Artigo de método

Fatores clínicos que influenciam a dose de radiação de células imunes circulantes durante a radioterapia para câncer de pulmão de pequenas células

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DOI:

10.3791/67243

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9 de agosto de 2024

 ,  ,  , 
1Department of Radiotherapy, General Hospital of Ningxia Medical University

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Aqui, apresentamos um protocolo para avaliar os efeitos da radioterapia nos linfócitos do sistema imunológico no câncer de pulmão de pequenas células.

Resumo

O câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) tem recebido atenção significativa devido à sua alta malignidade, propensão a metástases à distância e mau prognóstico. A radioterapia continua sendo a base do tratamento para o câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado (LS-SCLC). No entanto, os desfechos com radioterapia isolada ou em combinação com quimioterapia permanecem abaixo do ideal. A radioterapia pode induzir linfopenia irradiando diretamente órgãos hematopoiéticos ou destruindo linfócitos circulantes maduros, levando à imunossupressão e, consequentemente, diminuindo a eficácia terapêutica. O modelo de dose estimada de radiação para células imunes (EDRIC) integra fatores como hemodinâmica, radiossensibilidade de linfócitos e capacidade de proliferação. Este estudo emprega o modelo EDRIC com aprimoramentos para calcular a dose de radiação de células imunes circulantes. Ao utilizar a metodologia EDRIC, o estudo explora a correlação entre EDRIC e tamanho alvo do tumor, dose pulmonar média, dose cardíaca média, características clínicas e linfocitopenia do sangue periférico durante a radioterapia para LS-SCLC, com o objetivo de informar estratégias personalizadas de tratamento do paciente.

Este estudo analisou dados de 64 pacientes com LS-SCLC que atenderam aos critérios de inclusão no Hospital Geral da Universidade Médica de Ningxia de janeiro de 2023 a janeiro de 2024, todos os quais receberam radioterapia convencional torácica radical fracionada. A contagem de linfócitos foi registrada nos seguintes momentos: antes da radioterapia, no menor valor observado durante a radioterapia, no final da radioterapia e um mês após a radioterapia. Os dados dosimétricos, incluindo doses médias de pulmão, coração e corpo, foram extraídos do sistema de planejamento do tratamento, e o EDRIC circulante foi calculado usando esse modelo. A relação entre os valores de EDRIC e os resultados terapêuticos foi analisada. No LS-SCLC, o modelo EDRIC prevê efetivamente a redução da contagem de linfócitos, correlacionando-se com o volume alvo de planejamento (PTV; cm3), estágio TNM e a porcentagem de encolhimento da lesão-alvo. Após a radioterapia, houve uma diminuição significativa na contagem de linfócitos do sangue periférico, com maiores valores de EDRIC indicando redução mais pronunciada de linfócitos.

Introdução

O câncer de pulmão continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo, com o câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) compreendendo 13%-17% dos casos 1,2. O CPPC é caracterizado por um alto grau de malignidade e uma propensão a metástases precoces à distância, muitas vezes levando a diagnósticos em estágio avançado e mau prognóstico. Os avanços na tecnologia médica e uma compreensão mais profunda das características biológicas do CPPC destacaram o valor potencial da radioterapia em seu tratamento. No entanto, os desfechos com radioterapia isolada ou em combinação com quimioterapia permanecem abaixo do ideal. A identificação dos principais fatores que influenciam a eficácia da radioterapia no CPPC é essencial para fornecer uma base teórica para estratégias de tratamento individualizadas e previsão de prognóstico.

O sistema imunológico exibe interações intrincadas com radiação ou quimioterapia, aumentando a erradicação das células tumorais durante o tratamento 3,4. A radioterapia, por exemplo, pode promover a ativação imunológica por meio da liberação de citocinas ou antígenos, induzindo assim a regressão tumoral dentro do campo de radiação (conhecido como efeito abscopal)5. No entanto, a radioterapia também pode induzir imunossupressão no tratamento de vários tumores sólidos, potencialmente comprometendo a eficácia terapêutica. Essa imunossupressão pode resultar da mielossupressão devido à irradiação direta de órgãos hematopoiéticos ou à destruição de linfócitos circulantes maduros, resultando em linfócitos reduzidos. Estudos identificaram o tamanho específico do tumor e as doses de radiação em órgãos críticos, como coração e pulmões, no câncer de pulmão de pequenas células como preditores cruciais de imunossupressão, com implicações potenciais para a sobrevida do paciente6.

Os linfócitos e suas células precursoras estão entre os tipos de células mais sensíveis à radiação7. A investigação de Susannah Yovino8 sobre a dose de radiação de células circulantes (DCC) em pacientes com glioma cerebral pós-radioterapia revelou que alterações no tamanho do volume alvo de planejamento (PTV) influenciam a dose média de radiação DCC. A dose de radiação nas células sanguíneas circulantes pode contribuir significativamente para o mecanismo de linfocitopenia induzida. Embora a irradiação da medula óssea ou dos gânglios linfáticos possa induzir linfocitopenia, a irradiação de estruturas desprovidas de tecido linfóide ou medula óssea, como o cérebro, também pode desencadear linfocitopenia. Jin et al.9desenvolveram o modelo de dose estimada de radiação para células imunes (EDRIC) e dosimetria para quantificar o dano ao sistema imunológico induzido por radioterapia. Este estudo emprega o modelo EDRIC com aprimoramentos de Ladbury et al.6 para calcular a dose de radiação de células imunes circulantes.

Consequentemente, o método EDRIC foi utilizado para calcular a dose de radiação de linfócitos circulantes e investigar sua relação com a eficácia do tratamento e o prognóstico durante a radioterapia para câncer de pulmão de pequenas células10. A correlação entre os valores de EDRIC e fatores como idade, sexo, escore Karnofsky Performance Status (KPS), história de tabagismo, tamanho do tumor e estágio do tumor foi analisada por meio de estratificação. Além disso, a correlação entre a linfocitopenia do sangue periférico e a dose de radiação de linfócitos circulantes foi comparada para estabelecer as bases para estratégias de tratamento personalizadas e previsão de prognóstico.

Protocolo

Após adesão rigorosa aos critérios de inclusão e exclusão deste estudo, o consentimento informado para radioterapia foi obtido de cada paciente e de seu responsável. O estadiamento clínico foi conduzido de acordo com o sistema de estadiamento TNM do American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8ª edição). O Comitê de Ética do Hospital Geral da Universidade Médica de Ningxia (KYLL-2022-0984) aprovou este estudo.

NOTA: Os critérios de inclusão foram os seguintes: (i) câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado confirmado patologicamente (TNM estágio II e III); (ii) tratamento radioterápico inicial utilizando radioterapia de intensidade modulada conformada (IMRT) ou radioterapia de intensidade modulada por arco volumétrico (VMAT), com dose total de radiação variando de 50-60 Gy e dose única de 2 Gy; (iii) parâmetros sanguíneos pré-radioterapia dentro da faixa de normalidade (leucócitos ≥ 4 x 109 células/L, Hb ≥ 100 g/L, PLT ≥ 100 x 109/L) e função normal de órgãos vitais como coração, fígado e rins; (iv) disponibilidade de dados clínicos completos e registros de radioterapia; (v) sobrevida esperada de mais de 3 meses; vi) mulheres não grávidas ou lactantes. Os critérios de exclusão incluíram: (i) pacientes com distúrbios sanguíneos ou do sistema imunológico ou danos significativos aos órgãos; (ii) história de corticoterapia oral prolongada; (iii) pacientes que não completaram a radioterapia planejada; (iv) história recente de infecção confirmada.

1. Informações clínicas gerais

  1. Colete dados do paciente.
    NOTA: Foram coletados dados de 64 pacientes diagnosticados com LS-SCLC, atendendo aos critérios de inclusão e submetidos a radioterapia no Departamento de Radioterapia do Hospital Geral da Universidade Médica de Ningxia de janeiro de 2023 a janeiro de 2024. Destes, 48 eram do sexo masculino e 16 do sexo feminino, com idades entre 41 e 85 anos. De acordo com o sistema de estadiamento TNM da AJCC (8ª edição), houve 9 estágios II e 55 casos de estágio III. Todos os 60 pacientes receberam quimioterapia antes da radioterapia, sendo que 46 pacientes foram submetidos à quimioterapia mais de duas vezes (Tabela 1). A radioterapia inclui tecnicamente radioterapia de intensidade modulada (IMRT) ou terapia de arco de intensidade modulada volumétrica (VMAT).

2. Preparação do pré-tratamento

  1. Diagnosticar o câncer de pulmão de pequenas células por broncoscopia ou patologia de punção11, conforme mostrado na Figura 1.
  2. Excluir metástases por ressonância magnética (RM) do cérebro, pescoço e abdome e localizar a área tumoral por tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET/CT)12, conforme mostrado na Figura 2A-C.
  3. Realizar teste de enzima cardíaca, eletrocardiograma, ultrassonografia cardíaca, função pulmonar e função tireoidiana para avaliar a função cardiopulmonar e julgar que não há contraindicações10.
  4. Informar totalmente os pacientes e suas famílias sobre os riscos e complicações relacionados à radioterapia e assinar consentimentos relacionados à radioterapia.
    NOTA: Tempo de início da radioterapia: para pacientes com tumores grandes, metástase extensa de linfonodos regionais e atelectasia concomitante, 2 ciclos de quimioterapia podem ser administrados primeiro, o mais tardar no terceiro ciclo de quimioterapia.

3. Radioterapia

  1. Posicionamento: Manter o paciente em decúbito dorsal, com a superfície corporal marcada com linhas de mapeamento e as mãos e cotovelos apoiados na testa. Imobilize o paciente usando um molde termoplástico para garantir a estabilidade. Realize uma tomografia computadorizada aprimorada para fornecer uma visualização clara do tumor e dos vasos sanguíneos circundantes, conforme mostrado na Figura 3A.
    NOTA: Os parâmetros de tomografia computadorizada aprimorada são os seguintes: (1) Dosagem do agente de contraste: 80 mL de Dianbitol. (2) Taxa de injeção: 3 mL / s. (3) Tempo de varredura: a primeira fase: 30-35 s, a segunda fase: 70-80 s, se necessário, pode ser atrasada de 3 a 10 min. A simulação de tomografia computadorizada abrangeu o nível superior da base do crânio, com o limite inferior estendendo-se 10 cm abaixo do diafragma. Fatias de imagem, com 5 mm de espessura, são carregadas no sistema de planejamento de tratamento Pinnacle.
  2. Delineamento do alvo: Delinear com precisão a área de radioterapia para CPPC pelo sistema pináculo no posicionamento das imagens de TC, conforme mostrado na Figura 3B, C.
    1. Volume tumoral bruto primário (GTVp): Delineie o GTV usando uma combinação de configurações de janela pulmonar e mediastinal, aderindo aos critérios RTOG e referenciando PET-CT, TC aprimorada e achados de broncoscopia.
      1. Exclua áreas de atelectasia e exsudatos desprovidos de captação de fluorodesoxiglicose (FDG) do delineamento. Não enrole rebarbas longas e peças de tração pleural. Inclua rebarbas com comprimento inferior a 5 mm na área alvo.
    2. GTV do linfonodo metastático (GTVnd): Delinear os linfonodos metastáticos mediastinais usando TC de tórax e PET/CT.
    3. Volume alvo clínico (CTV): Engloba o CTV GTVp com margem de 0,5 cm, incorporando corte anatômico e áreas de drenagem linfática cumulativamente envolvidas.
    4. Volume-alvo de planejamento (PTV): Deriva do CTV com uma margem adicional de 0,5 cm e corte anatômico.
      NOTA: Delineamento e restrições de órgãos em risco: Medula espinhal: Dose máxima (Dmax) < 40 Gy. Pulmão esquerdo: Volume recebendo 20 Gy (V20) < 20%. Pulmão direito: V20 < 20%. Pulmões bilaterais: Dose média (Dmédia) < 13 Gy. Fígado: Volume recebendo 30 Gy (V30) < 30%. Coração: V30 < 30%, conforme mostrado na Figura 3D-H.
  3. Desenvolver o planejamento da radioterapia sob o sistema de planejamento de terapia computadorizado: usar 6MV-X e radioterapia de intensidade modulada (IMRT) para avaliar a dose alvo.
    NOTA: O PTV coberto pela linha de dose prescrita teve boa conformabilidade, distribuição uniforme da dose na área-alvo, nenhum ponto frio na área-alvo e nenhum ponto quente no órgão em risco. Os limites normais do tecido estavam na faixa normal, conforme mostrado na Figura 3I, J.
  4. Executar o plano de radioterapia5: Realizar a radioterapia com acelerador linear e comparar o exame de tomografia computadorizada de feixe cônico (TCFC) com o posicionamento da posição da TC (uma vez por semana), dupla colocação, uma vez ao dia, 5 vezes por semana, conforme mostrado na Figura 4A, B.
  5. Realize uma tomografia computadorizada secundária com a dose atingindo 30-40 GY para avaliar o efeito terapêutico. Reduza a área-alvo, se necessário, até que a dose atinja 50-60 GY, conforme mostrado na Figura 5A, B.
    NOTA: A resposta terapêutica foi observada durante o processo de tratamento, e o tratamento sintomático foi administrado de acordo com a situação.

4. Método de avaliação e índice

  1. Calcular a dose pulmonar média, a dose cardíaca média e os dados do volume total da dose global de acordo com o método EDRIC com a seguinte fórmula:
    EDRIC = 0,12 × MLD + 0,08 × MHD + figure-protocol-1 × MBD
    Onde, B1% = 0,12, B2% = 0,08, B3% = 0,45 e B4% = 0,35 representam a porcentagem dos quatro principais órgãos contendo sangue (pulmão, coração, grandes vasos sanguíneos, pequenos vasos sanguíneos/capilares) no volume total de sangue no corpo; MLD, MHD e MBD são a dose média de pulmão, dose média de coração e dose corporal média, em que MBD se refere à dose de radiação por unidade de volume do corpo. Neste estudo, a DMO é a dose corporal média desde o nível da cartilagem tireoide até a margem superior da sexta vértebra torácica, que pode ser obtida estatisticamente por meio do sistema de planejamento do tratamento.
  2. Observe as alterações nas lesões de TC de tórax e linfonodos mediastinais em pacientes antes e 1 mês após a radioterapia. Avaliar a eficácia do tratamento de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) e analisar a relação entre o valor EDRIC e a eficácia do tratamento.
  3. Conte o menor valor de linfócitos do sangue periférico antes e durante a radioterapia e analise sua correlação com a dose de radiação de linfócitos circulantes e o efeito terapêutico.

5. Métodos estatísticos

  1. Realize análises estatísticas usando o teste T de amostra independente ou o teste qui-quadrado para avaliar as diferenças entre grupos de variáveis contínuas e categóricas.
  2. Utilize o coeficiente de correlação de Spearman para avaliar as correlações das variáveis.
    NOTA: Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o SPSS, e P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Evolução clínica
As alterações do tempo operatório nas lesões tomográficas de tórax e linfonodos mediastinais foram observadas em todos os pacientes antes e 1 mês após a radioterapia, com eficácia terapêutica avaliada pelos critérios RECIST. Entre os 64 pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado, 4 casos apresentaram resposta completa, enquanto 57 casos apresentaram resposta parcial e três pacientes apresentaram doença estável.

A análise de correlação entre EDRIC e várias características clínicas revelou uma associação significativa entre os valores de EDRIC e com PTV (cm3), estágio TNM e a porcentagem de encolhimento da lesão-alvo (P < 0,05). Especificamente, doses totais de radiação mais altas foram associadas a valores elevados de EDRIC, indicativos de uma extensão mais considerável da regressão do tumor. Não foram observadas correlações significativas com idade, escore KPS, dose total de radiação e status Ki-67 (P > 0,05) (Tabela 2).

Utilizando os critérios de graduação do CTCAE 5.0, a linfocitopenia foi categorizada em quatro graus: G0 (≥1,5 × 109/L), G1 (<1,5 × 109/L, ≥0,8 × 109/L), G2 (<0,8 × 109/L, ≥0,5 × 109/L), G3 (<0,5 × 109/L, ≥0,2 × 109/L) e G4 (<0,2 × 109/L). Antes da radioterapia, 30 casos foram classificados como grau 0 (G0), 29 casos como grau 1 (G1) e 5 casos como grau 2 (G2). Durante a radioterapia, os menores níveis de classificação de linfócitos foram os seguintes: 18 casos de G1, 24 casos de G2, 20 casos de G3 e 2 casos de G4, impactando significativamente a contagem de linfócitos do sangue periférico pós-radioterapia, conforme mostrado na Figura 6A.

De acordo com os valores de EDRIC, 64 pacientes com CPPC foram divididos em 4 grupos: grupos <7,5 Gy, 7,5-9,5 Gy, 9,6-10,7 Gy e >10,7 Gy. EDRIC representa a intensidade da radioterapia, e um valor EDRIC mais alto indica uma redução mais pronunciada nos linfócitos do sangue periférico e uma função imunológica mais limitada. Para comparar os efeitos do tratamento de diferentes intensidades de radioterapia em pacientes com CPPC, o número de pacientes em cada grupo de dose de radioterapia com G1-G2 e G3-G4 foi usado para analisar estatisticamente se havia diferença significativa. Os resultados mostraram que as fases G1-G2 (15 casos) e G3-G4 (1 caso) de pacientes com CPPC no grupo <7,5 Gy, grupo 7,5-9,5 Gy (G1-G2, 14 casos; G3-G4, 2 casos), grupo 9,6-10,7 Gy (G1-G2, 10 casos; G3-G4, 6 casos) e grupo >10,7 Gy (G1-G2, 6 casos; G3-G4, 10 casos) apresentaram diferenças estatisticamente significativas (P < 0,001), como mostra a Figura 6B.

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Figura 1: Patologia pré-radioterapia. (A) A coloração de hematoxilina-eosina (HE) determinou uma pequena quantidade de pequenas células tumorais redondas azuis em uma pequena quantidade de tecido conjuntivo fibroso no pulmão direito. (B) O carcinoma de pequenas células foi diagnosticado por resultados imuno-histoquímicos: TTF-1(+), CD56(+), Syn(+), CgA(+), CKpan(+), LCA(+), Ki67(> 90%), BRAF(+), SSTR2(+) e INSM1(+). Ampliação: 200x. Barra de escala: 200 μm. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 2: Dados de imagem pré-operatórios. (A) PET-CT mostrou lesões mediastinais. (B) SPECT/TC não mostrou metástase óssea sistêmica. (C) A ressonância magnética do cérebro não mostrou nenhuma anormalidade. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 3: Radioterapia. (A) Localização da TC antes da radioterapia. (B, C) Delineamento de alvo. A faixa vermelha é GTV, a faixa azul é CTV e a faixa azul clara é PTV. Órgãos em risco: delineamento e restrições. (D) Tecido pulmonar bilateral. (E) Tecido cardíaco. (F) Tecido do plexo braquial bilateral. (G) Toda a medula espinhal está na área de varredura. (H) Tecido hepático. (I, J) Planejamento da radioterapia. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 4: Administração de radioterapia. Posição de um paciente durante o processo de radioterapia. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 5: Imagem pós-radioterapia. (A) TC pré-tratamento e tomografia computadorizada na conclusão do tratamento de 30-40 Gy. (B) Histograma de dose e volume. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 6: Resultados representativos: (A) Linfocitopenia do sangue periférico antes e depois da radioterapia para LS-SCLC. (B) Relação entre EDRIC e diminuição da contagem de linfócitos. P representa a diferença estatística entre a proporção de G0-G1 e G2-G3 em diferentes doses de radiação (Gy). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

ItensNúmero de casos (%)
Idade≤7048 (75)
>7016 (25)
Gênero
 		Macho48 (75)
Fêmea16 (25)
KPS≥7061 (95.3)
<703 (4.7)
História de tabagismoSim22 (34.3)
Não42 (65.6)
Estadiamento TNMFase II9 (14.1)
Fase III55 (85.9)
PTV, Média (cm3)<400 cm344 (68.8)
≥400 cm320 (31.2)
Quimioterapia≤218 (28.1)
>246 (71.9)
Dose (Gy)<60 Gy29 (45.3)
≥60 Gy35 (54.7)
Técnica terapêuticaIMRT25 (39.1)
VMAT39 (60.9)

Tabela 1: Dados clínicos gerais do paciente.

ÍndiceEDRIC
Índice de correlaçãoValor de p
Idade-0.1040.414
KPS-0.1280.314
Dose total de radiação0.0810.528
PTV (cm3)0.5850.000
TNM0.3540.004
Ki 67-0.2070.100
Redução percentual no volume das lesões-alvo0.6150.000

Tabela 2: Correlação entre as diferentes variáveis e o EDRIC.

Discussão

O sistema imunológico desempenha um papel fundamental no controle do tumor durante a radioterapia, mas a imunotoxicidade induzida por radiação, como a linfocitopenia, está ligada a resultados de sobrevida desfavoráveis13,14. O CPPC é caracterizado por sua alta malignidade, muitas vezes diagnosticada em estágios avançados com prognóstico sombrio. A radioterapia é o tratamento fundamental para o LS-SCLC. No entanto, seu impacto no sistema imunológico é complexo. A eficácia da radioterapia isolada ou em combinação com quimioterapia permanece abaixo do ideal. Doses elevadas de radiação no sistema imunológico podem comprometer várias funções imunológicas, incluindo a imunidade antitumoral, atenuando assim seus efeitos de matar tumores. O aumento das doses de radioterapia no LS-SCLC poderia, teoricamente, aumentar a erradicação das células tumorais. No entanto, alguns estudos sugerem que o escalonamento da dose pode amplificar os efeitos colaterais tóxicos e os riscos associados15,16.

Os linfócitos, como células imunológicas cruciais, se envolvem em muitas funções do sistema imunológico. Embora o aumento das doses de radioterapia possa intensificar a erradicação do tumor, ao mesmo tempo agrava o comprometimento do sistema imunológico, levando à imunossupressão e diminuindo a eficácia terapêutica, compensando assim as vantagens da radioterapia em altas doses17. Extensas pesquisas ressaltaram a radiossensibilidade dos linfócitos, revelando que mesmo baixas doses de exposição à radiação de corpo inteiro podem induzir reduções na contagem de linfócitos circulantes e anormalidades citogenéticas detectáveis em linfócitos, persistindo por até uma década após a exposição18. Os mecanismos precisos subjacentes à linfocitopenia induzida por radioterapia permanecem incompletamente elucidados, com possíveis associações com fatores como volume de irradiação, regime de fracionamento, local de irradiação e dose de radiação19.

Os dados deste estudo revelaram um declínio na contagem de linfócitos após a radioterapia: 18 casos de G1, 24 casos de G2, 20 casos de G3 e 2 casos de G4. Esse declínio na contagem de linfócitos do sangue periférico pós-radioterapia corrobora a linfocitopenia observada, uma característica da imunossupressão, que tem sido associada a resultados prognósticos adversos em vários tumores sólidos. Tang et al.20 investigaram 711 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas submetidos à radioterapia e demonstraram que uma faixa alvo mais ampla de radioterapia pulmonar e valores mínimos mais baixos de linfócitos estavam associados a pior prognóstico. Esses achados ressaltam o impacto significativo da radioterapia extensa nos níveis de linfócitos do paciente, prejudicando a função de defesa imunológica e, em última análise, influenciando o prognóstico e a sobrevida. Yovino et al.8 publicaram pesquisas que também destacaram o impacto das mudanças no tamanho do PTV nas doses de radiação dos linfócitos. Em nosso estudo, também observamos uma correlação entre os valores de EDRIC, PTV (cm3), estágio TNM e a porcentagem de encolhimento da lesão-alvo. Especificamente, doses totais de radiação mais altas foram associadas a valores EDRIC aumentados, maiores taxas de regressão tumoral e melhores avaliações de eficácia. A dose total de radiação também se aproximou da significância estatística (P < 0,05). Dado o tamanho limitado da amostra neste estudo, uma investigação mais aprofundada com tamanho amostral expandido e análise estratificada de fatores de confusão é necessária para confirmar esses achados.

Os linfócitos servem como células efetoras primárias na erradicação de células tumorais no corpo21,22. Pesquisas em vários tumores sólidos identificaram consistentemente a linfocitopenia como um marcador prognóstico para resultados adversos em pacientes com malignidades23,24. Notavelmente, no ensaio clínico de fase III do grupo de oncologia de radioterapia 0617, o EDRIC emergiu como um determinante fundamental do controle do tumor e da sobrevida a longo prazo entre pacientes submetidos à quimiorradiação para NSCLC estágioIII 10. Níveis elevados de EDRIC foram associados à diminuição da contagem de linfócitos e neutrófilos. Grossman et al.25 documentaram de forma semelhante reduções na contagem de linfócitos do sangue periférico durante a radioterapia em vários tumores sólidos, incluindo glioma, câncer de pâncreas, câncer cervical, câncer de pulmão e câncer de mama, consistentes com os achados deste estudo. Em nossa investigação, o EDRIC emergiu como um fator crítico que influencia a redução da contagem de linfócitos, com níveis mais altos de EDRIC correlacionando-se significativamente com declínios mais pronunciados nos linfócitos do sangue periférico (P < 0,01). Apesar da maioria dos pacientes receber quimioterapia concomitante ou sequencial, o EDRIC permaneceu um preditor significativo de redução da contagem de linfócitos. Além disso, dados abundantes apóiam a associação entre EDRIC e eficácia do tratamento e sobrevida do paciente a longo prazo. Pesquisas futuras devem ter como objetivo validar a relação entre EDRIC e prognóstico. O EDRIC representa um fator de risco quantificável, e limitar sua dose pode mitigar os danos induzidos pela radioterapia ao sistema imunológico, contribuindo para otimizar o planejamento do tratamento e oferecer potencial utilidade clínica.

Neste estudo, o modelo EDRIC surgiu como uma ferramenta valiosa para prever contagens reduzidas de linfócitos em LS-SCLC. O EDRIC exibiu correlações com a dose total de irradiação e a porcentagem de redução da lesão-alvo. Após a radioterapia, foi observada uma diminuição significativa na contagem de linfócitos no sangue periférico, com valores mais altos de EDRIC correlacionando-se com reduções mais pronunciadas na contagem de linfócitos. Embora este estudo tenha produzido resultados promissores, várias limitações merecem consideração. Em primeiro lugar, a avaliação da dose de irradiação de linfócitos circulantes permanece incompleta, abrangendo apenas as doses pulmonares e cardíacas. Uma avaliação abrangente incorporando doses para outros órgãos irradiados é essencial, pois prevê-se que as células imunes circulantes sirvam como órgãos críticos em risco durante a radioterapia, oferecendo informações valiosas sobre a previsão e o prognóstico da eficácia do tratamento. Em segundo lugar, este estudo representa uma análise retrospectiva unicêntrica com casos limitados, sem dados abrangentes para avaliar a eficácia terapêutica e o prognóstico. Investigações futuras podem envolver colaborações multicêntricas, expandindo o tamanho da amostra e estendendo a duração do acompanhamento para validar o impacto dos valores EDRIC na eficácia do tratamento e fornecer evidências para a tomada de decisões clínicas.

Divulgações

Os autores não têm nada a divulgar.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pelo Projeto de Pesquisa de Nível Universitário da Universidade Médica de Ningxia (XM2022017).

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Máquina de TCSiemens HealthcareSOMATOM Force
MRI máquinaSiemens HealthcareMAGNETOM Terra
Varian Clinac_IX Medical Acelerador linear de elétronsHealthcareIX 
Siemens

Referências

  1. Oronsky, B., Reid, T. R., Oronsky, A., Carter, C. A. What's New in SCLC? A Review. Neoplasia. 19 (10), 842-847 (2017).
  2. Pike, L. R. G., et al. The impact of radiation therapy on lymphocyte count and survival in metastatic cancer patients receiving PD-1 immune checkpoint inhibitors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 103 (1), 142-151 (2019).
  3. Brahmer, J. R. Harnessing the immune system for the treatment of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 31 (8), 1021-1028 (2013).
  4. Takeshima, T., et al. Key role for neutrophils in radiation-induced antitumor immune responses: Potentiation with G-CSF. Proc Natl Acad Sci U S A. 113 (40), 11300-11305 (2016).
  5. Yoon, S. W., et al. Per-fraction positional and dosimetric performance of prone breast tangential radiotherapy on Halcyon™ linear accelerator assessed with daily rapid kilo-voltage cone beam computed tomography: a single-institution pilot study. Radiat Oncol. 15 (1), 258(2020).
  6. Ladbury, C. J., Rusthoven, C. G., Camidge, D. R., Kavanagh, B. D., Nath, S. K. Impact of radiation dose to the host immune system on tumor control and survival for stage III non-small cell lung cancer treated with definitive radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 105 (2), 346-355 (2019).
  7. Schrek, R. Qualitative and quantitative reactions of lymphocytes to x rays. Ann N Y Acad Sci. 95, 839-848 (1961).
  8. Yovino, S., Kleinberg, L., Grossman, S. A., Narayanan, M., Ford, E. The etiology of treatment-related lymphopenia in patients with malignant gliomas: modeling radiation dose to circulating lymphocytes explains clinical observations and suggests methods of modifying the impact of radiation on immune cells. Cancer Invest. 31 (2), 140-144 (2013).
  9. Jin, J. Y., et al. A framework for modeling radiation induced lymphopenia in radiotherapy. Radiother Oncol. 144, 105-113 (2020).
  10. Jin, J. Y., et al. Higher radiation dose to the immune cells correlates with worse tumor control and overall survival in patients with stage III NSCLC: A secondary analysis of RTOG0617. Cancers (Basel). 13 (24), 6193(2021).
  11. Lalić, N., et al. Invasive diagnostic procedures from bronchoscopy to surgical biopsy-optimization of non-small cell lung cancer samples for molecular testing. Medicina (Kaunas). 59 (10), 1723(2023).
  12. Cerra-Franco, A., et al. Predictors of nodal and metastatic failure in early stage non-small-cell lung cancer after stereotactic body radiation therapy. Clin Lung Cancer. 20 (3), 186-193 (2019).
  13. Venkatesulu, B. P., Mallick, S., Lin, S. H., Krishnan, S. A systematic review of the influence of radiation-induced lymphopenia on survival outcomes in solid tumors. Crit Rev Oncol Hematol. 123, 42-51 (2018).
  14. Upadhyay, R., et al. Risk and impact of radiation related lymphopenia in lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 157, 225-233 (2021).
  15. Chow, R., Simone, C. B. 2nd Radiation induced lymphopenia in head and neck cancer: The importance of rigorous statistical analysis, radiation field size, and treatment modality. Radiother Oncol. 170, 242(2022).
  16. Xu, H., et al. Lymphopenia during definitive chemoradiotherapy in esophageal squamous cell carcinoma: Association with dosimetric parameters and patient outcomes. Oncologist. 26 (3), e425-e434 (2021).
  17. Liu, Z., et al. Pivotal roles of tumor-draining lymph nodes in the abscopal effects from combined immunotherapy and radiotherapy. Cancer Commun (Lond). 42 (10), 971-986 (2022).
  18. Yovino, S., et al. The etiology of treatment-related lymphopenia in patients with malignant gliomas: modeling radiation dose to circulating lymphocytes explains clinical observations and suggests methods of modifying the impact of radiation on immune cells. Cancer Invest. 31 (2), 140-144 (2013).
  19. Koukourakis, M. I., Giatromanolaki, A. Lymphopenia and intratumoral lymphocytic balance in the era of cancer immuno-radiotherapy. Crit Rev Oncol Hematol. 159, 103226(2021).
  20. Tang, C., et al. Acute phase response before treatment predicts radiation esophagitis in non-small cell lung cancer. Radiother Oncol. 110 (3), 493-498 (2014).
  21. Dai, D., Tian, Q., Shui, Y., Li, J., Wei, Q. The impact of radiation induced lymphopenia in the prognosis of head and neck cancer: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 168, 28-36 (2022).
  22. Damen, P. J. J., et al. The influence of severe radiation-induced lymphopenia on overall survival in solid tumors: A systematic review and meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 111 (4), 936-948 (2021).
  23. Lin, Y. J., Kang, Y. M., Wu, Y. H., Chen, Y. W., Hu, Y. W. Lymphocytopenia and survival after whole-brain radiotherapy in patients with small-cell lung cancer. Thorac Cancer. 14 (14), 1268-1275 (2023).
  24. Suzuki, R., et al. Prognostic significance of total lymphocyte count, neutrophil-to-lymphocyte ratio, and platelet-to-lymphocyte ratio in limited-stage small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 20 (2), 117-123 (2019).
  25. Grossman, S. A., et al. Survival in patients with severe lymphopenia following treatment with radiation and chemotherapy for newly diagnosed solid tumors. J Natl Compr Canc Netw. 13 (10), 1225-1231 (2015).

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