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Artigo de método

Visualizando e analisando o espaço químico de bancos de dados de produtos naturais para descoberta de medicamentos

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DOI:

10.3791/66349

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6 de setembro de 2024

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1Computational Biology and Chemistry Research Group, Vicerrectorado de Investigación, Universidad Católica de Santa María, 2DIFACQUIM Research Group, Department of Pharmacy, School of Chemistry, Universidad Nacional Autónoma de México

Neste artigo

Resumo

Aqui, fornecemos uma metodologia que usa diferentes representações moleculares para exibir e analisar o espaço químico de conjuntos de dados de compostos naturais, com foco em aplicações relacionadas à descoberta de medicamentos.

Resumo

O espaço químico é um espaço descritor multidimensional que engloba todas as moléculas possíveis, e pelo menos 1 x 1060 substâncias orgânicas com peso molecular abaixo de 500 Da são consideradas potencialmente relevantes para a descoberta de medicamentos. Os produtos naturais têm sido a principal fonte das novas entidades farmacológicas comercializadas durante os últimos quarenta anos e continuam a ser uma das fontes mais produtivas para a criação de medicamentos inovadores. As ferramentas computacionais baseadas em quimioinformática aceleram o processo de desenvolvimento de medicamentos para produtos naturais. Métodos que incluem estimativa de bioatividades, perfis de segurança, ADME e medição de semelhança de produtos naturais têm sido usados. Aqui, examinamos os desenvolvimentos recentes em ferramentas quimioinformáticas projetadas para visualizar, caracterizar e expandir o espaço químico de conjuntos de dados de compostos naturais usando várias representações moleculares, criar representações visuais de tais espaços e investigar as relações estrutura-propriedade dentro de espaços químicos. Com ênfase em aplicações de descoberta de medicamentos, avaliamos as bases de dados de código aberto BIOFACQUIM e PeruNPDB como prova de conceito.

Introdução

Os produtos naturais (NPs), que são compostos químicos criados por seres vivos, têm sido utilizados como tratamentos tradicionais há séculos. NPs individuais foram criados como medicamentos na era moderna e explorados com sucesso como compostos principais na descoberta de medicamentos1. Substâncias marinhas, fúngicas, bacterianas, vegetais e endógenas criadas por humanos e animais estão incluídas na categoria de compostos bioativos, assim como venenos e venenos produzidos por vários animais2. Como resultado, por quarenta anos, o número de medicamentos produzidos pelos NPs representou uma fonte significativa de novas substâncias farmacológicas3, enfatizando que os NPs têm sido cruciais no desenvolvimento de novos medicamentos, particularmente para o tratamento de câncer e doenças infecciosas, bem como para outras condições terapêuticas como esclerose múltipla e doenças cardiovasculares4. Além disso, 64,9% dos 185 pequenos compostos autorizados para tratar o câncer entre 1981 e 2019 eram NPs não modificados ou medicamentos sintéticos com farmacoforo NP3.

A quimioinformática, uma interdisciplinaridade bem estabelecida que se baseia no conceito de espaço químico, tem sido usada para analisar e visualizar o espaço químico das qualidades físico-químicas das NPs ligadas a características semelhantes a drogas5. A quimioinformática mostrou um impacto substancial no design e descoberta de medicamentos com base em NPs6. O espaço químico de um grupo de compostos nem sempre é único. Dependerá da coleção de descritores usados para defini-lo, o que significa que estudar o espaço químico de NPs como qualquer outro conjunto de compostos apresenta desafios particulares que repousam na representação molecular7. Esse esforço pode ser abordado usando uma variedade de descritores moleculares e técnicas de visualização de dados. Em contraste, as técnicas mais utilizadas são análise de componentes principais (PCA), árvores de andaimes, mapas auto-organizáveis, mapeamento topográfico generativo (GTM) e uma nova técnica de visualização chamada mapas de árvore (TMAPs)8. Além disso, a coleta, avaliação e disseminação de informações químicas de NP em bancos de dados de compostos é um dos usos da quimioinformática na pesquisa de NP. Em contraste, com a introdução de big data, isso é especialmente pertinente9.

Aqui, os bancos de dados NP de código aberto BIOFACQUIM10 e PeruNPDB11 são usados para descrever o protocolo que busca a visualização e caracterização do espaço químico de conjuntos de dados de compostos naturais usando várias representações moleculares, cria representações visuais de tais espaços e investiga as relações estrutura-propriedade dentro de espaços químicos, com ênfase em aplicações de descoberta de medicamentos.

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Protocolo

1. Download e instalação de software

  1. Torne o diretório deste projeto atualizado. Para acesso conveniente, coloque os executáveis e arquivos neste diretório.
  2. Instale os pacotes de software necessários após baixá-los.
  3. Baixe a versão mais recente do software The Osiris DataWarrior (OSIRIS), que pode ser encontrado em https://openmolecules.org/datawarrior/
  4. Baixe a versão mais recente da plataforma de análise Konstanz Information Miner (KNIME), que pode ser encontrada em https://www.knime.com/
  5. Baixe a versão mais recente do software The GraphPad Prism, que pode ser encontrado em https://www.graphpad.com/
    NOTA: O software Osiris DataWarrior e a plataforma de análise Konstanz Information Miner (KNIME) podem ser usados em um computador pessoal e são gratuitos para uso individual, enquanto o software GraphPad Prism pode ser adquirido em (https://www.graphpad.com/).

2. Construção e curadoria de um banco de dados composto

NOTA: Encontre substâncias e fontes que tenham os dados necessários. O usuário é aconselhado a ter os seguintes detalhes para cada composto em uma planilha.

  1. Nomeie cada composto. Adicione os nomes de todos os compostos descritos na fonte na primeira coluna de uma planilha.
  2. Atribua um código interno padronizado se estiver criando uma coleção interna ou atribua um número que identifique exclusivamente esse composto no banco de dados consultado.
  3. Forneça a entrada da estrutura usando a notação SMILES canônica, que pode ser importada para outras ferramentas de edição molecular.
    1. Salve o banco de dados idealmente em .csv formato assim que esses dados forem reunidos na planilha.
    2. Empregue o software OSIRIS para gerar os arquivos de dados de estrutura (SDF), arquivo de dados moleculares (mol) e mol2 do conjunto de dados, que também contêm informações químicas e são interoperáveis com a maioria dos pacotes de software. Para isso, carregue o arquivo .csv clicando no botão Arquivo e, em seguida, no botão Abrir .
    3. Carregue o conjunto de dados na plataforma de análise KNIME para melhorar a qualidade dos dados e evitar resultados imprecisos. Para isso, carregue o arquivo .sdf ou .mol2 clicando no botão Arquivo e, em seguida, no botão Abrir .
  4. Garantir uniformidade nas estruturas químicas.
    1. Examine cada estrutura química para tipos de átomos válidos e verificações de valência. Padronize as estruturas convertendo-as em uma forma tautomérica canônica, kekulizando estruturas aromáticas, padronizando o posicionamento de ligações estéreo e transformando todos os hidrogênios implícitos em hidrogênios explícitos usando o fluxo de trabalho de Padronização de Estruturas Moleculares do KNIME.
    2. Encontre e elimine duplicatas depois que as moléculas forem padronizadas corretamente, empregando o fluxo de trabalho de Padronização de Estruturas Moleculares do KNIME. Utilize as chaves InChI como uma notação linear para localizar vários estados de protonação e tautômeros.
    3. Elimine duplicatas.
    4. Enumere tautômeros e estereoisômeros. Esta etapa é crucial em estudos de triagem virtual, especialmente ao usar métodos de pesquisa, como docking ou filtragem baseada em farmacoforo.

3. Descritores moleculares e análise da diversidade

NOTA: Descritores moleculares, como qualidades físico-químicas, impressões digitais moleculares e andaimes químicos, são as abordagens mais comuns para representar moléculas em aplicações quimioinformáticas. A análise pode ser realizada aqui: http://132.248.103.152:3838/PUMA/. Todas as etapas descritas abaixo são detalhadas no site da PUMA.

  1. Calcule as seis qualidades físico-químicas mais prevalentes de relevância farmacológica: peso molecular (MW), coeficiente de partição octanol/água (clogP), área de superfície topológica (TPSA), solubilidade aquosa (clogS), número de átomos doadores de ligação H (HBD) e número de átomos aceptores de ligação H (HBA). Consulte o site da PUMA para obter mais informações.
  2. Calcule as chaves MACCS de 166 bits, a semelhança Tanimoto em pares e as impressões digitais de conectividade estendida de diâmetro 4 (ECFP4), juntamente com outras impressões digitais circulares adequadas para triagem virtual, modelagem de paisagem de atividades e pesquisa de relações estrutura-atividade (SAR).
  3. Calcule uma estatística de tendência central para cada comparação de pares. Garantir a diversidade no conjunto de dados com uma média ou mediana menor contrária à distância euclidiana ou a qualquer métrica geral de distância.
  4. Verifique se os valores calculados foram registrados na literatura ou calculados para outros bancos de dados de referência para fins de comparação. Para isso, consulte sites como PubChem ou CHEMBL.
  5. Gere gráficos de violino para visualização dentro do software GraphPad Prism, exibindo os valores máximo e mínimo.

4. Visualização do espaço químico

NOTA: É possível condensar a maioria dos dados pertinentes em um pequeno número de variáveis usando PCA e outras técnicas de redução de dimensionalidade. As visualizações do espaço químico são, portanto, possíveis.

  1. Selecione todos os seis descritores para determinar a semelhança ou a distância. Crie a matriz de similaridade (ou distância) de acordo.
  2. Execute a análise PCA na matriz. Selecione dois ou três componentes principais para plotagem. Considere a proporção de variância capturada por cada componente primário.
  3. Gere representações de gráfico de dispersão bidimensionais ou tridimensionais para PCA usando o nó Plotly KNIME.

5. Gráficos de diversidade de consenso

NOTA: As representações visuais foram desenvolvidas para resumir algumas características que podem ser usadas para quantificar a variedade. A análise dos gráficos de diversidade de consenso (CDPs)12 pode ser realizada aqui http://132.248.103.152:3838/CDPlots/.

  1. Crie um gráfico com o número de compostos no banco de dados para determinar o tamanho do ponto de dados. Use a diversidade de impressões digitais moleculares para o eixo x, a diversidade de andaimes para o eixo y, a diversidade baseada nas propriedades físico-químicas para a escala contínua de cores e o número relativo de compostos no conjunto de dados para o tamanho do ponto de dados.
  2. Gere o gráfico de múltiplas variáveis usando o software GraphPad Prism.

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Resultados

Propriedades moleculares e visualização do espaço químico
Todos os compostos nos conjuntos de dados BIOFACQUIM10, PeruNPDB11 e FDA13 tiveram seis propriedades físico-químicas calculadas para eles. Essas qualidades foram então plotadas em gráficos de violino, o que permite ver como as propriedades dos três conjuntos de dados estudados são distribuídas (Figura 1). Os perfis de distribuição dos seis parâ...

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Discussão

Devido aos seus muitos usos potenciais, como classificação de compostos, seleção de compostos, exploração de ligações estrutura-atividade e navegação por interações estrutura-propriedade, o conceito de espaço químico é hoje amplamente empregado no processo de descoberta e desenvolvimento de medicamentos14. Além disso, a criação de bancos de dados NP é um procedimento fundamental para a realização de diversos estudos computacionais, incluindo o projeto de bibliotec...

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Divulgações

Os autores declaram não ter nenhum conflito de interesses.

Agradecimentos

O HLBC e o MACH agradecem o financiamento da Universidad Católica de Santa Maria (subsídios 27499-R-2020, 27574-R-2020, 7309--2020 e 28048-R-2021). A JLMF agradece o financiamento da DGAPA, UNAM, Programa de Apoio a Projetos de Investigação e Inovação Tecnológica (PAPIIT), bolsa nº. IN201321.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
GraphPad PrismGraphPad Prismhttps://www.graphpad.com/
plataforma KNIMEKNIMEhttps://www.knime.com
software Osiris DataWarrior (OSIRIS)openmolecules.orghttps://openmolecules.org/datawarrior/
PUMAPUMA: Plataforma para Análise Molecular Unificadahttp://132.248.103.152:3838/PUMA/

Referências

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