Artigo de método

Análise farmacológica de rede de fórmulas de MTC com base na ontologia da síndrome e na plataforma de computação de associação quantitativa multidimensional

DOI:

10.3791/68026

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22 de agosto de 2025

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1West China Second Hospital, Sichuan University, 2Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children (Sichuan University), Ministry of Education, 3West China School of Clinical Medicine, Sichuan University, 4Guangdong Pharmaceutical University, 5The first affiliated hospital of Guangdong Pharmaceutical University, 6Panyu Hospital of Chinese Medicine

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

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Propomos um método de construção de rede "Fórmula-Ingrediente-Alvo-Via-Síndrome-Doença" baseado na plataforma SoFDA, farmacologia de rede e Medicina Tradicional Chinesa (MTC). Em comparação com os métodos de farmacologia de rede atualmente populares, essa rede incorpora o elemento crítico da síndrome, que incorpora o princípio fundamental da diferenciação da síndrome na MTC.

Resumo

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Os métodos atuais de farmacologia de rede para fórmulas de MTC preveem potenciais ingredientes ativos e mecanismos de ação para doenças específicas, construindo uma rede fórmula-ingrediente-alvo-via-doença.

A diferenciação e o tratamento da síndrome, um princípio fundamental da MTC, incorporam sua abordagem holística e dinâmica, enfatizando a variabilidade individual e a progressão da doença. Ao integrar as características da síndrome a essa rede, os pesquisadores podem desenvolver medicamentos multialvo adaptados a cada estágio da doença, permitindo um tratamento preciso e personalizado. A Ontologia da Síndrome da MTC e a Plataforma de Computação de Associação Quantitativa Multidimensional (SoFDA) permitem a incorporação das síndromes da MTC na análise farmacológica da rede.

Neste estudo, usamos a Decocção de Lingguizhugan (fórmula) como exemplo para demonstrar sua aplicação no tratamento da obesidade com Síndrome de Deficiência de Yang e Síndrome de Umidade-Fleuma (síndromes). Primeiro, identificamos os principais ingredientes ativos do banco de dados TCMSP. Em seguida, construímos uma rede ligando doenças, síndromes, genes-alvo e vias de sinalização usando SoFDA. Finalmente, integramos esses dados para construir uma rede fórmula-ingrediente-alvo-via-síndrome-doença.

Introdução

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Ao integrar o conceito de tratamento dialético na medicina chinesa e usar a plataforma SoFDA 1,2, exploramos uma nova abordagem de farmacologia de rede, a saber, farmacologia integrativa, para construir um diagrama de rede fórmula-medicamento-alvo-via-síndrome-doença de formulações de medicina chinesa.

Comparado com os métodos populares de farmacologia de rede nos últimos anos, este método incorpora o elemento de síndrome na MTC. Evidência, ou Síndrome, é um dos conceitos únicos da MTC e é uma generalização das propriedades patológicas de uma doença em um determinado estágio de seu desenvolvimento.

A síndrome é o modo básico de diagnóstico e tratamento na medicina chinesa. Existem várias síndromes para uma doença e, à medida que a doença ocorre, se desenvolve e cicatriza, a síndrome muda de acordo.

Os praticantes da MTC usarão fórmulas diferentes para tratar diferentes síndromes. Portanto, a incorporação da síndrome na farmacologia de rede é um passo importante na pesquisa teórica original e no aprimoramento metodológico da MTC 3,4.

A Ontologia da Síndrome da MTC e a Plataforma de Computação de Associação Quantitativa Multidimensional (SoFDA) é uma plataforma de código aberto desenvolvida pela Academia Chinesa de Medicina Tradicional Chinesa 1,2. É a primeira coleção disponível de ontologia da síndrome da medicina tradicional chinesa (MTC), a ferramenta de classificação de síndrome e as associações de características relacionadas com doenças e prescrições para investigar as ligações patológicas e mecanismos terapêuticos.

Ele avalia os níveis de associação de síndrome-síndrome, síndrome-doença, síndrome-fórmula e síndrome-doença-fórmula, por meio do cálculo do sintoma, do gene alvo, do item de ontologia do gene enriquecido, do caminho e das semelhanças baseadas no módulo de rede e da densidade da rede, e ainda utiliza uma variedade de tipos de visualização, como mapa de calor, rede multinível e visualização perturbada, para ilustrar os resultados do cálculo da associação.

O caminho básico atual para a análise farmacológica de rede é aproximadamente o seguinte: o primeiro passo é recuperar bancos de dados de MTC/ervas-químicas, bancos de dados de alvos de doenças e bancos de dados de alvos de doenças para coletar fórmulas/ingredientes de ervas/produtos químicos da MTC, alvos de produtos químicos e doenças. O banco de dados de interação proteica é então usado para expansão e análise de interação proteína-proteína (PPI). Os resultados são finalmente validados in vitro, in vivo ou in silico.

Os resultados da ciberfarmacologia são apresentados como fitoterapia / formulação-gene alvo-via-componente-doença moderna, e seu objetivo final é prever a base e o mecanismo de ação das fórmulas da MTC. A fim de revelar ainda mais a base material, o mecanismo de ação e a teoria das propriedades medicinais da MTC, optamos por introduzir a plataforma SoFDA na ciberfarmacologia. Chamamos esse método de análise farmacológica computadorizada, que resulta em prescrição de medicamento-alvo-via-síndrome-doença, farmacologia integrada 1,2.

A obesidade, como uma doença hepática crônica comum em todo o mundo, impõe um enorme ônus econômico à sociedade global.

No conceito da medicina tradicional chinesa, a obesidade é uma doença complexa com síndromes de deficiência de Yang, síndrome de catarro-umidade, baço e estômago
síndrome de deficiência e síndrome de estase sanguínea etc. 5,6. Portanto, é apropriado adotar o tratamento de fortalecer o Yang Qi, resolver catarro e umidade e regular os órgãos cardinais7.

A decocção de Lingguizhugan (Fuling, Guizhi, Baizhu, Gancao, proporção de massa 4:3:3:2) é derivada dos Fundamentos da Câmara Dourada e é eficaz no tratamento da obesidade por meio da prática clínica. Também é chamado de FU LING GUI ZHI BAI ZHU GAN CAO TANG em chinês.

No protocolo a seguir, demonstraremos o uso de uma análise farmacológica em rede inovadora baseada em SoFDA de fórmulas de ervas chinesas (farmacologia integrada) na decocção de Lingguizhugan para o tratamento da Síndrome de Deficiência de Yang e Síndrome de Umidade-Fleuma na obesidade. Demonstraremos a metodologia conduzindo uma análise de rede de componentes, alvos e vias da decocção de Lingguizhugan para o tratamento da Síndrome de Deficiência de Yang gorduroso não alcoólico e da Síndrome de Umidade-Fleuma.

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Protocolo

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Tomando a decocção de Lingguizhugan para tratar a "Síndrome da Deficiência de Yang" e a "Síndrome da Umidade-Fleuma" da obesidade abdominal como exemplo. A decocção de Lingguizhugan compreende 4 ervas: Poria cocos (Fuling), Cinnamomi ramulus (Guizhi), Rhizoma Atractylodis macrocephalae (Baizhu), Glycyrrhizae radix et Rhizoma (Gancao). O site da plataforma SoFDA é http://www.tcmip.cn/Syndrome/front/#/. O site do banco de dados de farmacologia de sistemas de medicina tradicional chinesa (TCMSP) é https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php

1. Triagem dos ingredientes ativos da fórmula

  1. Acesse o banco de dados de farmacologia de sistemas de medicina tradicional chinesa e o banco de dados da plataforma de análise (TCMSP)8 .
  2. Digite Fuling, Guizhi, Baizhu e Gancao, respectivamente, na coluna Nome da erva e clique em pesquisar.
  3. Clique no botão ao lado de OB, selecione é maior ou igual a em Mostrar itens com valor que:, e digite 30,00 na coluna numérica abaixo.
  4. Clique no botão de filtro do DL, selecione é maior ou igual a em Mostrar itens com valor que:, e digite 0,18 na coluna numérica abaixo.
    NOTA: A biodisponibilidade oral (OB) de triagem ≥ 30% e as propriedades semelhantes a drogas (DL) ≥ 0,18 ingredientes químicos das 4 ervas 2,8 de acordo com a absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) 9 , 10 .
  5. Copie os nomes moleculares dos componentes químicos selecionados das quatro ervas Fuling, Guizhi, Baizhu e Gancao, em sequência, e cole-os em uma planilha para resumi-los em uma tabela.

2. Triagem de alvos da fórmula, síndromes e doenças

  1. Entre na plataforma SoFDA, selecione Associação Doença-Síndrome-Fórmula na coluna Avaliação da Associação .
    NOTA: O termo Nível de associação abrange cinco categorias: Completamente diferente, Baixo, Moderado, Alto e Idêntico. Selecionar Idêntico, Alto e Moderado indica um grau alto e moderado de correlação entre o item Associação e a doença ou fórmula à base de plantas, respectivamente. Quanto maior a correlação do item de associação com a doença ou fórmula à base de plantas, mais precisos serão os resultados da análise. Portanto, Idêntico, Alto e Moderado devem ser escolhidos.
  2. No subgrupo Doença-Síndrome-Fórmula com a mesma doença , selecione obesidade como a doença. Selecione Síndrome de Deficiência de Yang e Síndrome de Umidade-Fleuma para Síndrome. Selecione Sintoma Primário e Secundário para Sintoma.
  3. Selecione Genes relacionados a sintomas para o item Associação. Selecione Idêntico, Alto e Moderado para o nível de associação. Selecione FU LING GUI ZHI BAI ZHU GAN CAO TANG/fórmula 134 para a fórmula.
    NOTA: Ao inserir obesidade abdominal na barra de pesquisa de doenças na plataforma SoFDA, dois resultados são recuperados: Obesidade Abdominal-Síndrome Metabólica 1/ABD014 e Obesidade Abdominal-Síndrome Metabólica 3/ABD013. Ambos os tipos de obesidade são caracterizados pela obesidade abdominal, mas diferem em seus respectivos complexos de sintomas. A Síndrome 3 está associada aos sintomas: Infarto do Miocárdio, Obesidade Truncal, Hipercolesterolemia, Estenose da Artéria Coronária, Obesidade Abdominal, Herança Autossômica Dominante, Hipertensão, Acidente Vascular Cerebral, enquanto a Síndrome 1 está associada a: Herança Autossômica Dominante, Hipertensão, Obesidade Abdominal. Portanto, a Síndrome 1 foi selecionada para análise posterior.
  4. Clique em enviar e obtenha o conjunto de genes relacionados à Síndrome de Deficiência de Yang, Síndrome de Umidade-Fleuma, obesidade abdominal e fórmula.
  5. Clique em Síndrome de Deficiência de Yang e Síndrome de Umidade-Fleuma, respectivamente, copie os Genes Relacionados aos Sintomas Primários e Secundários das duas síndromes e salve-os nos arquivos.
  6. Acesse o site online do STRING, clique na seção de proteínas múltiplas no lado esquerdo e insira os genes obtidos das duas síndromes na etapa 2.2 na caixa de pesquisa. Selecione homo sapiens para os organismos e clique em pesquisar-continuar para obter o diagrama de rede de interação proteína-proteína (PPI). Na seção de configurações, escolha o núcleo de pontuação de alta confiança (0,700) e, finalmente, exporte os arquivos TSV separadamente11,12.
  7. Inicie o software Cytoscape, clique em Arquivo > Importar > rede do arquivo para abrir o arquivo TSV obtido na etapa anterior no Cytoscape. Em seguida, na guia Estilo do software, personalize as configurações de cor e layout para a rede PPI. Por fim, clique em Arquivo > Exportar > Exportar para imagem para obter o diagrama de rede PPI final.

3. Previsão funcional

  1. Vá para a seção Enriquecimento Funcional de Genes Comuns/Módulo de Rede entre Síndromes-Doenças Associadas
  2. Selecione o processo biológico, o componente celular, a função molecular e a via do reatoma no tipo de enriquecimento.
  3. Clique em enviar para obter os resultados.
  4. Clique no botão ↓ no canto inferior direito da imagem para baixar os arquivos da planilha relacionados ao processo biológico, componente celular, função molecular e via do reatoma.
  5. Após finalizar a seleção, clique em enviar para ver o módulo Enriquecimento Funcional de Genes Comuns/Módulo de Rede entre Síndromes-Doenças Associadas, os dados do gráfico de processo biológico (BP), componente celular (CC), descrição da função molecular (MF) e via do reatoma são todos baixados.
  6. Abra o site online Wei Sheng Xin (https://www.bioinformatics.com.cn/), escolha a barra com coluna de gradiente de cor e importe os dados de BP, CC, descrição MF e caminho de retoma obtidos neste site para obter o gráfico de barras com gradiente de cor.

4. Construção da rede Fórmula-Alvo-Via-Síndrome-Doença

  1. Seguindo a etapa 2.1, após terminar a seleção, clique em Ir para rede na parte inferior da primeira página e insira a segunda página.
  2. Escolha a Síndrome de Deficiência de Yang e a Síndrome de Umidade-Fleuma para a Síndrome. Escolha Sintoma Primário e Secundário para Sintoma e escolha Obesidade Abdominal para Doença. Escolha FU LING GUI ZHI BAI ZHU GAN CAO TANG / fórmula 134 para a fórmula. Em seguida, em Mostrar, escolha todas as vias Doença, Síndrome, Fórmula, Sintoma e Reatoma.
  3. Em seguida, clique em Enviar e obtenha o diagrama de rede de Fórmula-Alvo-Via-Síndrome-Doença.

5. Construção da rede Fórmula-Ingrediente-Alvo-Via-Síndrome-Doença

NOTA: Na plataforma SoFDA, a pesquisa pela fórmula Poria (Fu Ling), Galho de Canela (Gui Zhi), Atractylodes Macrocephala (Bai Zhu) e Decocção de Alcaçuz (Gan Cao) não produz os ingredientes ativos primários. Portanto, recomenda-se apenas recuperar os principais ingredientes ativos de Poria, Galho de Canela, Atractylodes Macrocephala e Alcaçuz do banco de dados TCMSP. Siga os passos 1.1.3-1.1.4 para obter os principais ingredientes ativos da Decocção de Poria (Fu Ling), Galho de Canela (Gui Zhi), Atractylodes Macrocephala (Bai Zhu) e Alcaçuz (Gan Cao). Em seguida, importe-os para a rede Fórmula-Alvo-Via-Síndrome-Doença para gerar o diagrama de rede Fórmula-Ingrediente-Alvo-Via-Síndrome-Doença . Consequentemente, não há heterogeneidade de dados entre IDs de genes e vias em SoFDA e TCMSP.

  1. Baixe os dados de rede de Formula-Target-Pathway-Syndrome-Disease da plataforma SoFDA gerados pela seção 4 e coloque-os em uma planilha.
  2. Depois disso, adicione os ingredientes ativos da decocção de Lingguizhugan selecionados na seção 2 nesta planilha e renomeie a planilha como Rede. Crie outra nova planilha chamada type para salvar os tipos de cada nó produzidos na seção 4.
  3. Abra o software Cytoscape (tipo 3.9.1), clique em Importar rede do arquivo para importar o arquivo de rede e clique em importar tabela do arquivo para importar o arquivo de tipo . Em seguida, clique no botão de estilo para ajustar e modificar a rede Fórmula-Ingrediente-Alvo-Via-Síndrome-Doença 13.
  4. Clique no botão Exportar com arquivo de imagem para obter a rede Fórmula-Ingrediente-Alvo-Via-Síndrome-doença.

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Resultados

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Foram selecionados 103 ingredientes ativos de quatro ervas chinesas na decocção de Lingguizhugan pelos critérios de biodisponibilidade ≥30% e farmacoforo ≥0,18%). Os principais ingredientes ativos foram quercetina, kaempferol, naringenina, β-sitosterol, isorhamnetina. É consistente com os componentes de extração e triagem laboratorial de Jiang et al.14.

Para a Síndrome de Umidade-Fleuma e a Síndrome de Deficiência de Yang da decocção de...

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Discussão

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O SoFDA é o primeiro banco de dados de ontologias de código aberto para síndromes de MTC, com seus dados e resultados de análise totalmente acessíveis ao público. Essa natureza de código aberto oferece aos pesquisadores maior flexibilidade. A plataforma emprega um sistema de avaliação de associação baseado em similaridade, utilizando medidas de similaridade Jaccard ou cosseno para avaliar quantitativamente as relações entre as associações doença-síndrome e fórmula-síndrome. Esse recurso ...

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Divulgações

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Todos os autores não têm conflitos de interesse.

Agradecimentos

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Este estudo foi apoiado por doações do Programa de Ciência e Tecnologia da Província de Sichuan (2024YFFK0158), da Fundação Nacional de Ciências da Natureza da China (82104716), do Projeto do Programa de Inovação em Educação de Pós-Graduação da Província de Guangdong (2022SFKC073) e do Projeto do Fundo de Ciências Naturais de Guangdong (2023A1515220146).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Cytoscape (tipo 3.9.1)Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI) https://cytoscape.org/
Base de conhecimento de ontologia genética (GO)Recursos Globais de Biodadoshttps://www.geneontology.org/
KEGG: Enciclopédia de Genes e Genomas de KyotoLaboratórios Kanehisahttps://www.genome.jp/kegg/
Plataforma SoFDAAcademia Chinesa de Ciências Médicas Chinesashttp://www.tcmip.cn/Syndrome/front/#/
STRING12.0 página webCoalizão Global de Biodados? ELIXIRhttps://cn.string-db.org/
Plataforma TCMSPZhejiang Jiuwei Health Co., LTDhttps://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php
Site online de Wei Sheng XinNOVO NÚCLEOhttps://www.bioinformatics.com.cn/

Referências

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