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Artigo de método

Uma abordagem cirúrgica para esmagamento do nervo óptico em um modelo de coelho

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DOI:

10.3791/67415

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8 de julho de 2025

 ,  ,  ,  ,  , 
1Spencer Center for Vision Research, Byers Eye Institute, Department of Ophthalmology, Stanford University, 2Department of Ophthalmology, Technical University of Munich, Hospital rechts der Isar, 3Department of Bioengineering, Stanford University, 4Department of Comparative Medicine, Stanford University, 5Glaucoma Center of Excellence, Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University

Neste artigo

Resumo

Este artigo apresenta instruções detalhadas para realizar o esmagamento do nervo óptico em um modelo de coelho usando técnicas cirúrgicas oftálmicas padrão.

Resumo

O esmagamento do nervo óptico (ONC) é uma técnica experimental usada para modelar e estudar os mecanismos das neuropatias ópticas e possíveis intervenções terapêuticas. Os estudos ONC utilizaram predominantemente modelos de roedores; no entanto, esses modelos exibem diferenças anatômicas e fisiológicas notáveis em relação aos humanos, potencialmente limitando a traduzibilidade. Aqui, descrevemos a técnica cirúrgica para obter o modelo ONC em coelhos, uma espécie com dimensões de globo mais semelhantes aos olhos humanos. A técnica cirúrgica desenvolvida utiliza técnicas cirúrgicas oftálmicas utilizadas em cirurgias de estrabismo e oculoplástica e não requer a criação de janelas ósseas ou cantotomias. O modelo foi validado por meio de avaliações da resposta pupilar sob diferentes condições de iluminação e potenciais evocados visuais (VEPs) pré e pós-ONC. Os resultados demonstraram uma diminuição significativa na resposta pupilar e na amplitude do VEP nos olhos ONC, em comparação com os olhos contralaterais não tratados, indicando perda da função visual após a lesão, como esperado. Essa técnica cirúrgica pode fornecer modelos para explorar lesões do nervo óptico e testar possíveis estratégias terapêuticas, com implicações mais amplas para a compreensão e tratamento de doenças neurodegenerativas oculares.

Introdução

A técnica de esmagamento do nervo óptico (ONC) é uma abordagem experimental para gerar modelos controlados de lesão do nervo óptico necessários para a investigação de neuropatias ópticas 1,2,3. Ao induzir danos localizados ao nervo óptico, levando a lesão axonal e degeneração das células ganglionares da retina, o modelo ONC simula algumas das características patológicas de várias neuropatias ópticas, como neuropatia óptica traumática e glaucoma 4,5,6,7. Este modelo controlado permite uma exploração detalhada dos mecanismos subjacentes ao dano nervoso, degeneração e regeneração potencial em oftalmologia e neurociência 8,9,10,11,12,13,14.

A aplicação da técnica ONC e pesquisas associadas têm sido amplamente aplicadas usando modelos de roedores, com suas vantagens em termos de tamanho, facilidade de manuseio e baixo custo de manutenção. Além disso, os roedores oferecem uma ampla gama de ferramentas de manipulação genética, que são essenciais para terapia gênica e intervenções moleculares 12,14,15. Apesar desses benefícios, as diferenças anatômicas e fisiológicas significativas entre roedores e humanos têm limitações potenciais na traduzibilidade. As técnicas de tratamento desenvolvidas em roedores podem não ser traduzidas para humanos devido à grande discrepância no tamanho dos olhos (comprimento axial do rato 6,3 mm16 em comparação com 22,5 mm em humanos). Os olhos de coelho imitam com mais precisão o tamanho do olho humano (comprimento axial do coelho 15,3 mm17,18), fornecendo assim um modelo melhor para o desenvolvimento de técnicas cirúrgicas e estudos farmacocinéticos do que os roedores. Coelhos têm sido utilizados em modelos de ONC, mas os relatos atuais não descrevem adequadamente a técnica cirúrgica e/ou utilizam cantotomia ou janelas ósseas 19,20,21,22,23,24,25. Existem diferenças anatômicas entre coelhos e olhos humanos, nomeadamente a presença de nervo mielinizado, retina relativamente avascular e falta de lâmina crivosa colágena, que limitam a traduzibilidade total; No entanto, o coelho ainda pode servir como um trampolim para uma eventual tradução humana.

Embora as técnicas de ONC tenham sido relatadas em modelos animais maiores, como porcos 4,6, cabras 5,9 e primatas não humanos 5,26, a complexidade do procedimento e/ou o custo desses modelos limitam sua aplicabilidade. Assim, o coelho oferece um meio-termo que é econômico e tem um olho grande o suficiente.

Atendendo a essa necessidade, nosso estudo apresenta uma técnica cirúrgica de ONC refinada para modelos de coelhos. Ao aplicar a técnica ONC em coelhos, pretendemos preencher a lacuna atual em modelos animais, melhorar nossa compreensão de lesões do nervo óptico e doenças neurodegenerativas e desenvolver novas estratégias terapêuticas.

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Protocolo

Nesta pesquisa, foram utilizados coelhos brancos da raça Nova Zelândia (4,4 - 4,8 kg). O projeto de experimentos com animais aderiu às diretrizes da ARVO para o uso de animais em pesquisas oftalmológicas e visuais. O Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Universidade de Stanford revisou e concedeu aprovação para esses experimentos (número do protocolo: APLAC-33781).

1. ONC

  1. Anestesie o coelho (n = 4) seguindo as diretrizes do Centro de Serviços Veterinários (VSC) para garantir que o coelho esteja adequadamente sedado e sem dor durante todo o procedimento. Resumidamente, administre cetamina (30 mg / kg) e xilazina (3 mg / kg) por via subcutânea.
    NOTA: O plano cirúrgico da anestesia é confirmado pela avaliação de vários parâmetros de profundidade do anestésico, incluindo pinça do dedo do pé e tônus da mandíbula.
  2. No início do procedimento, administre buprenorfina de liberação prolongada (0,15 mg / kg) por via subcutânea para analgesia e citrato de maropitant (2 mg / kg) para uma recuperação mais suave. Monitore os sinais vitais do animal e a profundidade do anestésico a cada 5-15 minutos para garantir a saúde.
  3. Forneça uma fonte de calor, como uma almofada de aquecimento elétrico ou cobertor de água circulante, e ajuste as configurações com base na temperatura corporal.
  4. Forneça 1-4% de isoflurano ou 1-6% de sevoflurano por máscara facial para manter a anestesia conforme necessário.
  5. Administre uma combinação de colírio de proparacaína (0,5%), fenilefrina (2,5%) e tropicamida (1%) aproximadamente 5-15 minutos antes do procedimento.
    NOTA: O colírio fornece anestesia local e dilatação da pupila27.
  6. Posicione o coelho de lado com o olho direito exposto (Figura 1). Aplique a solução de betadina a 5% nos olhos, cílios e pele periocular para esterilização usando a técnica asséptica padrão.
  7. Administre colírios de proparacaína mais uma vez para anestesia local adicional.
  8. Para manter a esterilidade, cubra o animal com filme plástico28, deixando uma pequena abertura do tamanho de um olho sobre o olho direito (Figura 1).
    1. Certifique-se de manusear apenas as bordas superior e inferior de cada folha de filme plástico, pois elas estão aderidas à parte inferior da mesa e não interferem na esterilidade.
    2. Use luvas estéreis e certifique-se de que todos os instrumentos cirúrgicos autoclavados permaneçam dentro do campo estéril durante o procedimento. Use um novo conjunto de instrumentos para cada animal.
  9. Coloque uma sutura de tração corneana de espessura parcial (8-0) através da córnea periférica superior próxima ao limbo para infraduzir suavemente o olho, facilitando melhor acesso ao nervo óptico, que está localizado superiormente em um coelho (Figura 2A).
  10. Realize uma peritomia conjuntival (ou seja, uma incisão da conjuntiva ao redor da córnea)29 das 10 às 2 horas usando uma tesoura de Westcott e uma pinça de 0,12 mm.
  11. Disseque cuidadosamente a cápsula de Tenon usando uma tesoura Wescott para expor o reto superior subjacente e os músculos oblíquos superiores.
  12. Use um gancho muscular para isolar os músculos superiores (Figura 2B).
  13. Prenda os músculos em gancho com sutura de braço duplo (8-0) usando técnicas padrão de estrabismo30 (Figura 2C). Resumidamente, passe a sutura de espessura total pelo centro dos músculos superiores e amarre-a com um nó de cirurgião. Em seguida, passe a espessura parcial da agulha pelo comprimento do músculo do centro até a borda do músculo. Carregue o backhand da agulha e passe-o em toda a espessura da parte inferior do músculo para a frente. Passe o porta-agulha pelo laço para segurar a agulha.
    NOTA: Puxar a agulha aperta e trava essa metade do músculo. A segunda agulha é então usada para proteger a metade restante do músculo em uma imagem espelhada da primeira metade.
  14. Use uma tesoura Wescott para separar os músculos do globo, certificando-se de não cortar as suturas colocadas nos músculos.
  15. Infraduzir suavemente o globo com a sutura da córnea e expor o espaço orbital intraconal retraindo a sutura muscular superiormente (Figura 2D).
  16. Disseque suavemente o tecido orbital circundante para expor totalmente o nervo óptico.
    1. Não corte nenhum tecido na órbita e use apenas dissecção romba. Não danifique a veia do vórtice (Figura 2D).
    2. Use um gancho muscular, se necessário, para localizar e isolar o nervo óptico (Figura 2E).
      NOTA: O nervo óptico do coelho é ligeiramente superior e circundado por tecidos retro-orbitais, incluindo gordura branca. O nervo é branco, com cerca de 1 mm de diâmetro. As longas artérias ciliares posteriores correm ao longo dos meridianos de 3 e 9 horas inferiores à cabeça do nervo óptico e podem servir como um guia para localizar o nervo31.
  17. Clampeie o nervo óptico usando um porta-agulha por 60 s para induzir uma lesão por esmagamento, após o que uma marca visível aparecerá (Figura 2F, G). O local do esmagamento é cerca de 3 mm posterior à cabeça do nervo óptico para evitar danos à artéria oftálmica. Use um porta-agulha de travamento para garantir que uma força consistente seja aplicada em todos os tratamentos ONC, resultando em lesões comparáveis do nervo óptico entre coelhos.
  18. Reaproximar os músculos superiores de volta à sua localização original no globo ocular (Figura 2H). Passe as duas agulhas (anteriormente usadas para prender os músculos reto superior e oblíquo superior) com espessura parcial através da inserção muscular original. Aperte a sutura e coloque um nó de cirurgião30.
  19. Complete o procedimento suturando a conjuntiva ao limbo com suturas interrompidas (Figura 2I).
  20. Ao final do procedimento, administrar fluidos cristalóides aquecidos (10 mL/kg) e meloxicam (0,5 mg/kg) por via subcutânea para analgesia. Recupere o animal desligando a anestesia gasosa e administrando atipamezol (0,3 mg/kg) por via intramuscular para reverter os efeitos da xilazina. Administre a liberação prolongada de buprenorfina (0,15 mg / kg) por via subcutânea durante a recuperação.
  21. Administre meloxicam (0,5 mg/kg) por via subcutânea uma vez por dia durante o período pós-operatório de 2-3 dias e mais conforme necessário. Forneça cuidados de suporte, incluindo dispositivos extras de enriquecimento (ou seja, brinquedos) e enriquecimento dietético, durante o período pós-operatório de 2-3 dias e conforme necessário.
  22. Administre fluidos subcutâneos adicionais no período pós-operatório, conforme necessário. Monitore o animal duas vezes ao dia durante os primeiros três dias de pós-operatório, depois semanalmente ou conforme necessário posteriormente.

2. Resposta pupilar

NOTA: Para avaliar a função visual, teste a resposta pupilar de ambos os olhos pré (dias -3, -2 e -1) e pós-ONC (dias +1, +2 e +3) usando os procedimentos descritos abaixo.

  1. Usando uma câmera de smartphone, fotografe os olhos direito e esquerdo em condições de pouca luz (mesópicas).
  2. Acenda uma lanterna diretamente no olho direito a uma distância de cerca de 6 polegadas. Fotografe o olho e repita o mesmo procedimento para o olho esquerdo.
    NOTA: O tônus da pupila deve ser estável dentro de 5 a 10 s.
  3. Usando a Imagem J, encontre a proporção do diâmetro da pupila em relação ao diâmetro branco-branco das imagens capturadas.

3. Potenciais evocados visuais flash (VEP)

NOTA: Para avaliar a integridade da via visual, desde a retina até o nervo óptico até o córtex visual, registre as formas de onda VEP de ambos os olhos antes (dia -2) e pós-ONC (dias +7 e +14) em condições escuras, usando os procedimentos descritos abaixo.

  1. Anestesie o coelho seguindo as diretrizes do VSC. Resumidamente, administre cetamina (15 mg/kg), dexmedetomidina (0,05 mg/kg) e midazolam (0,3 mg/kg) por via intramuscular.
    NOTA: A anestesia gasosa pode diminuir o sinal de VEP e, portanto, deve ser evitada, se possível.
  2. Administre uma combinação de colírios de proparacaína (0,5%), fenilefrina (2,5%) e tropicamida (1%).
  3. Insira três eletrodos de agulha subdérmicos em locais específicos, conforme mostrado na Figura 3A: entre o canthi medial (eletrodo de referência com um cabo preto), entre as escápulas (eletrodo terra com um cabo verde) e na protuberância occipital externa (eletrodo de registro com um cabo vermelho)6.
  4. Coloque um afastador de pálpebra no olho esquerdo e cubra o olho direito para bloquear qualquer exposição à luz.
  5. Registre as formas de onda VEP usando um dispositivo portátil (Figura 3B, C) enquanto um estímulo luminoso é exibido (8.0 cd * s / m2, 0.99 Hz).
    NOTA: Antes de gravar, certifique-se de que o nível de ruído esteja < 20 μV.
  6. Repita este processo de gravação pelo menos três vezes.
    NOTA: As medições triplicadas são calculadas e tratadas como um único ponto de dados.
  7. Siga o mesmo procedimento para o olho direito, certificando-se de que o olho esquerdo esteja coberto para evitar a exposição à luz.
  8. A partir das formas de onda VEP coletadas, determine a latência e amplitude P1. A latência P1 é definida como o tempo do primeiro pico positivo (P1) após o pico negativo inicial (N1), ocorrendo tipicamente em torno de 60 ms. A amplitude P1 é calculada como a diferença entre as amplitudes em P1 e N1.

4. Marcação e imagem do axônio

  1. Uma semana após a ONC, injete o marcador de axônio anterógrado toxina da cólera B (CTB; conjugado com Alexa Fluor 488) por via intravítrea em ambos os olhos (50 μL de 1 μg / μL CTB em PBS por olho; filtrado estéril) usando uma seringa de insulina de 29 G.
  2. Duas semanas após a ONC, eutanasiar os coelhos com pentobarbital sódico intravenoso (100 mg/kg) e fenitoína sódica (12,8 mg/kg) e confirmar a morte por ausculta cardíaca.
  3. Enuclear os globos oculares, remover os tecidos residuais com uma tesoura de Westcott e fixar os globos em paraformaldeído a 4% (em PBS) durante 24 h a 4 °C.
  4. Depois de lavar os globos oculares com PBS por 4 h, dissecar os nervos ópticos fixos e criosseccioná-los longitudinalmente.
  5. Lave as seções com PBS 3 vezes por 5 min cada.
  6. Incube a seção em PBS contendo 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI; 1:1.000) por 5 min.
  7. Lave as seções com PBS, 3 vezes por 5 min cada.
  8. Monte as seções em meio de montagem e visualize-as usando um microscópio confocal.

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Resultados

Para avaliar a função visual, a resposta pupilar foi quantificada encontrando a razão entre o diâmetro da pupila (linha amarela sólida na Figura 4A) em relação ao diâmetro branco-branco (linha amarela tracejada na Figura 4A) sob condições de iluminação mesópica e flash, conforme mostrado na Figura 4. Antes do procedimento de ONC, foi observada constrição substancial da pupila em resposta à luz. No entanto, 1-3 dias ...

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Discussão

Este estudo apresenta um protocolo detalhado para a realização do procedimento de ONC em coelhos, enfatizando uma abordagem menos invasiva para o acesso ao nervo óptico. Relatos anteriores careciam de descrições abrangentes, orientação visual ou dependiam de técnicas mais invasivas, necessitando de implantes, cantotomia lateral e/ou ressecção óssea 19,20,21,22,23,24,25.

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Divulgações

Os autores não têm conflitos ou interesses financeiros conflitantes.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pelo National Eye Institute sob as bolsas K08-EY033407 e P30-EY026877 e Pesquisa para Prevenir a Cegueira.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
8-0 revestido Vicryl Violet Sutura TG140-8 Duplo ArmadoEthiconJ547GUsado para procedimento de esmagamento do nervo óptico
Antisedan (solução de cloridrato de atipamezol 5,0 mg / mL)ZoetisNDC: 54771-6293Usado para aplicação operatória
Bonn Amarração Fórceps Ponta Angular 0,2 mm,Titânio Titan MedicalTMF502Usado para procedimento
de esmagamento do nervo ópticoSuporte de agulha Castroviejo curvo, titâniotitânio médicoTMH105Usado para procedimento de esmagamento do nervo óptico
Pinça de sutura Castroviejo 1x2 0,12 mm reta,titânio Titan MedicalTMF411Usado para procedimento de esmagamento do nervo óptico
Cerenia (solução de citrato maropitante 10 mg / mL)ZoetisNDC: 54771-8179Usado para aplicação cirúrgica
Agulha subdérmica descartável de aço inoxidável EletrodosNatus019-476600Usado para teste de potencial evocado visual
Euthasol (390 mg/mL de pentobarbital sódico e 50 mg/mL de fenitoína sódica)VirbacNDC: 51311-050Usado para eutanásia
Graefe Muscle Hook, TitaniumTitan MedicalTME133Usado para procedimento de esmagamento do nervo óptico
Seringa de insulina 1/2 mL, 29 G, 1/2"Monoject8881600350Usado para injeção intravítrea
Jameson Muscle HookTitan MedicalTME122Usado para procedimento de esmagamento do nervo óptico
McPherson Tying Forceps Straight Tip 0,2 mm, TitaniumTitan MedicalTMF501Usado para procedimento de esmagamento do nervo óptico
Normosol-R (solução isotônica de eletrólitos balanceados; fluido cristalóide)ICU Medical Inc.NDC: 0990-7670Usado para aplicação operatória
Solução oftálmica de ofloxacina 0,3%Bausch & Lomb60505-0560-0Usado para aplicação pós-operatória
Olympus FLUOVIEW FV3000Microscópio confocal de varredura a laserOlympusFLUOVIEW FV3000
Fenilefrina HCl 2,5% Solução OftálmicaBausch & Lomb82260-102-10Usado para aplicação pré-operatória
ProLong Gold Antifade MountantInvitrogen P36934Meio de montagem
Proparacaína HCl 0,5% Solução OftálmicaBausch & Lomb24208-730-06Usado para aplicação pré-operatória
Dispositivo de Eletrodiagnóstico Visual RETevalLKC Technologies, Inc.RETevalUsado para teste de potencial evocado visual
Tropicamida 1,0% Solução OftálmicaBausch & Lomb24208-585-64Usado para aplicação pré-operatória
Westcott Scissors CurvedTitan MedicalTMS401Usado para procedimento de esmagamento do nervo óptico

Referências

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