Artigo de método

Oromucosa como método alternativo para administração de produtos de cannabis em roedores

DOI:

10.3791/68104

⸱

22 de agosto de 2025

 ,  ,  ,  ,  , 
1Laboratório de Neuroquímica, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2Laboratório Intermediário de Neuropatologia Experimental, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

Neste artigo

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A administração oral via gavagem em roedores pode induzir sofrimento associado à contenção. Exploramos a administração oromucosa/bucal de extrato de Cannabis enriquecido com CBD, onde os ratos foram tratados por 15 dias com o extrato a 3 mg/kg/dia. Os tratamentos foram administrados por via oral com micropipeta, utilizando-se a técnica de toque afetuoso para manipular os animais.

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A administração oral de medicamentos em roedores de laboratório, como ratos, é convencionalmente realizada pela técnica de gavagem. Apesar da eficácia, a gavagem pode induzir sofrimento associado à contenção, especialmente após o manuseio repetido de animais. Para mitigar esses efeitos adversos e reduzir a morbidade associada aos métodos tradicionais, exploramos a administração oromucosa/bucal de extrato de cannabis enriquecido com canabidiol (CBD). Nesse método, ratos machos foram tratados diariamente por 15 dias com triglicerídeos de cadeia média (TCM) derivados de óleo de coco ou extrato de Cannabis enriquecido com CBD. Cada tratamento foi administrado individualmente enquanto os animais foram suavemente imobilizados usando uma técnica de toque afetuoso. A administração envolveu o uso de uma micropipeta para aplicar a formulação oleosa diretamente na mucosa oral. A dosagem foi calculada com base na concentração de CBD no extrato de Cannabis, padronizada em 3 mg/kg/dia. Para garantir a precisão, os animais foram pesados diariamente, permitindo ajustes de dose de acordo com as mudanças de peso ao longo do período de tratamento. Este método oferece tratamento não invasivo e redutor de estresse, melhorando potencialmente o bem-estar animal em ambientes experimentais. O tratamento com extrato de Cannabis enriquecido com CBD foi seguro, e a análise do hipocampo desses animais mostrou alterações nos níveis de expressão das proteínas GluA1 e GFAP, que estão diretamente associadas à funcionalidade do receptor glutamatérgico e à neuroinflamação, respectivamente. Isso sugere que o extrato de cannabis pode ser aplicado em condições patológicas onde são observadas excitotoxicidade glutamatérgica e astrogliose.

Introdução

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A administração de medicamentos e substâncias com potencial terapêutico em animais de laboratório ainda é um componente crítico no desenho experimental da pesquisa pré-clínica. Embora os métodos comuns incluam injeções intraperitoneais, subcutâneas ou gavagem oral, eles geralmente apresentam limitações em sua capacidade translacional devido a problemas de bem-estar induzidos pelo estresse em animais 1,2. Além disso, essas vias de administração nem sempre refletem a via que será recomendada para uso em humanos, afetando potencialmente a aplicabilidade dos achados em ambientes clínicos. Os roedores, particularmente, desempenham um papel crucial nessas investigações, servindo como organismos modelo para simular cenários clínicos humanos. Para garantir a validade e confiabilidade desses estudos, é imperativo criar condições experimentais que minimizem o estresse em animais de pesquisa e mimetizem o uso humano de tais substâncias. Além disso, existem vários protocolos de administração de medicamentos, e essa escolha requer consideração e planejamento cuidadosos para otimizar a entrega da substância ao animal, minimizando possíveis experiências adversas do procedimento3.

Nesse contexto, o objetivo foi criar um protocolo que mimetizasse a administração oromucosa 4,5 do extrato de Cannabis, semelhante à prática clínica atual 6,7,8,9, facilitando tratamentos de longo prazo em ratos10. A imobilização por toque afetivo é realizada de forma que a pele atrás do pescoço do animal seja gentilmente puxada para trás, e eles sejam levantados acima de suas gaiolas até que suas caudas parem de tocar a cama, a fim de simular como as mães carregam seus filhotes. Usando uma micropipeta, o extrato de Cannabis, uma solução oleosa, é depositado com precisão em sua cavidade oral, tocando o revestimento interno da bochecha, seguido pelo retorno dos ratos às suas gaiolas. Essa abordagem não visa apenas evitar o estresse e potencialmente melhorar o bem-estar dos animais envolvidos, mas também alinha os métodos pré-clínicos mais de perto com as práticas clínicas. A investigação demonstrou que ratos saudáveis submetidos a esse protocolo de administração de mucosa bucal e tratados com extrato de Cannabis exibiram modificações neuroquímicas significativas10. Essas alterações sugerem um potencial efeito neuroprotetor do tratamento. Especificamente, descobriu-se que os extratos de cannabis enriquecidos com CBD modulam a arquitetura molecular das sinapses glutamatérgicas, regulam a expressão de GFAP em astrócitos e alteram a morfologia das células microgliais. Notavelmente, essas adaptações neuroquímicas e celulares ocorreram na ausência de mudanças comportamentais observáveis, ressaltando o impacto bioquímico diferenciado do tratamento10.

As plantas de cannabis são amplamente conhecidas por suas propriedades medicinais, que têm sido exploradas desde os tempos antigos11, mas apenas nas últimas décadas sua composição bioquímica e potencial farmacológico foram mais amplamente investigados 12,13,14. Os principais fitocanabinóides, canabidiol (CBD) e Δ 9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), bem como fitocanabinóides e terpenos menores, são responsáveis por uma miríade de efeitos terapêuticos descritos para diversas patologias 15,16,17. Nesse sentido, o uso de produtos à base de Cannabis na prática clínica tem sido aprovado e recomendado para diversas condições clínicas 6,7,8,18. Além desses avanços clínicos, houve um aumento na pesquisa pré-clínica utilizando produtos à base de Cannabis 9,19,20,21. Tais estudos são valiosos para avaliar respostas fisiológicas, potenciais efeitos adversos e alterações comportamentais22. A via de administração de medicamentos é um componente crítico dos estudos e, na literatura, várias abordagens terapêuticas são utilizadas para administrar fitocanabinóides ou produtos à base de Cannabis, como inalação23,24 (ou fumaça), injeção intraperitoneal25, minibombas 26,27,28 e gavagem 29. Essas técnicas variam em complexidade, duração do tratamento e tempo de conclusão e produzem diferentes tempos de resposta fisiológica, afetando o comportamento animal. Além disso, erros na aplicação dessas técnicas podem levar a um tratamento ineficaz, alta variabilidade no estudo e até mesmo à morte do indivíduo3,30,31,32,33,34.

Tem havido evidências crescentes mostrando que a estimulação de mecano-aferências pode ser direcionada para reduzir o estresse não apenas em roedores, mas também em humanos. Portanto, o toque físico também modula características psicológicas além do impacto exclusivo na estimulação nervosa, contribuindo para melhorar os prejuízos causados pelo estresse leve a longo prazo 35,36,37. Este método não invasivo foi desenvolvido para facilitar o tratamento a longo prazo, reduzindo o tempo de restrição motora dos animais e consequente estresse devido ao manuseio excessivo, preservando a qualidade de vida e a sobrevivência desses animais. Além disso, o método pode ser usado para outras espécies de roedores e medicamentos orais.

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Protocolo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A pesquisa foi conduzida de acordo com padrões éticos. Todos os procedimentos foram aprovados pelo Comitê de Ética no Uso de Animais em Pesquisa (CEUA) do Centro de Ciências da Saúde (CCS) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); CEUA: 079/22 (código de protocolo 014/19, aprovado em 27 de março de 2019).

1. Cálculo da dosagem de acordo com o peso do animal

  1. Antes de iniciar o protocolo de administração, divida ratos Wistar machos (Rattus norvegicus) com idades entre 45 e 60 dias após o parto em grupos de tratamento. Um grupo recebeu triglicerídeos de cadeia média (MCT) derivados do óleo de coco como controle, enquanto o outro grupo recebeu um extrato de cannabis de espectro completo enriquecido com CBD. Administre os dois tratamentos diariamente por 15 dias. Padronize a dosagem do extrato de Cannabis em 3 mg/kg/dia, com ajustes feitos diariamente com base no peso de cada animal para garantir uma dosagem precisa.
  2. Pesando o animal: Coloque cada rato individualmente na balança usando um pequeno recipiente. Aguarde o peso, em g, estabilizar. Retire o animal da balança.
  3. Cálculo da dosagem: Calcule a dose a ser administrada com base no peso do animal. Use a fórmula:
    Dose (mg) = [Peso (g) x concentração de CBD (mg/kg)]/1.000
    NOTA: Para este protocolo, usamos um extrato de cannabis enriquecido com CBD com uma concentração de CBD de 24 mg/mL. Neste caso, por exemplo, o volume total de solução administrado para um animal de 200 g foi de 25 μL, um pequeno volume a ser colocado na parte interna da bochecha.
    1. Use a seguinte fórmula padrão para calcular o volume para administração
      Volume (μL) = [D (mg/Kg) x W (g)]/C (mg/mL)
      onde D = dose a administrar, W = peso do animal e C = concentração da solução
  4. Registre a dosagem necessária para cada animal.

2. Imobilização e administração do extrato de Cannabis

  1. Preparação: No momento da administração, retire o animal, individualmente, de seu grupo de gaiola para evitar perturbações. Usando uma micropipeta, extraia a dosagem calculada do extrato de Cannabis para cada animal individual.
    NOTA: Os animais foram isolados brevemente, apenas durante o procedimento de administração, para minimizar distúrbios. Os ratos não foram mantidos em isolamento permanente.
  2. Imobilização: Imobilize suavemente o animal puxando suavemente a pele atrás do pescoço para trás. Segure-o acima do chão da gaiola até que a cauda pare de tocar a roupa de cama da casa. Certifique-se de que os movimentos do animal sejam adequadamente restritos sem causar danos.
    NOTA: Esta etapa requer um aperto firme, mas suave, para evitar problemas.
    1. Em caso de agitação animal, faça um balanço suave com o animal elevado para torná-lo mais calmo.
  3. Administração: Coloque cuidadosamente a ponta da pipeta contendo o extrato de Cannabis na parte interna da bochecha do animal. Certifique-se de que o animal engolirá o extrato de Cannabis. Esta etapa leva cerca de 30 s.
    1. Devido ao posicionamento da micropipeta na cavidade oral do animal e ao baixo volume administrado, é improvável que o animal cuspa a solução. Mas se isso ocorrer, não administre a dose novamente para evitar uma overdose.
      NOTA: A solução estoque de extrato de Cannabis enriquecido com CBD utilizada continha 24 mg/mL de CBD em sua formulação, cujo veículo utilizado foi o MCT (triglicerídeos de cadeia média - fornecidos pelo óleo de coco). Os óleos são amplamente utilizados como solventes de extrato de drogas dificilmente solúveis em água, como o CBD, plantas de cannabis derivadas. O TCM é um veículo eficiente que leva a uma melhor biodisponibilidade e estabilidade dessas preparações 38,39,40. Essa concentração elevada e alta viscosidade devido à solução oleosa permitiram que um volume muito baixo fosse colocado na parte interna da bochecha do animal e uma probabilidade muito baixa de derramar parte dele. Embora tais perdas possam ocorrer em alguns casos, além de parte de seu volume ser engolido diretamente em vez de absorvido pela mucosa, é uma representação muito confiável do que ocorre na prática clínica, principalmente em crianças 6,7.
  4. Certifique-se de que cada conjunto de tratamentos seja realizado pelo mesmo operador e que o operador não use nenhum produto cosmético com aromas.

3. Cuidados e análises pós-administração

  1. Solte suavemente o animal e devolva-o ao seu grupo.
  2. Após a administração, monitore os animais brevemente (aproximadamente 5-10 min) para quaisquer reações adversas imediatas. Isso inclui uma observação cuidadosa de mudanças de comportamento, especificamente sinais relacionados à tétrade canabinóide (catalepsia, diminuição da atividade locomotora, ptose e hipotermia), o que pode indicar uma resposta inesperada ou excessiva ao extrato de Cannabis. Além disso, monitore os animais quanto a sinais de dificuldade respiratória (respiração difícil, chiado no peito) e irritação oral (inflamação, salivação excessiva).
  3. Preste atenção especial aos sinais de desconforto gastrointestinal, como vômitos ou diarreia, pois podem comprometer o bem-estar animal e potencialmente interferir no tratamento41. É importante notar que não foram observadas reações adversas neste estudo.
  4. Para avaliar melhor o impacto do tratamento de 15 dias, realize um conjunto abrangente de análises. Isso inclui avaliações comportamentais usando o teste de campo aberto para avaliar a atividade locomotora e o novo teste de reconhecimento de objetos para avaliar a memória de curto prazo.
  5. Eutanásia de animais e coleta tecido hipocampal para Western blotting para quantificar os níveis de proteína relacionados à plasticidade sináptica e atividade glial. Realizar imuno-histoquímica para examinar a morfologia microglial e a atividade fagocítica no hipocampo, fornecendo uma compreensão detalhada das alterações celulares e moleculares induzidas pela exposição prolongada ao extrato de Cannabis enriquecido com CBD10.

4. Protocolo de teste de campo aberto

  1. Coloque o animal no centro da arena quadrada individualmente. Comece a gravar com a câmera conectada ao computador. Certifique-se de que a câmera esteja colocada acima da arena quadrada para que você possa view toda a área da arena.
  2. Defina um cronômetro para 5 min. Cada rato tem que explorar livremente a arena. Após o término do período de tempo, pause o cronômetro e a gravação.
  3. Remova o animal da arena quadrada.

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Resultados

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A metodologia já foi utilizada anteriormente pelo nosso grupo. Este estudo investiga os efeitos a longo prazo do extrato de cannabis enriquecido com canabidiol, com foco no crescimento, comportamento e mudanças sinápticas. A administração bucal de um extrato de cannabis enriquecido com CBD na dose de 3 mg / kg / dia não afetou adversamente o crescimento animal da adolescência ao início da idade adulta. Os principais parâmetros fisiológicos, incluindo débito urinário, ingestão de alimento...

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Discussão

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

O protocolo descrito oferece uma abordagem refinada para a administração bucal de extratos de Cannabis em ratos, apresentando uma vantagem notável de ser confortável tanto para o operador quanto, mais importante, para o animal, proporcionando bem-estar, segurança e controle preciso sobre a dose administrada para uma absorção eficaz. A via oromucosa é econômica e relativamente segura, e alguns animais podem ser treinados para cooperar voluntariamente4, dependendo d...

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Divulgações

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Os autores declaram não haver conflitos de interesse em relação à publicação deste artigo.

Agradecimentos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Os autores agradecem o apoio da equipe do biotério localizado no Laboratório Intermediário de Biofísica Celular. Agradecemos também ao Comitê de Ética no Uso de Animais da Universidade Federal do Rio de Janeiro pela fiscalização. Este trabalho foi financiado pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Extrato de cannabis enriquecido com CBDProjeto Farmacannabis - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)xConcentrações de canabinoides: CBD = 24,0 mg/mL; ?9-THC = 1,0 mg/mL; CBDA = 0,5 mg/mL; THCA e CBN não foram detectados.
LuvasNUGARDCA 41.485Material de borracha sintética (nitrila)
MicropipetaLabmate pro/LabMate+LMP-20020-200ul
Solução oleosa de triglicerídeos de cadeia média (MCT)MCT; Brain TCM, Puravida7907981000102Uso como solução veicular
Escala123 util1783912A sensibilidade mínima e máxima é, respectivamente, 1 g e 10 kg

Referências

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Miguelena Chamorro, B., Swaminathan, G., Mundt,, Paul, S. Towards more translatable research: Exploring alternatives to gavage as the oral administration route of vaccines in rodents for improved animal welfare and human relevance. Lab Animal. 52, 195-197 (2023).
  2. Vanhecke, D., Bugada, V., Steiner, R., Polić, B., Buch, T. Refined tamoxifen administration in mice by encouraging voluntary consumption of palatable formulations. Lab Animal. 53 (8), 205-214 (2024).
  3. Turner, P. V., Brabb, T., Pekow, C., Vasbinder, M. A. Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider. J Am Assoc Lab Animal Sci. 50 (5), 600-613 (2011).
  4. Atcha, Z., et al. Alternative method of oral dosing for rats. J Am Assoc Lab Animal Sci. 49 (3), 335-343 (2010).
  5. Shojaei, A. H. Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: a review. J Pharm Pharm Sci. 1 (1), 15-30 (1998).
  6. Devinsky, O., et al. Open-label use of highly purified CBD (Epidiolex) in patients with CDKL5 deficiency disorder and Aicardi, Dup15q, and Doose syndromes. Epilepsy Behav. 86, 131-137 (2018).
  7. Barchel, D., et al. Oral cannabidiol use in children with autism spectrum disorder to treat related symptoms and co-morbidities. Front Pharmacol. 9, 1521(2019).
  8. Ueberall, M. A., Essner, U., Mueller-Schwefe, G. H. Effectiveness and tolerability of THC: CBD oromucosal spray as add-on measure in patients with severe chronic pain: analysis of 12-week open-label real-world data provided by the German Pain e-Registry. J Pain Res. 12, 1577-1604 (2019).
  9. Legare, C. A., Raup-Konsavage, W. M., Vrana, K. E. Therapeutic potential of cannabis, cannabidiol, and cannabinoid-based pharmaceuticals. Pharmacology. 107 (3-4), 131-149 (2022).
  10. Aguiar, A. F., et al. Long-Term Treatment with Cannabidiol-Enriched Cannabis Extract Induces Synaptic Changes in the Adolescent Rat Hippocampus. Int J Mol Sci. 24 (14), 11775(2023).
  11. Bonini, S. A., et al. Cannabis sativa: A comprehensive ethnopharmacological review of a medicinal plant with a long history. J Ethnopharmacol. 227, 300-315 (2018).
  12. Mechoulam, R., Hanuš, L. A historical overview of chemical research on cannabinoids. Chem Phys Lipids. 108 (1-2), 1-13 (2000).
  13. Ligresti, A., De Petrocellis, L., Di Marzo, V. From phytocannabinoids to cannabinoid receptors and endocannabinoids: pleiotropic physiological and pathological roles through complex pharmacology. Physiol Rev. 96 (4), 1593-1659 (2016).
  14. Cristino, L., Bisogno, T., Di Marzo, V. Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 16 (1), 9-29 (2020).
  15. Izzo, A. A., Borrelli, F., Capasso, R., Di Marzo, V., Mechoulam, R. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol Sci. 30 (10), 515-527 (2009).
  16. Russo, E. B., Marcu, J. Cannabis pharmacology: the usual suspects and a few promising leads. Adv Pharmacol. 80, 67-134 (2017).
  17. Sampson, P. B. Phytocannabinoid pharmacology: medicinal properties of Cannabis sativa constituents aside from the "Big Two". J Natural Prod. 84 (1), 142-160 (2020).
  18. Solimini, R., Rotolo, M. C., Pichini, S., Pacifici, R. Neurological disorders in medical use of cannabis: an update. CNS Neurol Disord Drug Targets. 16 (5), 527-533 (2017).
  19. Abraham, A. D., et al. Orally consumed cannabinoids provide long-lasting relief of allodynia in a mouse model of chronic neuropathic pain. Neuropsychopharmacology. 45 (7), 1105-1114 (2020).
  20. Comelli, F., Giagnoni, G., Bettoni, I., Colleoni, M., Costa, B. Antihyperalgesic effect of a Cannabis sativa extract in a rat model of neuropathic pain: mechanisms involved. Phytother Res. 22 (8), 1017-1024 (2008).
  21. Maayah, Z. H., Takahara, S., Ferdaoussi, M., Dyck, J. R. The molecular mechanisms that underpin the biological benefits of full-spectrum cannabis extract in the treatment of neuropathic pain and inflammation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1866 (7), 165771(2020).
  22. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cannabinoids. Clin Pharmacokin. 42, 327-360 (2003).
  23. Fried, P. A., Nieman, G. W. Inhalation of cannabis smoke in rats. Pharmacol Biochem Behav. 1 (4), 371-378 (1973).
  24. Wagner, J. K., Gambell, E., Gibbons, T., Martin, T. J., Kaplan, J. S. Sex Differences in the Anxiolytic Properties of Common Cannabis Terpenes, Linalool and β-Myrcene, in Mice. NeuroSci. 5 (4), 635-649 (2024).
  25. Greco, R., et al. Characterization of the biochemical and behavioral effects of cannabidiol: implications for migraine. J Headache Pain. 24 (1), 48(2023).
  26. Colasanti, B. K., Brown, R. E., Craig, C. R. Ocular hypotension, ocular toxicity, and neurotoxicity in response to marihuana extract and cannabidiol. Gen Pharmacol. 15 (6), 479-484 (1984).
  27. Weydt, P., et al. Cannabinol delays symptom onset in SOD1 (G93A) transgenic mice without affecting survival. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 6 (3), 182-184 (2005).
  28. Geurts, L., Muccioli, G. G., Delzenne, N. M., Cani, P. D. Chronic endocannabinoid system stimulation induces muscle macrophage and lipid accumulation in type 2 diabetic mice independently of metabolic endotoxaemia. PloS One. 8 (2), e55963(2013).
  29. Lima, K. S. B., et al. Cannabis roots: Pharmacological and toxicological studies in mice. J Ethnopharmacol. 271, 113868(2021).
  30. Bonnichsen, M., Dragsted, N., Hansen, A. K. The welfare impact of gavaging laboratory rats. Animal Welfare. 14 (3), 223-227 (2005).
  31. Laferriere, C. A., Leung, V. S., Rousseau-Blass, F., Lalonde-Robert, V., Pang, D. S. Intrahepatic Injection of Sodium Pentobarbital as an Alternative to Intraperitoneal Injection for the Euthanasia of Rats (Rattus norvegicus). J Am Assoc Lab Anim Sci. 61 (2), 201-207 (2022).
  32. Ballard, T. Intraperitoneal route of administration - how accurate is this technique. Anim Technol Welfare. 8 (1), 17-18 (2009).
  33. Brown, A. P., Dinger, N., Levine, B. S. Stress produced by gavage administration in the rat. J Am Assoc Lab Anim Sci. 39 (1), 17-21 (2000).
  34. Murphy, S. J., Smith, P., Shaivitz, A. B., Rossberg, M. I., Hurn, P. D. The effect of brief halothane anesthesia during daily gavage on complications and body weight in rats. J Am Assoc Lab Anim Sci. 40 (2), 9-12 (2001).
  35. Costa, R., et al. Tactile stimulation of adult rats modulates hormonal responses, depression-like behaviors, and memory impairment induced by chronic mild stress: Role of angiotensin II. Behav Brain Res. 379, 112250(2020).
  36. Walker, S. C., et al. C-low threshold mechanoafferent targeted dynamic touch modulates stress resilience in rats exposed to chronic mild stress. Eur J Neurosci. 55 (9-10), 2925-2938 (2022).
  37. Gonsalves, M. A., et al. Mechanical affective touch therapy for anxiety disorders: effects on resting state functional connectivity. Neuromodulation. 25 (8), 1431-1442 (2022).
  38. Ramella, A., et al. Impact of lipid sources on quality traits of medical cannabis-based oil preparations. Molecules. 25 (13), 2986(2020).
  39. Yamahira, Y., Noguchi, T., Takenaka, H., Maeda, T. Biopharmaceutical studies of lipid-containing oral dosage forms: Relationship between drug absorption and gastric emptying of lipid formulations. J Pharmacobio-dynamics. 1 (3), 160-167 (1978).
  40. Pavlovic, R., et al. Quality traits of "cannabidiol oils": cannabinoids content, terpene fingerprint and oxidation stability of European commercially available preparations. Molecules. 23 (5), 1230(2018).
  41. Loewe, S. Studies on the pharmacology and acute toxicity of compounds with marihuana activity. J Pharmacol Exp Ther. 88 (2), 154-161 (1946).
  42. Millar, S. A., Maguire, R. F., Yates, A. S., O'Sullivan, S. E. Towards better delivery of cannabidiol (CBD). Pharmaceuticals. 13 (9), 219(2020).
  43. Tabboon, P., Pongjanyakul, T., Limpongsa, E., Jaipakdee, N. Mucosal delivery of cannabidiol: influence of vehicles and enhancers. Pharmaceutics. 14 (8), 1687(2022).
  44. O'Sullivan, S. E., et al. Strategies to improve cannabidiol bioavailability and drug delivery. Pharmaceuticals. 17 (2), 244(2024).
  45. Moore, C. F., et al. Pharmacokinetics of oral minor cannabinoids in blood and brain. Cannabis Cannabinoid Res. 8 (S1), S51-S61 (2023).
  46. Aran, A., et al. Cannabinoid treatment for autism: a proof-of-concept randomized trial. Mol Autism. 12 (1), 6(2021).
  47. Dahlgren, M. K., et al. Clinical and cognitive improvement following full-spectrum, high-cannabidiol treatment for anxiety: open-label data from a two-stage, phase 2 clinical trial. Commun Med. 2 (1), 139(2022).

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Reimpressões e permissões

Solicitar permissão para reutilizar o texto ou as figuras deste artigo JoVE

Solicitar permissão

Etiquetas

Administra o OromucosalAdministra o BucalExtrato de CannabisTratamento com CanabidiolEntrega de F rmacos em RoedoresMucosa OralBem Estar AnimalReceptores Glutamat rgicosMarcadores de Neuroinflama oT cnica de Toque Afetuoso

Artigos relacionados