., Ltd., patrocinadora do estudo. O interesse financeiro foi revisado e administrado de acordo com as políticas de conflito de interesses do Mass General Brigham, proprietário da SRH.
Agradecimentos
A autora agradece à equipe de pesquisa (Maria Fernanda Andrade, Allison Kim, Robin Heemels).
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Braço articulado | Geodésicas Elétricas, Inc. | ||
| Shampoo para bebês | Dynarex | 1396 | |
| Charge Cable | NEURIVE Co. | ||
| Computador | Apple | YM92704U4PC | |
| Ponta auricular condutiva | NEURIVE Co. | ||
| Earset | NEURIVE Co. | ||
| Tampa de 64 canais de EEG | Geodésicas Elétricas, Inc. | H11333 | |
| Sensor de frequência cardíaca | Monitor | de M311370175396 | |
| Dell | REVA01 | ||
| Net Amps 300 | Electrical Geodesics, Inc. | ||
| Peltier thermode | Advanced Medical Systems, Ramat Yishai, Isreal | ||
| Cloreto de Potássio (seco) | Electrical Geodesics, Inc. | ||
| Rally Mass General Brigham Plataforma | on-line | ||
| Research Electronic Data Capture (REDCap) | de software baseada na web | Vanderbilt | |
| Estimulador termossensorial | Medoc Ltd | 1241 | |
| Estimulador transauricular do nervo vago | NEURIVE Co. |
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