Artigo de método

Um modelo de pancreatite crônica obstrutiva estabelecido por eletrocoagulação

DOI:

10.3791/67061

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31 de outubro de 2025

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1Department of Gastroenterology, Changhai Hospital, Naval Medical University, 2National Key Laboratory of Immunity and Inflammation, Naval Medical University, 3College of Basic Medical Science, Naval Medical University, 4Department of Gastroenterology, Shanghai Pudong New Area Gongli Hospital Shanghai, 5Department of Gastroenterology. Affiliated Yueqing Hospital, Wenzhou Medical University

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

O presente protocolo descreve uma nova abordagem para modelar a pancreatite obstrutiva crônica, que envolve a visualização do ducto pancreático e a eletrocoagulação do ducto pancreático para causar obstrução do ducto pancreático.

Resumo

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A pancreatite crônica (PC) é uma condição inflamatória grave que pode destruir o pâncreas, levar ao diabetes e aumentar o risco de câncer de pâncreas, afetando gravemente a qualidade de vida dos pacientes. Abordar a PC é um foco crítico de pesquisa em gastroenterologia. Desenvolvemos um novo modelo animal para superar as limitações dos existentes, usando camundongos machos C57BL/6 de 8 semanas de idade.

Depois de expor o pâncreas por meio de cirurgia abdominal em camundongos anestesiados, pinçamos o ducto colédoco próximo ao fígado para evitar que o azul de metileno entrasse nele. Um capilar foi inserido no ducto biliar para injetar o corante e, em seguida, o ducto pancreático foi corado. Após a visualização do ducto pancreático, o pâncreas foi selecionado para eletrocoagulação nos 2/3 médios e inferiores da posição entre o ducto colédoco e a artéria pancreaticoduodenal superior. A eletrocoagulação foi interrompida quando a solução de coloração azul não pôde ser reconhecida. O abdômen foi então fechado e os camundongos foram normalmente criados. Aos 7, 14, 21 e 28 dias após a cirurgia, o pâncreas foi examinado por meio de coloração HE, coloração de Masson e imuno-histoquímica, e o soro sanguíneo foi analisado quanto a parâmetros bioquímicos. A patologia após 14 dias correspondeu às características da pancreatite crônica, assim como os parâmetros bioquímicos séricos.

Introdução

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A pancreatite crônica (PC) é um distúrbio inflamatório progressivo grave, levando à destruição do pâncreas e se manifestando como dor abdominal e distúrbios digestivos. Com o tempo, pode causar diabetes mellitus e aumentar o risco de câncer de pâncreas. Estabelecer o modelo animal de PC e desenvolver estratégias terapêuticas eficazes é, portanto, crucial.

As células acinares exócrinas pancreáticas produzem e secretam um grande número de enzimas digestivas. Quando a regulação da homeostase de organelas e proteínas é interrompida, isso pode levar à ativação inadequada do tripsinogênio intracelular, levando a danos nas células acinares e ao desenvolvimento de pancreatite1.

Estudos anteriores mostraram que modelos murinos, especialmente aqueles induzidos por injeções repetitivas de ceruleína2 e ligadura cirúrgica de ductos pancreáticos 3,4, foram fundamentais no estudo da PC. A ceruleína pode induzir pancreatite aguda que pode fazer a transição para um estado crônico, mas sua falta de obstrução específica do ducto pancreático limita seu significado clínico na simulação de pancreatite obstrutiva. Embora a ligadura cirúrgica mimetize melhor a natureza obstrutiva da PC humana, ela é altamente invasiva, de difícil execução e muitas vezes leva a efeitos sistêmicos graves, dificultando o estudo de patologias ductais localizadas.

Abordando essas limitações, um novo modelo de PC obstrutiva por meio de eletrocoagulação foi proposto. Semelhante ao princípio da ligadura do ducto pancreático, ele bloqueia o ducto pancreático, mas é mais fácil de executar e tem uma taxa de sucesso mais alta. Os pesquisadores propuseram que a ablação por radiofrequência no ducto pancreático principal de suínos é um método seguro e eficaz para induzir atrofia pancreática5, o que também sugere que o corte do ducto pancreático principal com eletrocoagulação de alta frequência pode produzir efeitos semelhantes. Essa técnica envolve punção retrógrada do ducto pancreático e injeção de solução de azul de metileno para coloração ductal, seguida de eletrocoagulação para induzir obstrução ductal localizada (Figura 1). Essa abordagem precipita inflamação e fibrose mimetizando a PC obstrutiva humana, evitando resposta inflamatória generalizada e complicações sistêmicas. Em comparação com os modelos convencionais, o modelo de eletrocoagulação oferece várias vantagens: visa especificamente o ducto pancreático, reduz a variabilidade e mitiga as complicações sistêmicas. Ele fornece uma abordagem mais específica da doença, reprodutível e versátil para entender os mecanismos subjacentes à obstrução ductal na PC e seu papel na progressão da doença.

Protocolo

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Todos os experimentos com animais descritos foram aprovados pelo Comitê de Uso e Cuidado de Animais da Universidade Médica Naval. Certifique-se de que todos os materiais cirúrgicos sejam estéreis.

1. Laparotomia

  1. Administre uma mistura de cetamina (80 mg/kg) e xilazina (10 mg/kg) por injeção intraperitoneal para indução anestésica. Monitore a profundidade da anestesia avaliando a perda do reflexo podal e do reflexo corneano. Forneça doses adicionais (20% da dose inicial) conforme necessário para manter a anestesia adequada durante o procedimento. Confirme a profundidade adequada da anestesia beliscando os dedos dos pés. Coloque o animal em uma almofada de aquecimento para manter a temperatura corporal.
  2. Use um aparador para raspar o cabelo (~2 cm2) entre o peito e a parte inferior do abdômen. Desinfete a área cirúrgica 3x com rodadas alternadas de clorexidina/iodo e álcool.
  3. Fixe os camundongos na placa cirúrgica usando fita cirúrgica e aplique campos estéreis.
  4. Use uma tesoura para fazer uma incisão de 2 cm de comprimento no abdômen central, seguida de uma incisão de 1 cm entre o abdômen superior e o apêndice xifóide.

2. Localizando e expondo o pâncreas

  1. Com a ajuda de um expansor abdominal, localize a área do pâncreas onde a eletrocoagulação será realizada.
  2. Com a ajuda de um cotonete estéril, identifique o duodeno pela parte traseira do abdômen superior esquerdo e gire o duodeno para visualizar o ducto biliar claro que conecta o fígado.

3. Traçando o local cirúrgico

  1. Use um clipe microvascular para ocluir temporariamente o ducto colédoco proximal e evitar o vazamento de infusão retrógrada no fígado.
  2. Conecte o tubo de polietileno com um diâmetro interno de 0.25 mm e um diâmetro externo de 0.35 mm à agulha com um diâmetro externo de 0.25 mm. Use este dispositivo para inseri-lo ao redor da ampola. Aponte para a papila maior do duodeno e insira o tubo nela. Insira o cateter no ducto biliar até a metade e pare a inserção.
  3. Inicie a bomba de perfusão e microbombeie a solução de azul de metileno a 0,2% (diluída em solução salina a 0,9%) na dose de 50 μL/10 g durante 2 min a uma taxa de 50 μL/min. O ducto pancreático ficará gradualmente azul.
  4. No final da sessão, puxe o tubo de polietileno para fora e remova o clipe microvascular.

4. Indução do procedimento de eletrocoagulação

  1. Com a ajuda de cotonetes estéreis, fixe o pâncreas e direcione a faca de eletrocoagulação para a parte azul para eletrocoagulação. O local da eletrocoagulação está nos 2/3 médios e inferiores entre o ducto colédoco e a artéria pancreaticoduodenal superior.
    1. Para acompanhar este estudo, utilizar os seguintes parâmetros operacionais de eletrocoagulação: voltagem: 220 V; material do eletrodo: cobre puro; tempo de tratamento: tratamento na posição do pâncreas evitando vasos sanguíneos por 2-3 s, até que o azul da posição marcada com azul de metileno seja substituído por amarelo ou marrom após a eletrocoagulação; Tamanho da área de operação: Dependendo dos camundongos, a área de eletrocoagulação está localizada na parte posterior do pâncreas. Escolha a posição entre o ducto colédoco e a artéria pancreaticoduodenal ântero-superior; temperatura: 300 °C.
  2. Termine a eletrocoagulação quando a solução de coloração azul não for vista.
  3. Feche o abdômen com pontos absorvíveis 4-0 e a pele com pontos de polipropileno monofilamentar não absorventes 4-0. Não demore mais de 20 minutos entre a laparotomia e a sutura.
  4. Trate o grupo de controle da mesma maneira que os camundongos experimentais, mas certifique-se de que os componentes da infusão consistam apenas em azul de metileno. No grupo controle (Sham), administre a injeção de azul de metileno, mas não realize a cirurgia de eletrocoagulação.

5. Manter os animais vivos

  1. Para o tratamento pós-operatório de feridas do camundongo após a cirurgia abdominal, examine a incisão diariamente quanto a sangramento ou vermelhidão: se ocorrer sangramento, aplique uma leve pressão com gaze estéril para pará-lo e, em seguida, troque o curativo e, se houver vermelhidão, aplique pomada de eritromicina uma vez ao dia, além de tomar medidas para evitar que o camundongo roa a ferida. Em relação à analgesia, administre carprofeno (5 mg/kg) por injeção intraperitoneal imediatamente após a cirurgia e, em seguida, uma vez a cada 24 h por 3 dias consecutivos.

6. Métodos de análise

  1. Medir os índices bioquímicos séricos e observar alterações patológicas no tecido pancreático no 7º, 14º, 21º e 28º dias de eletrocoagulação.
  2. Anestesiar o animal com uma mistura de cetamina (80 mg/kg) e xilazina (10 mg/kg) via injeção intraperitoneal e coletar aproximadamente 500 μL de sangue através do plexo orbital.
  3. Segure suavemente a pele nas costas para facilitar uma leve saliência do globo ocular.
  4. Coloque a extremidade do capilar no canto do olho e insira-a suavemente sob o globo ocular em um ângulo de aproximadamente 30°-45°. Gire o capilar até que o sangue comece a fluir.
  5. No final da coleta, mantenha as pálpebras fechadas aplicando uma leve pressão com gaze.
  6. Centrifugue o soro (1.200 × g, 15 min) e remova o sobrenadante para a determinação de amilase, bilirrubina e ácido hialurônico (etapa 6.10).
  7. Anestesie os camundongos com cetamina-xilazina, confirme se eles estão em um estado anestésico profundo (sem reflexo podal ou reflexo da córnea) e, em seguida, realize a luxação cervical para a eutanásia.
  8. Coloque os camundongos sacrificados na mesa de operação a 4 ° C e use uma tesoura e uma pinça para fazer uma incisão em "V" na parede abdominal para expor a cavidade abdominal. Remova o pâncreas dos camundongos e divida o órgão em três partes para coloração.
  9. Processe o pâncreas fixando-o em solução de poliformaldeído a 4% e incorpore-o à parafina. Corte os blocos de parafina do pâncreas em seções de 0,5 mm de espessura e core-os com hematoxilina e eosina (HE), bem como a coloração de Masson para visualização ao microscópio óptico. Use o tecido pancreático embebido em parafina para análise imuno-histoquímica.
  10. Meça amilase (U/dL), bilirrubina (mmol/L) e ácido hialurônico (μg/L) usando kits disponíveis comercialmente de acordo com as recomendações dos fabricantes.

Resultados

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Os animais foram divididos em grupo controle (injeção exclusiva de azul de metileno para coagulação elétrica) e grupo de coagulação elétrica, totalizando 20 camundongos em cada grupo. A taxa de mortalidade foi de 0% no grupo controle e 15% no grupo de coagulação elétrica; A taxa de sucesso da construção do modelo (número de camundongos modelo vivos) foi de 71%. Em cada grupo, uma dúzia de animais foram escolhidos para avaliação anatomopatológica. Três camundongos de cada grupo foram selecionados aleatoriamente no 7º, 14º,21º e 28º dias para coloração HE, Masson e imuno-histoquímica. O processo de modelagem é mostrado na Figura 1. Após traçado com azul de metileno, eletrocoagulamos a localização entre o ducto colédoco e a artéria pancreaticoduodenal ântero-superior no pâncreas de camundongos. Se a área de eletrocoagulação for selecionada na parte média e inferior da posição com uma área inferior a um terço, é provável que o efeito não atenda às expectativas. No entanto, se exceder 2/3, os camundongos provavelmente morrerão dentro de 72 h após a eletrocoagulação, o que provavelmente se deve à pancreatite aguda grave que ocorre após o bloqueio completo do ducto pancreático.

A partir disso, concluímos que no 14º dia após a eletrocoagulação, pode-se observar uma imagem histológica de pancreatite crônica no pâncreas de camundongos (como mostrado na Figura 1), que não está completamente bloqueada, mas formada após bloqueio parcial do ducto pancreático. O tecido no dia 7 mostrou leve edema tecidual e o tecido não mostrou evidência de pancreatite crônica. No dia 14, a coloração HE do tecido pancreático mostrou que as células acinares pancreáticas estavam espalhadas. No 21º dia, o grau de inflamação das células acinares no tecido pancreático se recuperou gradualmente. Houve sinais de reversão das alterações patológicas no tecido no dia 28 (Figura 2). Isso pode ser devido à eletrocoagulação insuficiente do ducto pancreático durante o processo de eletrocoagulação, bem como ao efeito compensatório do ducto pancreático remanescente após a obstrução parcial do ducto pancreático.

A coloração de Masson mostrou que o grau de fibrose no grupo de operação foi significativamente mais grave do que no grupo de operação simulada. Os escores imuno-histoquímicos para a coloração de col-1 e (actina de músculo liso alfa) foram maiores (Figura 3). A presença de pancreatite crônica no tecido pancreático foi observada pela análise anatomopatológica no dia 14, e as alterações antes e depois foram comparadas pela coloração HE apenas na análise anatomopatológica posteriormente. Por meio da análise dos indicadores bioquímicos séricos, as concentrações séricas de amilase, bilirrubina e ácido hialurônico foram maiores no grupo de coagulação elétrica do que no grupo controle, indicando o início da pancreatite crônica (Figura 4).

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Figura 1: Ilustração esquemática da pancreatite crônica obstrutiva induzida por eletrocoagulação em camundongos. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 2: Coloração de hematoxilina-eosina de tecidos pancreáticos ao longo do tempo. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 3: Coloração de hematoxilina-eosina e Masson e imuno-histoquímica do pâncreas. Abreviaturas: Col-1 = colágeno alfa-1 tipo 1; SMA = actina de músculo liso alfa. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 4: Resultados representativos dos índices bioquímicos séricos de camundongos em diferentes períodos. (A) Concentração sérica de ácido hialurônico (μg/L). (B) Concentração sérica de bilirrubina (mmol / L). (C) Concentração sérica de amilase (U/dL). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Discussão

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O risco e a gravidade da pancreatite são determinados por fatores genéticos e ambientais6. A cura completa da pancreatite clínica é um objetivo na gastroenterologia, sendo a criação de modelos animais o primeiro passo. Existem vários métodos para estabelecer esses modelos, cada um com suas vantagens e desvantagens 7,8,9,10,11.

Os cirurgiões têm usado eletrocoagulação de alta frequência para realizar a ablação térmica endoluminal (ETHA) no ducto pancreático principal para reduzir a secreção exócrina pancreática, reduzindo assim a incidência de fístula pancreática pós-operatória (FPO) após duodenopancreatectomia (DP)12. Isso sugere que o método de ablação térmica que causa atrofia pancreática tem sido implementado na prática clínica. Desenvolvemos um novo modelo de pancreatite obstrutiva usando azul de metileno para visualizar o ducto pancreático e eletrocoagulá-lo com precisão.

Camundongos machos C57BL/6 de 8 semanas de idade foram selecionados para este experimento. Os camundongos fêmeas têm um ciclo reprodutivo e os níveis de hormônios no corpo podem ter um impacto nos dados experimentais. Com 8 semanas de idade, os camundongos estavam no auge da vida, com órgãos corporais maduros e bom índice de saúde de vida, e os camundongos machos da mesma idade eram mais fortes em tamanho. No pós-operatório de 1 mês de observação, amostramos o pâncreas de camundongos em 7, 14, 21 e 28 dias; Os resultados obtidos em 14 dias estão mais de acordo com as características patológicas da pancreatite.

Existem várias ressalvas para essa abordagem. Primeiro, o ducto colédoco deve ser clampeado o mais próximo possível do hilo hepático para facilitar a injeção do corante no ducto pancreático. Em segundo lugar, deve-se prestar atenção à velocidade e ao tempo de injeção do corante azul de metileno no ducto pancreático. O ducto pancreático não pode ser visto com pouca solução de corante, e muita solução de corante dificultará a identificação da localização do ducto pancreático principal no campo cirúrgico. Terceiro, a eletrocoagulação foi interrompida quando a solução de coloração azul não pôde ser vista. Nesses experimentos, a cirurgia é realizada na área indicada pela coloração com azul de metileno, pois a área do pâncreas do camundongo eletrocoagulada será diferente, razão pela qual a coloração com azul de metileno é usada para rastrear o ducto pancreático. Quarto, qualquer sangramento no pâncreas durante a cirurgia deve ser interrompido imediatamente. Ao mesmo tempo, a faca de eletrocoagulação deve ser usada para cortar o pâncreas. Se a faca de eletrocoagulação estiver presa ao pâncreas por qualquer motivo, o tempo de eletrocoagulação deve ser estendido. Esta é a forma mais comum de prevenir a ocorrência de complicações pós-operatórias graves causadas por vazamento pancreático.

No entanto, existem desvantagens nesse método. A proficiência do operador afeta diretamente o resultado do experimento, e a uniformidade da cirurgia em diferentes camundongos influencia a taxa de sucesso do modelo. Este modelo simula os efeitos de cálculos biliares ou obstrução do ducto pancreático, levando a crises repetidas de pancreatite aguda, que eventualmente causam pancreatite crônica. Isso poderia explicar os níveis elevados de bilirrubina. Portanto, este modelo também pode ser desenvolvido como um modelo de pancreatite aguda baseado no grau de eletrocoagulação. Os primeiros experimentos no pâncreas de camundongos 3 dias após a eletrocoagulação mostraram características de pancreatite aguda, mas complicações pós-operatórias reduziram a taxa de sucesso do modelo para pancreatite aguda. No entanto, não se pode descartar que o calor gerado pelo eletrocautério durante o processo de eletrocoagulação possa ter se espalhado para o ducto biliar principal. Vale a pena explorar a questão de como induzir pancreatite aguda de forma estável por meio da eletrocoagulação.

Comparado ao método tradicional de injeção de cerúleína, que requer injeções repetidas ao longo de várias semanas, o método de eletrocoagulação economiza tempo e é mais conveniente. Enquanto a injeção de cerulína demonstra excelente estabilidade e facilidade de operação, a eletrocoagulação leva ~ 20 minutos e economiza tempo experimental subsequente.

O desenvolvimento de novos modelos visa estudar a história natural da doença e desenvolver terapias direcionadas. Nosso novo modelo animal ajuda a simular pancreatite crônica causada por obstrução do ducto pancreático em camundongos, incluindo pancreatite colangiopancreatografia retrógrada pós-endoscópica (CPRE)13.

Divulgações

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Os autores declaram não ter conflitos de interesse.

Agradecimentos

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Este trabalho foi apoiado pelo programa geral da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (Grant No. 81770642), o programa Geral da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (Grant No. 82170657), Projeto do Comitê de Saúde de Pudong de Xangai (Grant No. PWYgf2021-08) e Fundação de Ciências Naturais da Província de Zhejiang (LGF22H030014). As cores foram preenchidas com a ajuda de BioRender.com.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Clipe microvascular de 16 mmStronger, Ningbo, China
Sutura AbsorvívelFábrica de Dispositivos Médicos Jinhuan de Yangzhou4-0-
CarprofenoShanghai Macklin Biochemical Co., Ltd.C830557-5g-
Tubo capilarTygon, EUA  AAQ(AAD)040910,25 x 0,3 mm
Faca de eletrocoagulaçãoShun Ye MEDICAL Equipment Co., LTD, Ningbo, ChinaShun Ye BDD-YE-DF-1
Tesoura de olho
Injeção de Cloridrato de Ketamina (Ketaset CIII)Zoetis Inc.S5564-
Solução de coloração com azul de metilenoSolarbio, Xangai, China  G1303
Sutura monofilamenta de polipropileno 4-0 não absorventeJinhuan, Xangai, China
Microscópio operadorMurzider, Guangdong, ChinaMSD203
Pinças oftalmológicas
Swab arredondado na cabeçaOlga Sherer, Huaximedical, China
Agulha de seringaMinank, Zhejiang, China0,25 mm
Pinças teciduais
Tesoura de tecidoCorporação de Tecnologia de Instrumentos Puxin de Xangai
Injeção de Cloridrato de XilazinaBayer Saúde AnimalXYL-50-20-

Referências

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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Chronic PancreatitisElectrocoagulation ModelPancreatic DuctAnimal ModelC57BL 6 MiceAbdominal SurgeryBile Duct ClampingMasson StainingImmunohistochemistryPancreatic Fibrosis

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