Artigo de método

Modelo murino de dissecção da aorta torácica induzida por infusão oral de β-aminopropionitrila e angiotensina II subcutânea

DOI:

10.3791/68232

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16 de maio de 2025

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1Department of Cardiovascular Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, 2Department of Biopharmaceutics, Tianjin Key Laboratory of Technologies Enabling Development of Clinical Therapeutics and Diagnostics, School of Pharmacy, Tianjin Medical University, 3Department of Physical and Rehabilitation Medicine, Tianjin Medical University General Hospital

Neste artigo

Resumo

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Este protocolo fornece um procedimento detalhado e passo a passo para a indução de dissecção da aorta torácica em camundongos. Especificamente, inclui o cálculo preciso das doses necessárias de β-aminopropionitrila e angiotensina II, o procedimento para enchimento da bomba osmótica e a técnica de implantação da bomba osmótica.

Resumo

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A dissecção da aorta torácica (DAT) é uma doença cardiovascular altamente fatal que carece de tratamento médico eficiente. A replicação de modelos animais da fisiopatologia do TAD é essencial para o estudo dos mecanismos intrínsecos do TAD. O modelo TAD amplamente utilizado induzido por β-aminopropionitrila (BAPN, um inibidor irreversível e ativo da lisil oxidase por via oral) em camundongos tem a limitação de uma taxa de sucesso inconsistente. Este protocolo descreve em detalhes um modelo murino modificado relatado de TAD induzido por BAPN oral combinado com infusão subcutânea de angiotensina II (Ang II). Após quatro semanas de administração de BAPN seguidas de 24 h de infusão de Ang II, um modelo murino com características semelhantes ao TAD humano foi induzido de forma confiável, e a taxa de sucesso da construção do modelo TAD foi significativamente melhorada. O BAPN oral inibe a reticulação da elastina e do colágeno, resultando na destruição da estrutura da parede aórtica e induzindo a dilatação aórtica e a formação de dissecção até certo ponto. A indução subsequente de Ang II exacerba ainda mais a degeneração da parede aórtica, promovendo assim a ocorrência de TAD. Consequentemente, a combinação de BAPN e Ang II representa uma abordagem refinada para a construção de um modelo TAD murino, oferecendo uma ferramenta valiosa para explorar a patogênese e possíveis abordagens terapêuticas para TAD.

Introdução

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A dissecção da aorta torácica (TAC) é uma doença aórtica grave causada por uma ruptura intimal devido ao sangramento dentro da parede da aorta torácica, resultando na separação das camadas da parede aórtica, entrada de sangue na média da parede aórtica, formação de uma falsa luz e pressão sobre a luz verdadeira 1,2,3. Estudos epidemiológicos sugerem que a incidência de TAD está entre 7 e 9 casos por 100.000 pessoas por ano4. Atualmente, acredita-se que a patogênese do TAD seja causada pela estrutura e hemodinâmica anormais da média aórtica, e fatores como hipertensão, dislipidemia e doença vascular hereditária aumentam o risco de TAD5. A intervenção cirúrgica continua sendo a principal opção de tratamento para TAD. No entanto, devido aos altos riscos perioperatórios, explorar a patogênese do TAD e métodos de intervenção precoce para retardar sua progressão é de importância significativa para melhorar o prognóstico do TAD. Como é muito difícil obter amostras humanas e realizar experimentos diretamente em humanos, é necessário estabelecer modelos animais de TAD que mimetizem as características do TAD humano.

Nas últimas décadas, muitos modelos animais de aneurisma da aorta (AA) têm sido amplamente relatados. No entanto, ainda existem poucos estudos sobre o estabelecimento de modelos TAD; alguns pesquisadores até consideraram o TAD um subproduto do modelo animal AA6. De fato, dado que o TAD resulta de uma ruptura intimal inicial da aorta torácica seguida de rápida expansão da falsa luz, essa diferença significativa no mecanismo distingue o TAD do aneurisma da aorta7. Até o momento, a dissecção aórtica de roedor induzida por β-aminopropionitrila (BAPN) é o modelo mais utilizado de TAD. O BAPN, um inibidor específico e irreversível da lisil oxidase, inibe a reticulação de fibras elásticas e fibras colágenas na parede aórtica, sendo amplamente utilizado em modelos animais de dissecção aórtica 8,9,10. Na maioria dos casos, o BAPN foi adicionado à água potável de camundongos para construir modelos TAD, e uma combinação de BAPN e angiotensina II (Ang II) via bomba osmótica foi relatada para construir modelos TAD11,12. No entanto, esses métodos para construir modelos TAD não são descritos em detalhes. Devido às diferenças nas cepas de camundongos, administração de BAPN e concentração e duração de Ang II, a incidência e a extensão das lesões de TAD têm sido instáveis em diferentes experimentos. Portanto, há uma necessidade urgente de um método estável para construir modelos TAD de camundongos.

Aqui, este protocolo descreve em detalhes, passo a passo, um método simples e altamente bem-sucedido usando uma combinação de água suplementada com BAPN e bomba osmótica Ang II para construir um modelo TAD de camundongo. Este protocolo é aplicável à maioria dos laboratórios e é fácil de aprender, permitindo que até mesmo pesquisadores sem experiência na construção de modelos de camundongos o executem de forma consistente.

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Protocolo

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Os protocolos de animais foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Universidade Médica de Tianjin (Número de Aprovação TMUaMEC 2022036). Camundongos machos C57BL/6J com três semanas de idade foram usados neste estudo. Os detalhes dos reagentes e equipamentos usados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Manutenção e agrupamento de animais

  1. Crie os ratos com ração de manutenção padrão. Use camundongos de três semanas para este estudo.
  2. Atribua aleatoriamente os camundongos ao grupo controle (Controle), ao grupo BAPN oral (BAPN), ao grupo BAPN oral e infusão salina (BAPN + solução salina) e ao grupo BAPN oral e infusão de Ang II (BAPN + Ang II) (Figura 1). Forneça água potável normal aos ratos do grupo controle.
  3. Forneça aos camundongos do grupo BAPN água potável suplementada com BAPN na dose de 1 mg / g / dia por 4 semanas. Infundir os camundongos do grupo BAPN + Ang II com Ang II (1 ng / g / min) e os camundongos do grupo BAPN + solução salina com uma quantidade equivalente de solução salina por 24 h após 4 semanas de administração oral de BAPN.

2. Preparação para água potável suplementada com BAPN

  1. Forneça aos camundongos água potável suplementada com BAPN por 4 semanas consecutivas após 3 dias de alimentação adaptativa, definindo 1 dia como um ciclo de indução.
  2. Pese os camundongos em cada gaiola para calcular a quantidade de BAPN necessária na água potável.
  3. Registre o volume de água (vol) de cada gaiola no último dia.
  4. Para garantir a ingestão adequada de água, use 1,3 vezes o volume diário de água (1,3 x vol) como a quantidade de água para um ciclo de indução. Assim, dissolver 1,3 vezes o peso necessário de BAPN no volume calculado de água potável. O método de cálculo detalhado e um exemplo são mostrados na Tabela 1.
    NOTA: Os camundongos nessa idade ainda estão em um período de rápido crescimento. Recomenda-se que o volume de ingestão de água dos camundongos seja registrado diariamente durante todo o período de indução do modelo e que a água potável suplementada com BAPN na gaiola seja trocada todos os dias. Para evitar a decomposição do BAPN, embrulhe a garrafa em papel alumínio para protegê-la da luz.

3. Cálculo da massa de Ang II

  1. Pese cada camundongo e calcule a massa de Ang II necessária para o experimento com base no peso corporal máximo.
  2. Use o modelo de cálculo (Tabela 2) para calcular a massa Ang II necessária para o experimento.
  3. Calcule a massa de Ang II necessária para 130 μL de solução de Ang II por camundongo, uma vez que cada bomba requer aproximadamente 100 μL.
  4. Use o modelo de cálculo (Tabela 3) para calcular o volume de enchimento da solução de Ang II e solução salina necessária para o experimento.

4. Dissolução de Ang II

  1. Conservar o pó liofilizado de Ang II num frasco para injetáveis selado a -80 °C. Para evitar a condensação de umidade, deixe o Ang II atingir a temperatura ambiente e centrifugue-o antes de abrir.
  2. Pesar a quantidade calculada de Ang II em um microtubo estéril usando uma balança analítica.
  3. Adicione o volume calculado de solução salina normal no microtubo contendo a Ang II liofilizada e vore completamente até dissolver completamente.
  4. Prepare a solução de Ang II necessária separadamente para cada rato numa bancada limpa com base no peso corporal. Vire o microtubo de cabeça para baixo para garantir que a solução esteja bem misturada.

5. Enchimento da bomba osmótica

  1. Retirar da embalagem as duas partes da bomba osmótica e preparar a bomba com instrumentos estéreis para evitar o risco de infecção.
  2. Pese cada bomba, incluindo o corpo da bomba e o moderador de fluxo, com uma balança analítica. Registre os dados e use-os para calcular a taxa de preenchimento.
  3. Conecte o tubo de enchimento a uma seringa estéril de 1 mL recém-aberta e aspire cuidadosamente a solução preparada de Ang II descrita acima, tomando cuidado para não aspirar bolhas de ar.
  4. Segure o tubo de enchimento na posição para cima e remova cuidadosamente quaisquer bolhas de ar da seringa. Mantenha esta posição para evitar que bolhas de ar entrem no tubo de enchimento.
  5. Insira cuidadosamente a extremidade do tubo de enchimento na abertura na parte superior da bomba osmótica até que não possa mais ser inserida.
  6. Segure a bomba osmótica na vertical e aperte lentamente o êmbolo da seringa. Assim que a solução de Ang II aparecer na saída, pare imediatamente e remova cuidadosamente o tubo de enchimento.
  7. Insira cuidadosa e lentamente o moderador de fluxo na abertura da bomba osmótica até que nenhuma lacuna seja visível entre o moderador de fluxo e a parte superior da bomba. Limpe qualquer excesso de solução de Ang II com papel absorvente estéril.
  8. Pesar a bomba carregada numa balança analítica e registá-la. A diferença no peso da bomba antes e depois da infusão é a massa da solução de Ang II carregada.
  9. Calcule a taxa de enchimento usando a seguinte fórmula:
    Taxa de enchimento = (massa da bomba cheia - massa da bomba vazia) / (volume padrão) x 100%
    NOTA: O volume de enchimento deve ser superior a 90% do volume padrão indicado na folha de instruções. Nesse caso, o preenchimento é bem-sucedido. Caso contrário, a bomba deve ser drenada e reabastecida.
  10. Coloque as bombas cheias em solução salina estéril a 37 °C com a cabeça do moderador levantada por pelo menos 6 h até a implantação.

6. Procedimento cirúrgico para implantação da bomba

  1. Autoclave todos os instrumentos cirúrgicos, incluindo tesouras, hemostáticos, pinças, pinças de agulha e agulhas de sutura, 24 horas antes do implante da bomba.
  2. Coloque o camundongo em uma câmara de indução anestésica com isoflurano a 1,5% -2% a uma taxa de fluxo de 2 L / min e estabilize o camundongo por 2 min. Raspe o cabelo do rato em uma área de cerca de 2 cm × 1 cm na pele do meio da escápula.
    NOTA: Como a resposta do camundongo ao isoflurano é variável, a concentração pode precisar ser ajustada para manter a anestesia estável.
  3. Coloque o mouse em decúbito ventral com o nariz no cone do nariz conectado à máquina anestésica de isoflurano. Aplique pomada veterinária nos olhos para evitar o ressecamento durante a anestesia. Certifique-se de que o mouse não responda a estímulos dolorosos antes e durante a implantação da bomba.
  4. Desinfete a pele dorsal três vezes com iodóforo médico.
  5. Faça cuidadosamente uma incisão transversal de cerca de 1 cm na pele usando um bisturi.
  6. Segure suavemente a margem incisal com uma pinça curva e disseque sem corte o tecido subcutâneo com outro par de pinças curvas para criar um bolso para a bomba. Certifique-se de que o bolso seja grande o suficiente para permitir que a bomba se mova livremente.
  7. Insira a bomba cheia na bolsa subcutânea com a cabeça do moderador de fluxo posicionada em direção à extremidade caudal do mouse. Deixe espaço suficiente para fechar a incisão e evite esticar demais a pele.
  8. Uma vez implantada a bomba, alinhe perfeitamente a margem incisal e feche a pele com suturas não absorvíveis 6-0.
    NOTA: Inspecione cuidadosamente o local da incisão para garantir que a ferida esteja completamente fechada e que a bomba não esteja pressionando diretamente contra a incisão.
  9. Limpe a incisão novamente com iodóforo e aplique o gel anestésico de lidocaína a 5% topicamente usando um cotonete estéril. Desligue o isoflurano (0%).

7. Cuidados com animais pós-operatórios

  1. Monitore os ratos de perto após a implantação da bomba e coloque-os em uma gaiola de recuperação junto com um cobertor aquecido elétrico.
  2. Permita que os ratos se recuperem sozinhos em uma gaiola quente por pelo menos 20 minutos até acordarem e, em seguida, devolva-os à gaiola original.
  3. Observe os camundongos de hora em hora durante as primeiras 6 horas após a cirurgia. Nas próximas 18 h, observe os camundongos em intervalos de 6 h. Colete amostras imediatamente se os camundongos estiverem moribundos ou morrerem durante a administração de Ang II.

8. Coleta, fixação, limpeza e imagem de aortas

  1. Anestesiar camundongos de todos os grupos experimentais com isoflurano e depois sacrificá-los por luxação cervical no final do estudo.
  2. Coloque os ratos em decúbito dorsal e prenda-os em uma placa de rato. Faça uma incisão abdominal inferior e estenda-a pela parede torácica até que as cavidades torácica e abdominal estejam totalmente expostas.
    1. Faça imediatamente uma pequena incisão no átrio direito, insira uma seringa estéril no ventrículo esquerdo e injete lentamente aproximadamente 10 mL de solução salina tamponada com fosfato (PBS) gelada através do ventrículo esquerdo até que os pulmões e o fígado fiquem brancos.
  3. Posteriormente, realize a ressecção dos pulmões, fígado, baço e intestinos. Exponha totalmente toda a aorta e meça o diâmetro máximo da aorta torácica usando um paquímetro digital. Disseque a aorta do coração e faça o transecto de todos os ramos arteriais e artérias ilíacas comuns para colher toda a aorta.
  4. Fotografe a aorta com uma câmera digital, preserve-a em paraformaldeído a 4% por 24-48 h e incorpore-a em parafina para seccionamento.
    NOTA: Tome cuidado para evitar lesões no trato intestinal, pois isso pode interferir na análise do tecido.
  5. Corte seções de parafina aórtica com uma espessura de 3-5 μm usando um micrótomo e, em seguida, execute a desparafinação e a hidratação. Manchar as secções com hematoxilina e eosina (H&E) e Elastic-Van Gieson (EVG) utilizando os respetivos kits de coloração de acordo com as instruções do fabricante.

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Resultados

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Um total de 70 camundongos C57BL/6J machos, com 3 semanas de idade, foram incluídos neste estudo e distribuídos aleatoriamente em quatro grupos: Controle (n = 10), BAPN (n = 20), BAPN + Solução salina (n = 20) e BAPN + Ang II (n = 20). No grupo BAPN, 11 dos 20 camundongos desenvolveram dissecção da aorta torácica (TAD) 28 dias após a administração do BAPN, com 4 camundongos morrendo de ruptura da aorta. No grupo BAPN + solução salina, 12 dos 20 camundongos desenvolveram TAD, com 4 mortes ...

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Discussão

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Devido à compreensão limitada da dissecção da aorta torácica (TAD) com risco de vida, o estabelecimento de modelos animais estáveis é essencial para explorar os mecanismos moleculares subjacentes ao início e progressão do TAD. A β-aminopropionitrila (BAPN), um inibidor da lisil oxidase, é amplamente utilizada em modelos de TAD em roedores, pois interrompe a reticulação do colágeno e da elastina, enfraquecendo a parede aórtica e aumentando sua suscetibilidade ao estresse mecânico

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Divulgações

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Os autores deste manuscrito declaram não ter conflitos de interesse.

Agradecimentos

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Este trabalho foi apoiado por uma doação da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (82370299) e do Projeto de Construção da Disciplina Médica Chave de Tianjin (Especialidade) (TJYXZDXK-060B).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Sal de fumarato de 3-aminopropionitrilaSigma-AldrichResposta 3134
Balança analíticaRadwagAS 220.R2
Máquina de anestesiaXangai Renyi Tecnologia Biológica Co., Ltd.MSS-3
Angiotensina IIMCEHY-13948
C57BL/6J Camundongos MachosGemPharmatechN000013
Dieta ChowSibeifu Pequim Biotecnologia Co. LtdFPS-F02-002
Tanque de água eletrotérmico de temperatura constanteYiheng Technical Co., Ltd.DK-8D
Kit de coloração EVGSolarbioG1590
Prisma do GraphPadBloco de gráficosVersão 10.0.2
H& Kit de coloração EBiografia do serviçoG1076
HemostatoShinva Medical Instrument Co., Ltd.ZH240RN
IsofluranoRWDR510-22-10
MicrotuboAxygen Scientific, Inc.MCT-150-C
Pinça de agulhaShinva Medical Instrument Co., Ltd.ZM234R/RN/RB
Bomba osmóticaAlzet1003D
ParaformaldeídoBiografia do serviçoG1101
PBS, 1xBiografia do serviçoG4202
SalinoBiografia do serviçoG4702
BisturiShinva Medical Instrument Co., Ltd.ZB084R/RN
TesouraShinva Medical Instrument Co., Ltd.ZC480RN/RB/RNj/RNh
Microscópio estéreoLeicaFÁCIL 4
SuturaJinhuan Medical Supplies Co., Ltd.F604
PinçaShinva Medical Instrument Co., Ltd.ZO022RB

Referências

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