Method Article

Métodos de Visualização e Avaliação Muscular para Miosite Relacionada ao Inibidor de Checkpoint Imunológico

DOI:

10.3791/68178

⸱

August 12th, 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rheumatology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University (SJTUSM), 2Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, 3National Center for Neurological Disorders (NCND), 4Huashan Rare Disease Center, Huashan Hospital, Shanghai Medical College, Fudan University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) revolucionam a terapia do câncer, mas correm o risco de miosite; a avaliação multimodal precoce (clínica, biomarcadores, EMG, imagem, biópsia) otimiza o diagnóstico, o manejo e a padronização do protocolo em meio aos desafios diagnósticos.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) transformaram fundamentalmente o cenário da terapia do câncer, mas sua administração frequentemente se correlaciona com eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs), entre os quais se destaca a miosite, um distúrbio inflamatório que afeta os músculos. A identificação imediata e a avaliação completa da miosite associada às ICIs são imperativas para o manejo terapêutico eficaz e o aprimoramento do prognóstico do paciente. Neste relatório, apresentamos uma avaliação detalhada da função muscular com o objetivo de diagnosticar e avaliar com precisão a miosite relacionada à ICI. Metodologias diagnósticas essenciais, como avaliações clínicas, avaliações de força muscular, análise de biomarcadores laboratoriais, eletromiografia (EMG), modalidades de imagem e biópsias musculares, são examinadas. As complexidades envolvidas na diferenciação da miosite induzida por ICI de outras doenças autoimunes, bem como de condições não autoimunes, são minuciosamente exploradas. Uma avaliação focada de fatores específicos do músculo é essencial para refinar a precisão diagnóstica, otimizar as estratégias de gerenciamento do paciente e estabelecer protocolos padronizados para avaliação. Ao abordar esses aspectos críticos, podemos facilitar uma compreensão mais sutil da miosite relacionada à ICI, levando a melhores resultados para os pacientes afetados por essa condição. Essa abordagem abrangente não apenas auxilia no reconhecimento oportuno da miosite, mas também contribui para o objetivo mais amplo de maximizar a eficácia da imunoterapia em ambientes oncológicos.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) tornaram-se uma pedra angular no tratamento de várias malignidades, oferecendo uma nova dimensão na terapia do câncer, modulando o sistema imunológico para reconhecer e atacar as células cancerígenas1. No entanto, essa nova classe de medicamentos tem seus desafios, pois pode levar a eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) que podem afetar qualquer sistema de órgãos, incluindo o sistema musculoesquelético2.

A miosite, uma condição caracterizada por inflamação e danos ao tecido muscular, é uma dessas irAE que geralmente se manifesta como fraqueza muscular, dor e enzimas musculares elevadas3. A incidência de miosite relacionada à ICI, embora rara, acarreta morbidade significativa e pode afetar gravemente a qualidade de vida dos pacientes e os resultados do tratamento do câncer4.

Pesquisas anteriores sobre os mecanismos subjacentes aos eventos adversos relacionados ao inibidor de checkpoint imunológico (ICI) se concentraram no papel da hiperativação do sistema imunológico. As ICIs, como os anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4, aumentam as respostas das células T contra tumores, mas também podem levar à autoimunidade, interrompendo o equilíbrio da tolerância imunológica. Estudos têm demonstrado que a ativação de células T autorreativas e a liberação de citocinas resultante podem desencadear respostas inflamatórias em vários órgãos, contribuindo para o desenvolvimento de efeitos adversos, incluindo artrite, miosite e colite 5,6. Compreender esses mecanismos é vital para o desenvolvimento de estratégias para prever, prevenir e gerenciar esses eventos adversos de forma mais eficaz.

A apresentação clínica da miosite relacionada à ICI geralmente inclui sintomas inespecíficos, como fraqueza muscular, mialgia e fadiga, que podem complicar o diagnóstico7. A fraqueza pode afetar os músculos oculares, os músculos da face e da garganta, os músculos do pescoço, bem como os músculos da cintura escapular e da cintura pélvica. Os pacientes podem apresentar dificuldades para abrir os olhos, falar, engolir, levantar a cabeça ou os membros ou respirar. Além disso, alguns pacientes apresentam envolvimento do miocárdio, muitas vezes manifestando-se como dificuldade para respirar, dor torácica e palpitações cardíacas. Gravemente, pode progredir para insuficiência cardíaca, choque cardiogênico e arritmias malignas. A miosite relacionada à ICI também pode se manifestar com síndrome semelhante à miastenia gravis (MG) e insuficiência respiratória. As características relatadas dos pacientes com miosite ICI estão resumidas na Tabela 1 7,8,9. A condição pode ocorrer dentro de dias a meses após o início da terapia com ICI e pode persistir por meses a anos, mesmo após a descontinuação do ICI10. Os músculos afetados podem limitar a mobilidade e sofrer danos permanentes, necessitando de cirurgia de substituição articular em casos graves11. Portanto, entender os métodos de avaliação para miosite relacionada à ICI é essencial para o manejo eficaz do paciente.

O diagnóstico de miosite relacionada à ICI é baseado em sintomas clínicos, enzimas musculares séricas elevadas (creatina quinase) e marcadores inflamatórios, incluindo ativação de células T, eletromiografia (EMG) e biópsia muscular, se necessário1 2,13,1 4. Essas avaliações ajudam a distinguir as miopatias inflamatórias shidiopáticas (MII) da miosite relacionada à ICI.

O manejo da miosite relacionada à ICI geralmente envolve corticosteróides como primeira linha de tratamento15. Nos casos que não respondem aos corticosteróides, terapia imunossupressora adicional, como metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetil, rituximabe ou abatacepte,pode ser considerada 1 6,17,1 8. A decisão de reintroduzir com ICIs após a resolução da miosite requer consideração cuidadosa dos riscos e benefícios, com monitoramento rigoroso da recorrência de irAEs19.

Aqui, pretendemos fornecer uma visão abrangente dos métodos de avaliação para miosite relacionada à ICI, incluindo a apresentação clínica, abordagem diagnóstica, técnicas de imagem e estratégias de gerenciamento. Também discutiremos as possíveis armadilhas e desafios no diagnóstico e tratamento desse IRAE grave, destacando a necessidade de uma abordagem multidisciplinar para garantir o atendimento ideal ao paciente.

APRESENTAÇÃO DO CASO:
Um homem asiático de 70 anos apresentou pálpebras caídas progressivas e fraqueza nos membros nos últimos 20 dias. Ele também apresentou tonturas, palpitações cardíacas e dificuldade em engolir e respirar na primeira semana de apresentação dos sintomas. Sua fraqueza muscular se exacerbou rapidamente, e ele estava acamado, incapaz de se mover, comer ou falar dentro de 3 semanas após o início dos sintomas, e a ventilação mecânica foi necessária devido à retenção de CO2 .

Diagnóstico, avaliação e plano:
O paciente foi submetido a revisão abrangente da história médica e revisão sistêmica. Sua fraqueza muscular e outros sintomas apareceram duas semanas após o início da imunoterapia anti-PD-1 para carcinoma de células escamosas. O exame físico revelou fraqueza muscular generalizada, insuficiência muscular respiratória e ptose bilateral completa. Exames laboratoriais, incluindo nível de creatina quinase, níveis cardíacos de troponina I, eletrocardiogramas e ressonância magnética dos músculos bilaterais da coxa ajudaram a identificar o dano muscular. Uma biópsia muscular confirmou miopatia inflamatória. Os painéis de autoanticorpos para miosite e miastenia gravis foram negativos. A coloração por citometria de fluxo de CD38 e HLA-DR em células T CD8 circulantes confirmou a ativação de células T em relação à terapia anti-PD-1.

O paciente foi diagnosticado com miosite relacionada à ICI, provavelmente induzida pela terapia anti-PD-1, após descartar outras condições por meio de neostigmina negativa e testes repetitivos de estimulação nervosa, juntamente com a ausência de autoanticorpos relevantes.

Sintomas como fraqueza muscular generalizada, insuficiência muscular respiratória, ptose bilateral e dificuldade para mover a língua, juntamente com achados anormais de ressonância magnética e evidência histopatológica de lesão das fibras musculares, apoiaram o diagnóstico de miosite relacionada à ICI.

Os diagnósticos diferenciais incluíram miopatias inflamatórias idiopáticas, miastenia gravis e distúrbios neurológicos, infecciosos ou metabólicos, que foram excluídos por meio de testes específicos.

O paciente foi iniciado com metilprednisolona (80 mg por dia) e abatacepte (125 mg semanalmente) para controlar o processo inflamatório. A justificativa era reduzir a inflamação e evitar mais danos musculares. Após 4 semanas, a dose de glicocorticóides foi reduzida e o abatacept foi descontinuado. O paciente apresentou melhora na força muscular e na recuperação funcional.

Nenhuma complicação significativa foi observada, embora o monitoramento cuidadoso das respostas imunes e a redução gradual do tratamento tenham sido necessários para evitar surtos ou mais danos musculares. O paciente respondeu bem ao regime de tratamento, recuperando a capacidade de abrir os olhos, comer, falar e andar de forma independente.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Todos os pacientes forneceram consentimento por escrito e o estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Renji (ID: 2013-126), Xangai, China.
NOTA: Quando há suspeita de miosite ICI, uma avaliação diagnóstica completa é essencial. A miosite relacionada à ICI requer uma abordagem diagnóstica abrangente que inclui vários métodos de avaliação para confirmar o diagnóstico, avaliar a gravidade da doença e monitorar a resposta ao tratamento. Um protocolo de avaliação detalhado é descrito aqui.

1. Histórico médico e avaliação dos sintomas

  1. Obtenha o histórico médico completo de pacientes com histórico de câncer que receberam inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) direcionados a PD-1/PD-L1 e/ou CTLA-4. Identifique pacientes que apresentam fraqueza muscular de início recente, dispneia ou dor torácica após a terapia com ICI. A Tabela 2 exibe uma lista de verificação de sintomas padronizada. Revise o histórico médico para diagnóstico pré-existente de miosite.
  2. Avalie o momento do início dos sintomas em relação ao tratamento com ICI. Registre o início dos sintomas após o primeiro ou segundo ciclo de terapia com ICI.
    NOTA: É provável que a miosite por ICI se desenvolva logo após os primeiros 1 ou 2 ciclos de ICI. Se os sintomas ocorrerem após vários ciclos ou após a descontinuação da ICI, as seguintes causas devem ser consideradas: 1) miosite não induzida por ICI: como síndrome paraneoplásica ou miopatia causada pela progressão do tumor; 2) recorrência ou coexistência de doenças autoimunes: dermatomiosite pré-existente pode recorrer durante o tratamento com ICI, ou pode haver processos patológicos impulsionados por outros autoanticorpos (como anticorpos anti-TIF1γ ou anticorpos anti-músculo estriado); 3) Infecções ou toxicidades de outros medicamentos: Infecções que causam miosite ou toxicidades neuromusculares de outros agentes quimioterápicos (como paclitaxel) devem ser excluídas.

2. Exame físico

  1. Avaliação das manifestações cutâneas
    1. Observe a pele do paciente da cabeça aos pés e avalie se o paciente tem as erupções cutâneas características da dermatomiosite (como erupção cutânea heliotrópica, pápulas de Gottron ou sinal do xale).
  2. Avaliação do envolvimento conjunto
    1. Avalie o paciente quanto a queixas de dor, inchaço ou rigidez nas articulações, que podem indicar artrite inflamatória coexistente.
    2. Avalie cada articulação verificando a temperatura elevada da pele sobre a articulação afetada, palpando se há sensibilidade no local da articulação e avaliando a amplitude de movimento da articulação.
    3. Diferencie entre fraqueza causada por inflamação nas articulações e fraqueza devido ao envolvimento muscular. As diferenças entre fraqueza muscular e rigidez articular estão listadas na Tabela 3.
  3. Exame cardiopulmonar
    1. Realize uma avaliação abrangente da função respiratória.
      1. Informe-se sobre quaisquer sintomas, como dispneia ou presença de crepitações pulmonares.
      2. Realize a ausculta do tórax para detectar sons cardíacos anormais ou sopros.
    2. Examine os sinais de insuficiência cardíaca avaliando edema periférico (inchaço nas extremidades), distensão da veia jugular.
    3. Avaliar a gravidade da insuficiência cardíaca por meio da detecção do peptídeo natriurético tipo B (BNP) e ecocardiografia.
  4. Exame neurológico
    1. Realize uma avaliação neurológica básica para descartar outras causas potenciais de fraqueza.
    2. Realize um exame abrangente.
      1. Avalie o nível de consciência do paciente.
      2. Avalie a função dos nervos cranianos.
      3. Teste a função motora, incluindo força muscular, tônus muscular e coordenação.
      4. Examine atentamente a função sensorial, prestando atenção às sensações superficiais e profundas.
      5. Avalie os reflexos tendinosos profundos e superficiais.
    3. Se sintomas como perda sensorial, arreflexia e sinais patológicos positivos estiverem presentes, uma consulta de neurologia deve ser solicitada.

3. Avaliação muscular

  1. Teste muscular manual (MMT)
    1. Posicione o paciente confortavelmente, sentado ou deitado, dependendo do grupo muscular que está sendo avaliado.
    2. Instrua o paciente a realizar um movimento específico contra a resistência, como levantar um braço ou uma perna.
    3. Aplique resistência na articulação ou grupo muscular específico durante o movimento.
    4. Classifique a força muscular com base na seguinte escala: 0: Sem contração muscular; 1: Contração visível sem movimento; 2: Movimento com gravidade eliminada; 3: Movimento contra a gravidade; 4: Movimento contra resistência moderada; 5: Força normal contra resistência total.
      NOTA: Recomenda-se que os examinadores passem por treinamento conjunto para reduzir a heterogeneidade da avaliação do exame.
  2. Realizar técnicas de imagem.
    1. Realize a ressonância magnética muscular (MRI) para avaliar a presença e a extensão do envolvimento muscular. Documente qualquer edema muscular e inflamação observados, observando se as alterações parecem difusas ou focais. Priorize as sequências ponderadas em T1, T2 com supressão de gordura (T2-FS) e STIR (recuperação de inversão de tau curta).
      NOTA: A imagem ponderada em T1 destaca anormalidades estruturais, como infiltração gordurosa (aparecendo como sinais hiperintensos brilhantes) e fibrose, fornecendo uma avaliação inicial do dano muscular crônico. As sequências T2-FS e STIR são críticas para detectar inflamação ativa. Essas sequências suprimem os sinais de gordura, aumentando a sensibilidade ao edema (conteúdo de água livre nos tecidos inflamados), que se manifesta como áreas hiperintensas. STIR é particularmente útil para identificar edema sutil ou difuso. Alternativamente, métodos de imagem como ultrassonografia muscular ou PET/CT podem ser usados20.
  3. Realize o exame eletrofisiológico.
    NOTA: A miosite relacionada à ICI, muitas vezes mimetizando miastenia gravis (MG) com sintomas como ptose e disfunção oculomotora 8,2 1, levando a diagnósticos incorretos, ressalta a necessidade de avaliação eletrofisiológica abrangente, incluindo eletromiografia com agulha (EMG), estudos de condução nervosa (NCS) e estimulação nervosa repetitiva (RNS) de baixa e alta frequência.
  4. Avalie a força muscular respiratória: Realize um teste de função pulmonar para avaliar a força muscular respiratória, principalmente o diafragma.
  5. Teste de tolerância ao exercício: teste de caminhada de 6 min (TC6)
    1. Explique o objetivo do teste e a importância da estimulação para o paciente.
    2. Meça e registre a frequência cardíaca basal, a pressão arterial e a saturação de oxigênio.
    3. Faça com que o paciente caminhe para frente e para trás em um corredor plano e reto por 6 minutos.
    4. Instrua o paciente a caminhar o mais longe possível em seu próprio ritmo, permitindo que ele pare se necessário.
    5. Incentive o paciente em intervalos regulares, observando a distância percorrida e quaisquer sinais de fadiga, dispneia ou desconforto.
    6. Registre a distância total percorrida e a frequência cardíaca pós-exercício e a saturação de oxigênio.
    7. Interpretar os resultados comparando-os com os valores normativos estabelecidos e a condição clínica do paciente.
      NOTA: A DTC6 para adultos saudáveis geralmente varia de 400 a 700 m. Para diferentes grupos de idade e sexo, os valores normais da DTC6 podem variar. Uma distância percorrida de menos de 150 m pode indicar disfunção cardiopulmonar grave; entre 150 m e 425 m pode sugerir disfunção cardiopulmonar moderada; e maior que 425 m pode pertencer a disfunção cardiopulmonar leve.

4. Testes laboratoriais

  1. Teste de enzimas musculares: Meça os níveis das seguintes enzimas musculares em amostras de soro: creatina quinase (CK), lactato desidrogenase (LDH), aspartato aminotransferase (AST), alanina transaminase (ALT).
  2. Avaliação de marcadores inflamatórios: Avalie os níveis dos seguintes marcadores inflamatórios inespecíficos no soro: ferritina sérica, proteína C-reativa (PCR), amiloide A sérico e velocidade de hemossedimentação (VHS).
  3. Meça a expressão de CD38 e HLA-DR em células T usando citometria de fluxo para fornecer uma indicação relativamente específica da ativação de células T14.
    1. Realize a coloração da superfície das células com anticorpos CD38 e HLA-DR conjugados com fluorocromo, seguida de análise de citometria de fluxo com gating em subconjuntos de células específicas.
    2. Quantifique porcentagens de células positivas e intensidade média de fluorescência (MFI) em gráficos de dispersão biparamétricos para avaliar a ativação ou estados funcionais.
  4. Teste de troponina cardíaca I (cTnI):
    1. Meça o nível de cTnI para avaliar o possível envolvimento cardíaco em pacientes com miosite relacionada à ICI com atividade aumentada da doença e prognóstico desfavorável.
    2. Em pacientes com níveis elevados de cTnI, monitore continuamente os níveis de troponina. Realize eletrocardiogramas (ECG) para detectar sinais de miocardite ICI com risco de vida.
    3. Considere a angiografia coronariana para pacientes que estão sendo avaliados para síndrome coronariana aguda.
    4. Quando houver instabilidade hemodinâmica ou arritmias, priorize a ecocardiografia para avaliação rápida da função cardíaca e complicações agudas (por exemplo, derrame pericárdico).
  5. Teste de autoanticorpos
    1. Teste a presença de autoanticorpos específicos para miosite (MSA) e autoanticorpos associados à miosite (MAA) em amostras de soro de pacientes. O método comumente usado é o ensaio de mancha de linha.
    2. Revise o status de autoanticorpos em pacientes com miosite ICI com autoanticorpos pré-existentes. Registre qualquer desenvolvimento de novo MSA ou MAA.
    3. Consulte a Tabela 4 que resume os diferentes autoanticorpos relevantes para miosite relacionada à ICI e MII para identificação detalhada.

5. Patologia

  1. Preparação para biópsia muscular
    1. Realize um exame físico completo para identificar os locais de biópsia apropriados com base no seguinte: 1) Presença de diminuição da força muscular; 2) Evidência de mioedema na RM; 3) Achados EMG irritáveis indicando inflamação ativa.
    2. Priorize os músculos que apresentam diminuição da força para biópsia, evitando locais que apresentem atrofia muscular grave ou infiltração gordurosa.
    3. Se um músculo apresentar uma pontuação < 3/5 no teste muscular manual (MMT), realize uma ressonância magnética para selecionar um local de biópsia ideal.
    4. Para miosite relacionada à ICI, realize a biópsia no lado contralateral do músculo com achados EMG anormais para minimizar o dano muscular induzido por agulha.
  2. Manuseio de amostras
    1. Envolvendo a amostra muscular
      1. Envolva a amostra muscular coletada em gaze umedecida com solução salina fisiológica.
      2. Coloque a amostra embrulhada em um recipiente de cultura cheio de gelo seco para evitar o ressecamento e a degradação da estrutura muscular.
    2. Fixando a amostra muscular
      1. Selecione uma porção do músculo biopsiado, com aproximadamente 5 mm de diâmetro e 1 cm de comprimento.
      2. Fixe esta porção verticalmente em um pequeno pedaço de cortiça.
      3. Prenda o músculo com goma tragacanto, misturada levemente com água.
      4. Certifique-se de que o tecido esteja estável e não caia.
      5. Evite a aplicação excessiva de goma tragacanto que possa enterrar o músculo.
    3. Processo de congelamento
      1. Isopentano de resfriamento
        1. Resfrie o isopentano usando nitrogênio líquido em uma área bem ventilada.
        2. Certifique-se de que o isopentano esteja suficientemente resfriado antes de prosseguir.
      2. Imergindo o tecido
        1. Segure a rolha que segura o tecido com uma pinça.
        2. Coloque rapidamente a rolha e o tecido no isopentano resfriado.
        3. Mova a rolha para frente e para trás para garantir o congelamento uniforme do tecido.
        4. Mantenha o tecido em isopentano por aproximadamente 20-30 s.
      3. Secagem e armazenamento
        1. Transfira o tecido do isopentano para uma caixa contendo gelo seco.
        2. Deixe o tecido no gelo seco por cerca de 1 h para permitir que o isopentano evapore.
        3. Após a evaporação, coloque o lenço em um saco plástico lacrado ou em uma garrafa Bayer.
        4. Conservar o tecido num congelador a temperaturas inferiores a -70 °C.5.4.
    4. Processamento histológico
      1. Seccionando as amostras de músculo congelado
        1. Retire a amostra de músculo congelado do congelador.
        2. Use um criostato para seccionar a amostra em fatias de 6 μm (intervalo de 5-10 μm).
      2. Procedimentos de coloração
        1. Realize a coloração de hematoxilina e eosina (HE) nas seções para visualizar a arquitetura geral do tecido usando procedimentos padrão.
        2. Realizar histoquímica enzimática para avaliar atividades enzimáticas específicas (tricrômico gomori modificado [MGT], nicotinamida adenina dinucleotídeo tetrazólio redutase [NADH-TR], SDH, ATPase em pH 4,6 / pH 10,6, fosfatase ácida [ACP], fosfatase alcalina [ALP], ácido periódico-Schiff [PAS], óleo vermelho O [ORO]) dentro do tecido muscular22.
        3. Realizar imuno-histoquímica utilizando os seguintes marcadores: complexo principal de histocompatibilidade I (MHC-I) e II (MHC-II), C5b-9, proteína A de resistência a mixovírus (MxA), marcadores de linfócitos (CD3, CD4, CD8, CD20) e marcador de macrófagos (CD68)23.
    5. Interpretação dos resultados
      1. Avaliação de infiltrados e vias inflamatórias
        1. Examine as seções coradas em busca de padrões de necrose das fibras musculares.
        2. Procure infiltrados endomísios de macrófagos e miofagocitose.
        3. Observa-se forte positividade do MHC classe I e II em áreas de inflamação, apresentando padrão focal no sarcolema.
        4. Observe a presença de C5b-9 em miofibras necróticas em um padrão inespecífico.
        5. Identifique a abundância de linfócitos, particularmente células T CD8+, no endomísio.
      2. Considerações especiais para MSAs associadas ao DM
        1. Nos casos com AMEs associadas ao DM, procure miopatologia típica semelhante ao DM, como atrofia perifascicular.
        2. Avalie se há danos vasculares graves que levam ao infarto muscular.
        3. Avaliar a expressão de genes induzíveis por interferão tipo I, se possível24.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Um fluxograma é usado para avaliar a suspeita de miosite de ICI (Figura 1). O paciente não relatou apresentação pré-existente ou história familiar de MII, nem exposição conhecida a toxinas. Uma revisão da história médica revelou que seus sintomas se apresentaram 2 semanas após receber a primeira rodada de imunoterapia anti-PD-1 para carcinoma de células escamosas do pulmão superior direito.

Ao exame físico, o paciente estava consciente, mas incapaz de se comunicar...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

O cenário do tratamento do câncer foi revolucionado pelo advento dos inibidores de checkpoint imunológico, que demonstraram benefícios sem precedentes em termos de respostas duráveis em um espectro de malignidades25. No entanto, os irAEs que acompanham surgiram como um desafio significativo devido à sua natureza multissistêmica e gravidade imprevisível26. A maioria dos estudos até o momento se...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Os autores não têm nada a divulgar.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

O estudo é apoiado por financiamento da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China Grant (82402095 para Runci Wang), Plano de Inovação em Ciência e Tecnologia da Comissão de Ciência e Tecnologia de Xangai (23YF1423000 para Runci Wang) e Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (NSFC) [82201979 para Yan Ye].

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Kit de coloração ATPase (pH 10,6)reagenteSolarbioG2380
(pH 4,6)Reagente SolarbioG2380
C5b-9DakoM0777Anticorpo
CD20ZSGB-BIOZM-0039Anticorpo
CD3MXBMAB-0740Anticorpo
CD4MXBRMA-1086Anticorpo
CD68ZSGB-BIOZM-0060Anticorpo
CD8MXBMAB-1031Anticorpo
CryostatLeica BiosystemsCM1950Instrumento
Goma tragacanto em póOurchem69013283
HematoxilinaBASOBA4041
Isopentanoquímico OurchemXW7878406
MHC-Iinvitrogen14-9983-82anticorpo
MHC-IIinvitrogenMA1-25914Anticorpo
modificado Gomori Trichrome StainSolarbioG3510Reagente
MxAMilliporeMABF938anticorpo
NADH-TR kit de coloraçãoSolarbioN8120Reagente
Kit de coloração de óleo vermelho O Kit de coloraçãoSolarbioG1261Reagente
PAS Kit de coloraçãoBASOBA4080BReagente
SDHReagente ReagenteSolarbioG2000
Kit de coloração ATPase química anticorpo químico

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Coffin, P. A., et al. A systematic review of adverse events in randomized trials assessing immune checkpoint inhibitors. Int J Cancer. 145 (3), 639-648 (2019).
  2. Kumar, P., Bhattacharya, P., Prabhakar, B. S. A comprehensive review on the role of co-signaling receptors and Treg homeostasis in autoimmunity and tumor immunity. J Autoimmun. 95, 77-99 (2018).
  3. Liewluck, T., Kao, J. C., Mauermann, M. L. PD-1 Inhibitor-associated myopathies: Emerging immune-mediated myopathies. J Immunother. 41 (4), 208-211 (2018).
  4. Moslehi, J. J., et al. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet. 391 (10124), 933(2018).
  5. Bryan, J. S., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 39 (36), 4073-4126 (2021).
  6. Runci, W., et al. Clonally expanded CD38hi cytotoxic CD8 T cells define the T cell infiltrate in checkpoint inhibitor-associated arthritis. Sci Immunol. 8 (85), eadd1591(2023).
  7. Aldrich, J., et al. Inflammatory myositis in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Arthritis Rheumatol. 73 (5), 866-874 (2021).
  8. Anquetil, C., et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myositis: Expanding the Spectrum of Cardiac Complications of the Immunotherapy Revolution. Circulation. 138 (7), 743-745 (2018).
  9. Allenbach, Y., et al. Immune checkpoint inhibitor-induced myositis, the earliest and most lethal complication among rheumatic and musculoskeletal toxicities. Autoimmun Rev. 19 (8), 102586(2020).
  10. Mahmood, S. S., et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 71 (16), 1755-1764 (2018).
  11. Johnson, D. B., et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 375 (18), 1749-1755 (2016).
  12. Allanore, Y., et al. Effects of corticosteroids and immunosuppressors on idiopathic inflammatory myopathy related myocarditis evaluated by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis. 65 (2), 249-252 (2006).
  13. Escudier, M., et al. Clinical features, management, and outcomes of immune checkpoint inhibitor-related cardiotoxicity. Circulation. 136 (21), 2085-2087 (2017).
  14. House, I. G., et al. Macrophage-derived CXCL9 and CXCL10 are required for antitumor immune responses following immune checkpoint blockade. Clin Cancer Res. 26 (2), 487-504 (2020).
  15. Winer, A., Bodor, J. N., Borghaei, H. Identifying and managing the adverse effects of immune checkpoint blockade. J Thorac Dis. 10 (Suppl 3), S480-S489 (2018).
  16. El, J. T., Gerfaud, V. M., Sève, P., Jamilloux, Y. Inhibition of JAK/STAT signaling in rheumatologic disorders: the expanding spectrum. Joint Bone Spine. 87 (2), 119-129 (2020).
  17. Salem, J. E., et al. Abatacept/Ruxolitinib and screening for concomitant respiratory muscle failure to mitigate fatality of immune-checkpoint inhibitor myocarditis. Cancer Discov. 13 (5), 1100-1115 (2023).
  18. John, A. T., et al. NCCN Guidelines® Insights: Management of immunotherapy-related toxicities, Version 2. J Natl ComprCancNetw. 22 (9), 582-592 (2024).
  19. Dolladille, C., et al. Late cardiac adverse events in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 8 (1), e000261(2020).
  20. Sarah, B., et al. 68Ga-DOTATOC PET/CT to detect immune checkpoint inhibitor-related myocarditis. J Immunother Cancer. 9 (10), e003594(2021).
  21. Vicino, A., et al. Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis: diagnostic pitfalls and imaging contribution in a real-world, institutional case series. J Neurol. 271 (4), 1947-1958 (2024).
  22. Nonaka, I., et al. Muscle Pathology for Clinicians. , 3rd edition, Beijing People's Military Medical Press. Beijing. (2005).
  23. Nelke, C., et al. Complement and MHC patterns can provide the diagnostic framework for inflammatory neuromuscular diseases. Acta Neuropathol. 147 (1), 15(2024).
  24. Pinal, F. I., et al. Transcriptomic profiling reveals distinct subsets of immune checkpoint inhibitor induced myositis. Ann Rheum Dis. 82 (6), 829-836 (2023).
  25. Suijkerbuijk, K. P. M., et al. Clinical and translational attributes of immune-related adverse events. Nat Cancer. 5 (4), 557-571 (2024).
  26. Postow, M. A., Sidlow, R., Hellmann, M. D. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 378 (2), 158-168 (2018).
  27. Brahmer, J. R., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 36 (17), 1717-1732 (2018).
  28. Wang, B. C., et al. Quality of life in patients receiving immunotherapy: What is the impact of immune-related adverse events. Support Care Cancer. 29 (9), 4877-4885 (2021).
  29. Sung, J. Y., Fabbri, M., Kwon, D. Rhabdomyolysis: A case report and review of the literature on immune-related muscle adverse effects of immune checkpoint inhibitors. J ClinOncol. 38 (33), 17608(2020).
  30. Tzeng, H. E., Chiu, Y. F., Chen, K. H. Exploring muscle toxicity with immune checkpoint inhibitors: critical evaluation of current literature. Clin Cancer Res. 27 (2), 419-427 (2021).
  31. Michot, J. M., et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 54, 139-148 (2016).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Immune Checkpoint InhibitorsICI Related MyositisMuscle EvaluationMuscle BiopsyElectromyography EMGMuscle ImagingMuscle Strength AssessmentLaboratory BiomarkersImmune Related Adverse EventsAutoimmune Myositis

Related Articles