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Artigo de método

Prevenção de Alodinia e Hiperalgesia por Canabidiol em Modelo de Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia em Rato

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DOI:

10.3791/68079

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20 de junho de 2025

 ,  ,  ,  , 
1Center for Substance Abuse Research, Department of Neural Sciences, Temple University, 2Department of Psychology, Program in Neuroscience Temple University

Neste artigo

Resumo

A administração concomitante de CBD com paclitaxel previne o desenvolvimento de neuropatia periférica induzida por quimioterapia em ratos. Este protocolo descreve o manuseio de canabinóides, induzindo um fenótipo alodínico em ratos por meio de administração quimioterápica, avaliando a alodinia mecânica e térmica e usando videografia de alta velocidade para distinguir alodinia e hiperalgesia.

Resumo

Este estudo demonstra a utilidade de um modelo de rato de neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ) para avaliar a capacidade do canabinóide não psicoativo canabidiol (CBD) de modular o desenvolvimento dessa síndrome in vivo. O método utiliza o agente quimioterápico paclitaxel para gerar um fenótipo alodínico nos animais. Este estudo descreve como manusear e solubilizar o CBD, administrar o agente quimioterápico, avaliar a sensibilidade mecânica e ao frio e aplicar videografia de alta velocidade para medir o comportamento nocifensivo em animais. Usando os procedimentos descritos, os dados sustentam que o CBD impede que o fenótipo alodínico se desenvolva nos animais tratados. Nenhuma diferença foi observada nos animais tratados com CBD do dia 0 (linha de base pré-paclitaxel) ao dia 7 (pós-sensibilização) na sensibilidade mecânica ou térmica, enquanto os animais tratados com veículo tornaram-se significativamente mais sensíveis. Essa resposta ao tratamento é durável até o último momento em que os dados foram coletados (7 semanas). A adição de videografia de alta velocidade permite uma avaliação mais granular e imparcial desse fenótipo comportamental (por exemplo, classificação de analgesia e antialodinia). Isso demonstra a utilidade desse modelo para a caracterização de drogas canabinóides e o papel potencial do CBD na mitigação da dor neuropática.

Introdução

A neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ) é um tipo de neuropatia sensorial. É um efeito colateral comum do tratamento quimioterápico e é especialmente prevalente com drogas à base de taxano e platina 1,2. Alguns sintomas da NPIQ incluem dor crônica, dormência, formigamento e extrema sensibilidade ao toque e à temperatura 1,2. Esses sintomas dolorosos não apenas interferem no dia-a-dia do paciente, mas também no tratamento do câncer. Alguns pacientes oncológicos buscam a redução da dose ou o término completo da quimioterapia para poder controlar a diminuição da qualidade de vida associada a essa síndrome3. Atualmente, os tratamentos comumente usados clinicamente para NPIQ são incompletamente eficazes no alívio sintomático e incluem opioides, que apresentam um potencial de abuso significativo4. Até o momento, não há cura para a NPIQ, portanto, encontrar uma alternativa segura e eficaz é essencial 5,6.

O canabidiol (CBD) demonstrou anteriormente ter eficácia na prevenção do desenvolvimento de NPIQ, conforme modelado em camundongos 7,8. Isso demonstra um caminho promissor para evitar os sintomas alodínicos potencialmente de longo prazo da NPIQ para pacientes sem a necessidade de alívio por meio de medicamentos equivocadamente eficazes ou opioides potencialmente prejudiciais. A maioria das pessoas que usam CBD, especialmente para fins terapêuticos, como o controle de convulsões, experimenta efeitos colaterais leves, e a droga é geralmente bem tolerada9. A maioria dos efeitos adversos depende da dose e geralmente melhora à medida que o corpo se ajusta.

Nesse modelo amplamente utilizado deNPIQ10, os ratos recebem paclitaxel para induzir neuropatia, o que recapitula o fenótipo alodínico observado em alguns pacientes após intervenção quimioterápica, conforme relatado anteriormente11. O objetivo desta indução é ter uma plataforma translacionalmente relevante para avaliar esse tipo de neuropatia sensorial in vivo, que seja adequada para pesquisadores que investigam mecanismos ou intervenções para essa síndrome. A sensibilidade mecânica é medida usando o teste de von Frey, e os desafios de temperatura fria são usados para medir a sensibilidade térmica10,11. Isso permite a quantificação do potencial profilático do CBD na mitigação da NPIQ nos dois desfechos de qualidade de vida clinicamente mais importantes para os pacientes. Uma avaliação mais aprofundada incluiu análise assistida por videografia de alta velocidade de comportamentos nocifensivos12,13. Essa análise expandida das respostas comportamentais a estímulos inócuos e nocivos permite a diferenciação entre os efeitos alodínicos e hiperalgésicos da administração de quimioterapia, bem como a capacidade do CBD de modular esses efeitos.

Este protocolo descreve como induzir o fenótipo NPIQ, avaliar e quantificar a hipersensibilidade mecânica e térmica em ratos e aplicar a videografia para uma avaliação imparcial e mais granular da alodinia e hiperalgesia.

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Protocolo

Este protocolo foi aprovado e segue as diretrizes do Comitê de Cuidados e Uso de Animais da Temple University sob protocolos aprovados para pesquisa com animais. Ratos Sprague-Dawley machos adultos (250-300 g) foram utilizados neste estudo. Detalhes sobre os reagentes e equipamentos usados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Preparação de canabinóides e agentes quimioterápicos para a indução de NPIQ

NOTA: A Figura 1 mostra o processo de solubilização do canabidiol.

  1. Monte os seguintes materiais para solubilização de CBD e diluição de paclitaxel.
    1. 100% etanol (EtOH), Chremophor (óleo de rícino etoxilado), solução salina normal, frascos de vidro âmbar (x2), tubo cônico de 50 ml (x2), caldo de pó de CBD, caldo clínico de paclitaxel (6 mg/mL).
  2. Adicione um volume apropriado de EtOH a cada tubo cônico de 50 mL para uma preparação final de solvente de 1:1:18 EtOH: óleo de rícino etoxilado: solução salina normal.
  3. Massa a quantidade apropriada de CBD para criar uma concentração de 5 mg/kg para o número de animais a serem testados.
  4. Dissolva o CBD em EtOH em um dos dois tubos cônicos de 50 mL preparados.
  5. Mistura de vórtice CBD-EtOH em alta velocidade até que o CBD esteja completamente dissolvido.
  6. Adicione um volume equivalente de óleo de rícino etoxilado a cada tubo cônico de 50 mL.
  7. Vortex cada tubo em alta velocidade até que o óleo de rícino etoxilado esteja em solução com EtOH.
  8. Adicione um volume apropriado de solução salina normal a cada tubo cônico de 50 mL para uma proporção final de 1:1:18.
  9. Vórtice até que a solução salina esteja em solução.
  10. Transfira a solução de controle do veículo e a solução de CBD para frascos de vidro âmbar.
  11. Diluir a solução reserva de paclitaxel 1:6 em solução salina normal para elevar a concentração final a 1 mg/ml em frascos para injetáveis âmbar ao volume adequado ao número de animais a ensaiar.
  12. Sele os frascos âmbar com tampas de borracha com colarinho de alumínio.
    NOTA: Se preparados antes do início do experimento, os frascos de veículo, veículo + CBD e paclitaxel podem ser armazenados a 4-8 ° C por até 7 dias. Deixe os frascos refrigerados se equilibrarem à temperatura ambiente antes da injeção. Além disso, observe que é extremamente importante armazenar reagentes canabinóides preparados em vidro, se não para uso imediato, para evitar a adesão ao recipiente ou precipitação da solução.

2. Induzindo fenótipo alodínico em ratos

  1. Monte os materiais necessários para a injeção de paclitaxel conforme mencionado abaixo:
    1. Preparado 1 mg/mL de solução estoque de paclitaxel, seringas descartáveis de 1 mL (x n ratos), agulhas de seringa 25 G (x n ratos), recipiente para resíduos quimioterápicos e balança para coleta de pesos dos animais.
  2. Numere ou marque os ratos com identificadores exclusivos.
    NOTA: Os animais devem ter se aclimatado ao seu alojamento por pelo menos 1 semana antes do início do experimento.
  3. Colete os pesos de cada animal.
  4. Prepare seringas com o volume apropriado de paclitaxel (todos os animais) e veículo ou CBD (por grupo de tratamento). Neste caso, o volume de injeção corresponde a 1 μL/g de peso dos animais.
  5. Injete paclitaxel e veículo ou paclitaxel e CBD interperitonealmente.
    1. Para conter o rato para injeção, segure o rato com o não dominante por trás, com o dedo indicador encontrando o polegar ao redor do pescoço e o dedo médio encontrando o polegar sob o ombro, usando os dedos anelar e mindinho para segurar o corpo.
    2. Estabilize as patas traseiras do rato contra o corpo.
    3. Tenha cuidado para não aplicar um nível desconfortável de pressão sobre o animal para evitar ferimentos.
      NOTA: Sempre existe o risco de mordida ou arranhão ao manusear ratos. Para mitigar esse risco, o experimentador pode usar EPI adicional na forma de luvas resistentes a mordidas.
    4. Enquanto estiver contido e estabilizado manualmente, incline o animal de forma que seu abdômen fique facilmente acessível à seringa.
    5. Injete 1 mg/ml de paclitaxel no quadrante inferior direito do animal e elimine a seringa no recipiente para resíduos de quimioterapia.
    6. Injetar o veículo ou o CBD a 1 μL/g de peso no quadrante inferior esquerdo do animal e eliminar a seringa no recipiente normal para objetos cortantes.»
      NOTA: A alternância dos locais de injeção atenua o sofrimento do animal e a potencial irritação do local da injeção.
    7. Isso marca o dia experimental 1. Repita esse processo nos dias 2-4 para induzir o fenótipo alodínico. Siga os protocolos institucionais de manuseio para gaiolas contaminadas quimioterápicas durante esse período.
    8. Faça medições de alodinia mecânica e térmica basais no dia 0, conforme descrito na etapa 3. Inclua estímulos adicionais na geração da linha de base, conforme descrito na etapa 4. A análise dos valores do dia 0 para esses estímulos será necessária para gerar escores de dor.
    9. Repetir o passo 2.5.8 até que os animais demonstrem uma linha de base estável e repetível para evitar heterogeneidade na resposta causada por manuseamento insuficiente.
      NOTA: Não interrompa o processo de indução do fenótipo alodínico. Se o experimentador não conseguir realizar injeções em 4 dias consecutivos, esquemas de dosagem alternativos podem alcançar uma indução semelhante do fenótipo. Também é possível e talvez recomendado combinar a injeção de paclitaxel e veículo ou CBD em uma injeção em vez de 2, ajustando o volume do veículo inicial ou solução de CBD adequadamente para acomodar a diluição de paclitaxel nessas misturas, mantendo uma concentração final de 5 mg / mL de CBD e 1 mg / mL de concentração de paclitaxel. Tome o devido cuidado ao manusear perfurocortantes de quimioterapia para evitar a exposição acidental ao experimentador.

3. Avaliação da sensibilidade mecânica e térmica pós-sensibilização

NOTA: A Figura 2 mostra o aparato esquemático utilizado para este estudo.

  1. Monte os seguintes materiais para ensaios mecânicos e de sensibilidade ao frio:
    1. Filamentos Von Frey (4-100 g), gelo seco, tubo cônico de 15 mL, câmaras de isolamento, grade de piso de arame, painel de vidro de 1/4 de polegada e cronômetro.
  2. Comece a avaliação no dia experimental 7 (por exemplo, 3 dias após a injeção final da condição quimioterápica/tratamento).
  3. Monte von Frey e câmaras de isolamento térmico.
    1. Coloque as câmaras de isolamento para sensibilidade mecânica (6 câmaras separadas por divisórias plásticas) em uma grade de piso de arame 20 cm acima da bancada.
    2. Coloque as câmaras de isolamento para teste de sensibilidade térmica (câmara única) em uma superfície de vidro de 1/4 de polegada 20 cm acima da bancada.
  4. Colocar os animais individualmente em câmaras de isolamento para alodinia mecânica.
  5. Permitir a aclimatação às câmaras de isolamento durante 15 minutos antes do início do ensaio.
  6. Realize testes manuais de von Frey para sensibilidade mecânica. Este método descreve o teste manual de von Frey, mas o teste eletrônico de von Frey pode ser substituído pelo teste manual14.
    1. Comece com o filamento correspondente ao grama de força mais baixo (por exemplo, 4 g) e aplique pressão na superfície plantar média da pata traseira direita, de modo que o filamento seja mantido em forma de C por 6 s.
      NOTA: Os pesquisadores relatam pouca diferença entre as patas traseiras direita e esquerda, mas os experimentadores devem ser consistentes entre os animais). Repita 5 tentativas por estímulo.
    2. Repita para cada animal a ser testado.
    3. Aumente o tamanho do filamento sequencialmente e repita as etapas 3.5.1-3.5.2 até que uma resposta à dor seja observada (por exemplo, retirada da pata) em pelo menos 2 das 5 tentativas.
    4. Registre o grama de filamento de força que evocou a resposta observada da pata.
    5. Teste novamente o próximo filamento inferior para ver se a retirada da pata é observada. Se nenhuma resposta for observada, o grama de força registrado é final.
    6. Se o animal responder nesta etapa, registre um novo grama de filamento de força e teste novamente o próximo filamento inferior. Repita até que os filamentos inferiores não provoquem mais uma resposta. Os dados representativos são mostrados na Figura 3A,C.
  7. Realize testes de sensibilidade ao frio.
    1. Remova o animal da câmara de isolamento de sensibilidade mecânica e coloque-o em uma câmara de isolamento de sensibilidade térmica.
    2. Embale o tubo cônico de 15 mL com gelo seco de modo que o pellet final se estenda do topo do tubo.
    3. Coloque o gelo seco no vidro proximal à pata traseira direita do animal.
    4. Com um cronômetro, registre o tempo até que o animal demonstre a retirada da pata em resposta à temperatura. Os dados representativos são mostrados na Figura 3B.
    5. Realoje o rato em sua gaiola doméstica.
    6. Repetir todos os passos do ponto 3.7 até que todos os animais tenham sido testados e estejam de volta à sua gaiola de origem.
      NOTA: Também é importante observar que o comportamento e o peso dos animais devem ser monitorados quanto a quaisquer sinais de sofrimento nesta fase. Se os animais desenvolverem um comportamento de dor basal ou estiverem perdendo peso corporal durante períodos prolongados, o estudo deve ser encerrado e os animais devem ser sacrificados de acordo com a técnica adequada de manejo animal. Se os animais não demonstrarem sofrimento durante o experimento, eles devem ser sacrificados após o último dia de teste.

4. Avaliação da sensibilidade mecânica por videografia de alta velocidade

  1. Monte os seguintes materiais conforme mencionado abaixo para ensaio de sensibilidade mecânica e videografia:
    1. Câmaras de isolamento, grade de piso de arame, cotonete, pincel de maquiagem, pinos, câmera de alta velocidade, luzes infravermelhas, laptop com software de análise compatível.
  2. Avaliar em conjunto com os ensaios de sensibilidade mecânica descritos anteriormente11ou como um ensaio autónomo, conforme descrito abaixo.
  3. Monte as câmaras de isolamento para sensibilidade mecânica (câmara única) colocando-as em uma grade de piso de arame 20 cm acima da bancada.
  4. Coloque a câmera em um tripé em um ângulo de aproximadamente 45 graus entre 1 e 2 pés de distância da câmara de isolamento.
  5. Posicione as luzes infravermelhas nos tripés para iluminar a câmara para experimentação e pontuação subsequente.
  6. Colocar os animais individualmente na câmara de isolamento para avaliação dos estímulos mecânicos.
  7. Permitir a aclimatação às câmaras de isolamento durante 15 m antes do início do ensaio.
  8. Realize testes somatossensoriais para sensibilidade mecânica com diferentes estímulos (Figura 4).
    1. Use um laptop com o software Photron FastCAM Analysis para gravar a câmara de isolamento a 2000 quadros/s para cada estímulo (pressione o botão correspondente para iniciar a gravação).
    2. Use o cotonete para fazer um contato suave entre a ponta do algodão e a pata traseira do rato durante a gravação e pare após concluir a gravação.
    3. Use o pincel de maquiagem para passar a pata traseira de trás para a frente e pare depois de terminar.
    4. Use o pino para realizar picadas de baixa e alta pressão na pata traseira do rato. Para picadas de baixa pressão, toque suavemente o pino na pata traseira, retire-se após o contato durante a gravação e pare após a conclusão.
    5. Para picadas de alfinete de alta pressão, pressione fortemente o pino na pata traseira e retire-o após o contato durante a gravação e pare após a conclusão.
    6. Devolva o animal para a gaiola de casa.
    7. Repita para cada animal a ser testado.
  9. Avalie manualmente o comportamento nocidefensivo registrado via videografia de alta velocidade usando vídeos processados com o software FastCAM15, como demonstrado em Figura 5A,B.
    1. Meça a altura da pata (em cm) do piso de malha até o ponto mais alto após a estimulação da pata. Para fazer isso no software, navegue até Dimensões > Medidas e selecione Dois pontos.
      1. Reproduza o vídeo durante todo o movimento da pata para determinar o momento em que a pata atinge seu pico durante o movimento inicial para cima. Selecione uma região claramente identificável da pata (por exemplo, o centro da superfície plantar, a interseção de um dedo com a pata, calcanhar, etc.) e defina-a como o ponto inicial.
      2. Rebobine o vídeo para localizar a posição dessa região antes da estimulação e marque o segundo ponto nesse local ao longo do eixo y. Certifique-se de que a linha de medição permaneça paralela ao eixo y e não inclinada. A altura será exibida no canto superior esquerdo da tela15.
    2. Determine a velocidade da pata calculando a distância (em cm) da elevação inicial até o ponto mais alto, dividida pelo tempo (em segundos) entre esses dois pontos. Essa medição pode ser realizada no software selecionando Dimensões > Medidas e escolhendo Dois pontos.
    3. Reproduza o vídeo durante todo o movimento da pata para identificar os quadros em que a pata inicia seu primeiro movimento para cima. Meça a velocidade da pata selecionando dois pontos em quadros diferentes dentro desse movimento e calculando a distância dividida pelo número de quadros ou pelo tempo decorrido entre os quadros inicial e final15.
    4. Avalie os vídeos quanto ao aperto orbital, tremor das patas, proteção das patas e comportamentos de salto. Por exemplo, se um animal exibisse um desses comportamentos durante a aplicação do estímulo, sua pontuação de comportamento nocifensivo seria 1.
      NOTA: O aperto orbital foi pontuado quando os olhos passaram de totalmente abertos para parcialmente ou totalmente fechados durante a aplicação do estímulo. O tremor da pata foi pontuado quando o recuo da pata de alta frequência foi observado durante a aplicação do estímulo. O salto foi pontuado quando três ou mais patas estavam fora do piso da grade de arame durante a aplicação do estímulo.
    5. Use os dados de linha de base dos estímulos para gerar estimativas de distribuição e erro para esta coorte de animais, conforme descrito anteriormente15. Resumidamente, grave vídeos de cada animal sendo usado nos estudos em resposta ao toque estático, toque dinâmico, picada de agulha leve e picada de agulha pesada na linha de base pré-tratamento para capturar toda a gama de características comportamentais possíveis.
      1. Calcule a média e o desvio padrão de cada característica comportamental (velocidade, altura, escore de dor) para o grupo em todos os estímulos (toque estático, cotonete, picada de agulha leve, picada de agulha pesada).
    6. Gere escores z a partir de dados brutos observados em cada vídeo usando variáveis geradas na etapa 4.9.4 e os procedimentos descritos anteriormente16.
    7. Combine todos os escores z em um autovalor unidimensional usando a análise de componentes principais usando o software de análise estatística17. Isso permite que a combinação de pontuações z transformadas do conjunto de dados tridimensional seja calculada como um único valor total ponderado16.
    8. Plote os escores de dor gerados pelo PCA abrangendo essas múltiplas dimensões comportamentais para separar os comportamentos associados a estímulos nocivos e inócuos (Figura 5C) usando software de análise estatística.
      NOTA: O teste mecânico assistido por videografia itera no teste de von Frey incorporando maior dimensionalidade. No contexto da NPIQ, permite a descrição e distinção entre antialodinia e analgesia. A pontuação de vídeo também pode ser conduzida por partes independentes do experimentador que realizou o teste sensorial. Esta é uma ferramenta poderosa que pode reduzir o viés do experimentador e aumentar a profundidade das informações coletadas. É importante observar que esse método depende de hardware, software e técnicas estatísticas especializadas. Ele serve como um complemento ao método mais acessível descrito nas seções anteriores. Além disso, deve-se notar que a coleta de dados é demorada devido ao tamanho dos arquivos gerados pela câmera e que o espaço de armazenamento de arquivos pode ser um fator limitante. Estes factores devem ser tidos em conta no início da experiência.

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Resultados

Os resultados comportamentais obtidos por este modelo de NPIQ em ratos são altamente reprodutíveis e consistentes. A Figura 3A mostra os resultados de sensibilidade mecânica de sensibilização basal e pós-paclitaxel em animais controle e tratados com CBD. No início do estudo, os ratos Sprague-Dawley geralmente começam a exibir retirada da pata com 26-60 g de força, conforme aplicado pelos filamentos de von Frey. Isso é observável em ambos os grupos de tratamento no dia zero. Após a administra...

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Discussão

O modelo de rato de neuropatia periférica induzida por quimioterapia recapitula dois dos problemas de qualidade de vida mais relatados para pacientes que recebem certos tipos de quimioterapia em sensibilidade mecânica e térmica. Com este modelo, métodos relativamente baratos e eficientes podem quantificar essas sensibilidades por meio de testes de filamentos de von Frey e sensibilidade térmica por meio de exposição a gelo seco. Este método também fornece um método adicional para...

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Divulgações

Os autores não têm nada a divulgar.

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer aos laboratórios Ward e Wimmer por seu apoio neste projeto. Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame do National Institutes of Health [Grant R42 NS120548-02].

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
CanabidiolCaymen Chemical90080Ann Arbor, MI
ChremophorMillipore-Sigma238470St. Lous, MO
EtanolMillipore-SigmaE7023St. Lous, MO
Software de análise FastCAM Photonhttps://photron.com,
câmera de alta velocidadePhotron AX 50 
Luzes infravermelhas CMVision IP65
Soro FisiológicoMillipore-SigmaS0817St. Lous, MO
PaclitaxelTemple University Hospital PharmacyN/APhiladelphia, PA
Ratos Sprague-Dawley (250– 300 g) Laboratórios Taconic, Cranbury, NJ
de código aberto

Referências

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