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Defeitos de trânsito intestinal em modelos de Drosophila da doença de Parkinson monogênica usando um ensaio de constipação

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DOI:

10.3791/68325

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11 de julho de 2025

 ,  , 
1Institute of Neurogenetics, University of Luebeck and University Hospital Schleswig-Holstein

Neste artigo

Resumo

A constipação é uma característica prodrômica comum da doença de Parkinson (DP), que geralmente se manifesta anos antes do diagnóstico. Este estudo validou um método proposto para medir a constipação em Drosophila melanogaster, e os déficits em diferentes modelos de mosca de DP monogênica foram confirmados.

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio motor neurodegenerativo comum e é frequentemente acompanhada por vários sintomas não motores. Entre estes últimos, os problemas gastrointestinais, incluindo a constipação, muitas vezes surgem anos antes da manifestação das dificuldades de locomoção e antes que o diagnóstico de DP seja estabelecido. Um estudo recente propôs um método para medir a constipação em um modelo de mosca DP que expressa alfa-sinucleína humana do tipo selvagem. Neste estudo, examinamos a viabilidade desse método e testamos se outros modelos genéticos de DP de moscas resultam igualmente em constipação. As linhas de mosca disponíveis foram usadas para medir o nível de constipação em modelos de DP autossômica dominante e recessiva, incluindo três diferentes linhas de Drosophila que expressam alfa-sinucleína humana mutante e moscas deficientes em Pink1 e Parkin. Essas moscas e seus controles correspondentes foram colocados em alimentos de cor azul um dia antes do experimento para induzir manchas fecais azuis. No dia do experimento, essas moscas foram transferidas para o fubá padrão. A porcentagem de manchas fecais azuis em relação ao total de manchas fecais foi registrada e calculada a cada 90 minutos. Os diferentes modelos de DP de mosca mostram expulsão mais lenta ou incompleta de alimentos de cor azul em comparação com suas respectivas moscas de controle. Assim, um método proposto anteriormente para medir a constipação foi validado e aplicado a vários modelos de moscas de diferentes formas de DP genética.

Introdução

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo caracterizado principalmente por disfunção motora, incluindo os sinais diagnósticos cardinais de bradicinesia, rigidez e tremor. Embora a DP seja mais conhecida por seus sinais motores, sintomas não motores são comuns, incluindo depressão, dor, distúrbios do sono e constipação 1,2. Muitas vezes, esses sintomas não motores surgem no início do curso da doença e podem preceder os sintomas motores em vários anos3. Reconhecer essas características não motoras no estágio inicial da doença pode ser fundamental no diagnóstico precoce da DP, potencialmente facilitando uma intervenção mais oportuna e o manejo da doença.

Constipação e alterações na motilidade intestinal são sintomas não motores comumente relatados na DP e muitas vezes estão presentes muito antes do início dos sintomas motores 3,4. Além disso, sua gravidade e frequência aumentam com a progressão da DP5. No entanto, nossa compreensão dos padrões e mecanismos de constipação permanece limitada. Assim, a identificação precoce da constipação ligada à DP pode ajudar no diagnóstico da DP em um estágio em que as intervenções terapêuticas podem ser mais eficazes em retardar a progressão da doença. Apesar de sua importância, a compreensão dos mecanismos subjacentes que impulsionam a constipação na DP permanece limitada, em parte devido à falta de modelos experimentais e desenhos apropriados. Avanços recentes no estudo da constipação em Drosophila melanogaster usando a superexpressão de alfa-sinucleína humana do tipo selvagem fornecem uma ferramenta valiosa para investigar os mecanismos subjacentes a esse sintoma não motor precoce6.

SNCA, codificando alfa-sinucleína, representa a primeira causa identificada de DP7. Tanto a multiplicação gênica (duplicação e triplicação) quanto as mutações pontuais no SNCA levam à herança autossômica dominante da DP8. Notavelmente, a constipação afeta até 90% dos pacientes portadores de mutações SNCA 5. Além disso, vários outros genes foram identificados como causadores de DP quando mutados, incluindo VPS35, que também causa formas autossômicas dominantes de DP8. Outros genes, como PINK1 e Parkin, causam DP autossômica recessiva quando mutados9. Sintomas não motores também ocorrem nessas outras formas genéticas de DP; no entanto, os dados relatados são escassos e, portanto, desafiadores para concluir ou investigar os mecanismos subjacentes10,11.

Vários modelos animais foram criados para DP, inclusive em Drosophila melanogaster12. Embora Drosophila não contenha o gene SNCA , a superexpressão de formas selvagens e mutantes do gene induz fenótipos parkinsonianos, incluindo sintomas motores13. Além disso, as moscas vps35, pink1 e parkin mutantes ligadas à PD são modelos bem estabelecidos para estudar o efeito dos respectivos genes mutantes em relação à PD12. Além disso, a capacidade de medir a constipação em diferentes modelos de DP de Drosophila , incluindo formas dominantes e recessivas, permite uma análise mais aprofundada da disfunção gastrointestinal e, portanto, uma melhor compreensão das vias envolvidas na constipação relacionada à DP.

Aqui, a viabilidade do método recentemente proposto para medir a constipação foi avaliada e validada6 usando diferentes modelos genéticos de DP. Ao expandir a aplicação deste método a outros modelos genéticos de DP e fazer ajustes, confirmamos a viabilidade deste método como um ensaio geral para medir a constipação ou motilidade intestinal alterada e endossamos a possibilidade de realizar triagens modificadoras para obter informações sobre os mecanismos moleculares subjacentes à constipação da DP.

Protocolo

Moscas machos de dez dias de idade foram usadas neste ensaio. Para a superexpressão de SNCA, o driver onipresente DaughterlessGal4 foi usado.

Moscas utilizadas neste ensaio:

w1118;; SNCA p.A53T/DaGal4 e seu controle w1118;; SNCA p.A53T
w1118;; SNCA p.A30P/DaGal4 e seu controle w1118;; SNCA p.A30P
w1118;; SNCA p.V15A/DaGal4 e seu controle w1118;; SNCA p.V15A
w1118;; Vps35D650N/DaGal4 e seu controle w1118;; vps35D650N
w rosa1B9;; e seu controle w pink1RV;;
w1118;; parqueD1/D21 e seu controle w1118;; parqueRV

SNCA p.A53T, SNCA p.A30P, w*;; P(EP)parque1, w*;; parkΔ21, Vps35D650N e DaGal4 foram obtidos comercialmente (ver Tabela de Materiais). w pink1B9 mutantes nulos e controles (w pink1RV) foram gentilmente fornecidos por Jeehye Park e Jongkyeong Chung (Instituto Avançado de Ciência e Tecnologia da Coreia)14. As moscas SNCA p.V15A foram criadas anteriormente15. Os reagentes e os equipamentos utilizados neste estudo estão listados na Tabela de Materiais.

1. Preparação da comida azul

  1. Prepare o meio de mosca de fubá padrão fresco e mantenha-o quente e líquido.
    NOTA: Um meio pré-preparado para moscas pode ser usado, mas precisa ser aquecido para tornar o meio líquido. A farinha de milho padrão consiste em 50 g de fubá, 7 g de fermento, 7 g de ágar, 13,5 g de dextrose, 10 mL de etanol (100%), 1,1 g de metol-4-hidroxibenzoato, 55 g de melaço e 4,8 mL de ácido propiônico para 1 L de meio de mosca.
  2. Misture o corante alimentar azul com água destilada na proporção de 1:1 (v/v).
  3. Adicione a mistura de alimentos azuis ao meio de fubá padrão para saturá-lo com o alimento azul e obter uma cor azul uniforme.
    NOTA: Neste estudo, foi utilizada uma proporção de 1:100.
  4. Dispense o alimento azul em frascos grandes de alimentos usando uma pipeta Pasteur para cobrir o fundo e deixe-os secar ao ar para solidificar.
  5. Faça o mesmo número de frascos de alimentos com meio de fubá padrão.
  6. Cubra os frascos para injetáveis de alimentos com uma toalha de papel fina durante a secagem para evitar o acúmulo de umidade e contaminação.

2. Preparação do ensaio

  1. Coloque um papel Whatman úmido em frascos de comida vazios.
    NOTA: Certifique-se de embeber o papel Whatman para grudar no fundo quando as moscas forem transferidas para os frascos com o meio azul.
  2. Adicione 15-20 moscas a cada frasco e deixe-as por 1 h.
    NOTA: A anestesia das moscas possibilitou a seleção de moscas com o genótipo correto. Posteriormente, as moscas foram passadas em um frasco com uma escova e envelhecidas por dez dias. A transferência das moscas é realizada lançando cautelosamente as moscas de um frasco para o outro e usando rolhas para evitar que as moscas escapem.
  3. Transferir as moscas para os frascos para injetáveis que contêm o meio azul e deixá-las durante a noite numa incubadora a 25 °C.

3. Execução do ensaio de obstipação

  1. Na manhã seguinte, transfira as moscas para os frascos com meio de fubá padrão e coloque-as de volta na incubadora por 90 min.
    NOTA: Pode-se verificar se as barrigas de todas as moscas nos frascos são azuis colocando-as sob um microscópio.
  2. Após 90 min, conte o número de pontos opacos azuis e incolores, marque-os com um marcador colorido, registre-os e coloque as moscas de volta na incubadora (Figura 1).
    NOTA: Marcar os pontos já contados evita a contagem repetida. Além disso, os pontos na comida ou no tampão do frasco foram ignorados.
  3. Repita a etapa 4.2 mais quatro vezes com as mesmas moscas para obter um curso de tempo dos pontos fecais. Cada vez, um marcador de cor diferente foi usado para evitar a contagem repetida das rodadas anteriores.

4. Análise

  1. Calcule as porcentagens de pontos azuis em relação ao número total de pontos (pontos azuis e opacos) para cada ponto de tempo.
  2. Plote os dados em um gráfico usando a porcentagem de pontos azuis nos diferentes pontos de tempo e, por meio da análise de 'área sob a curva' no GraphPad, a área sob a curva foi calculada e plotada.
  3. Analise os dados no GraphPad Prism para realizar um teste t não pareado com a correção de Welch16.
    NOTA: A correção de Welch foi incluída, pois desvios-padrão iguais não puderam ser testados em todas as populações.

Resultados

Pequenos ajustes foram feitos em um método apresentado anteriormente para medir a constipação em moscas7 e para testar a função intestinal em diferentes modelos genéticos de moscas relacionadas à DP. A incubação noturna das moscas no meio de cor azul resultou em barrigas de mosca que pareciam azuis (Figura 2) e matéria fecal que deixou manchas azuis no frasco de comida de mosca (Figura 2). Com o tempo, as barrigas azuis voltaram às barrigas normais de cor amarelada (Figura 2). Além disso, as manchas fecais azuis diminuíram e foram observadas manchas amarelas opacas crescentes (Figura 2). Essa transição de manchas azuis para amarelas dá uma ideia do nível de motilidade intestinal ou constipação. A transição foi completa nas moscas controle após 7 h 30 min, enquanto nas moscas relacionadas à DP, essa remoção do meio de cor azul ocorreu em um ritmo mais lento (Figura 2).

Anteriormente, a depuração tardia do meio azul foi descrita em moscas de 10 dias expressando alfa-sinucleína7 do tipo selvagem, sugerindo um nível de constipação ou depuração tardia devido a alterações na motilidade intestinal presentes nessas moscas em comparação com moscas de controle. Além de duplicações ou triplicações de SNCA, várias variantes patogênicas de sentido incorreto foram identificadas no SNCA ligadas à DP, e testamos três variantes patogênicas comuns de sentido incorreto no SNCA. A expressão de alfa-sinucleína mutante (p.A30P, p.A53T e p.V15A) resultou em uma depuração incompleta do meio azul em 7 h 30 min, sugerindo a presença de constipação nessas moscas em comparação com as moscas de controle (Figura 3).

A alfa-sinucleína está ligada a formas autossômicas dominantes de DP. Curiosamente, a expressão de alfa-sinucleína reduz os níveis de proteína VPS3517. VPS35 é uma subunidade do retrômero e, quando mutado, causa DP 9,18,19. Aumento da constipação foi observado nas moscas que expressam vps35 mutantes em comparação com as moscas de controle (Figura 4).

Moscas deficientes para Pink1 e Parkin exibem retardo na eliminação do meio azul; no entanto, após 7 h 30 min, nenhuma mancha fecal azul foi detectada nessas moscas mutantes (Figura 5).

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Figura 1: Representação esquemática do processo de contagem com marcadores coloridos. Após 90 min, as manchas fecais foram contadas e indicadas com um marcador colorido para evitar que fossem recontadas na próxima rodada. Outra cor foi usada para indicar as manchas fecais adicionais durante a próxima rodada de contagem. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 2: O meio azul resulta em barriga azul e manchas fecais azuis. (A) Imagens das barrigas das moscas de controle (rosa1RV) e moscas rosa1-mutantes nos pontos de tempo 0 h, 4 h 30 min e 7 h 30 min mostram desbotamento da cor azul. (B) Manchas fecais opacas azuis e amarelas no frasco para injetáveis de alimento para moscas são indicadas com setas vermelhas. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 3: A expressão da alfa-sinucleína mutante resulta em constipação. Porcentagem de manchas fecais azuis ao longo do tempo em moscas que superexpressam SNCA p.A30P (A), SNCA p.A53T (C) e SNCA p.V15A (E) e seus respectivos controles. A área associada sob a curva (B,D,F) é apresentada. Os dados são a média e o desvio padrão. n ≥ 3 frascos para injetáveis com 15-20 moscas por frasco. O teste T de Welch foi realizado; *: p < 0,05; **: p < 0,01; : p < 0,001. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

figure-results-4
Figura 4: A expressão do vps35 mutante resulta em constipação. (A) Porcentagem de manchas fecais azuis ao longo do tempo em moscas que superexpressam o mutante ligado à PD vps35D650N e seu controle. (B) A área sob a curva é apresentada. Os dados são a média e o desvio padrão. n = 3 frascos para injetáveis com 15-20 moscas por frasco. O teste T de Welch foi realizado; : p < 0,001. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

figure-results-5
Figura 5: A deficiência de Pink1 e Parkin induz atraso na depuração fecal. Porcentagem de manchas fecais azuis ao longo do tempo em moscas Pink1- (A) e deficientes em Parkin (C) e suas respectivas moscas controle. A área associada sob a curva (B,D) é apresentada. Os dados são a média com o desvio padrão. n ≥ 3 frascos para injetáveis com 15-20 moscas por frasco. O teste T de Welch foi realizado; *: p < 0,05; : p < 0,0001. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Discussão

Recentemente, foi proposto um método para medir a constipação em Drosophila melanogaster . Com a aplicação deste método, foi observada constipação ou motilidade intestinal alterada em moscas que expressam alfa-sinucleína7 do tipo selvagem. Este método foi validado com várias alterações, e a constipação em todos os modelos genéticos de DP testados foi identificada.

Em comparação com a descrição original do método, várias mudanças foram incorporadas para aumentar a viabilidade e robustez. Para evitar alterações na saturação do meio azul, um lote de meio azul foi preparado e dividido no número necessário de frascos de alimento. Além disso, antes de adicionar as moscas ao meio azul, elas foram brevemente privadas de comida, fornecendo apenas acesso à água. Esta etapa foi adicionada para estimular a absorção do meio azul. Sem essa etapa adicional, nem todas as moscas mostraram uma barriga azul clara, um ponto de partida crítico para obter resultados representativos. Finalmente, vários modelos de moscas PD mostram um nível de sensibilidade ao estrondo 13,14,20. Portanto, as moscas não foram transferidas durante cada etapa de contagem para evitar qualquer influência dessa sensibilidade na produção fecal. No entanto, marcadores de cores diferentes foram usados para indicar as manchas para evitar a dupla contagem.

Semelhante à descrição original, também foi observado que as moscas defecam com menos frequência à tarde. No entanto, como este é o caso das moscas de controle e mutantes, isso não levou a anormalidades no registro das manchas. Além disso, ter manchas fecais suficientes para contar em cada ponto de tempo é fundamental para obter resultados robustos. Portanto, recomenda-se um mínimo de quinze moscas por frasco7.

No manuscrito original, a constipação foi observada em moscas de 10 dias, mas não em moscas de 1 dia. Assim, neste ensaio, o ensaio de constipação foi realizado em moscas com dez dias de idade, e constipação ou motilidade intestinal alterada foi observada em todos os modelos de moscas PD testados. Estudos anteriores de locomoção revelaram que a constipação precede a disfunção motora em moscas que expressam alfa-sinucleína, com deficiências de voo apenas se tornando aparentes às três semanas de idade16. Essa sequência temporal de sintomas reflete a progressão observada em pacientes com DP, onde os problemas gastrointestinais geralmente se manifestam antes dos déficits motores. Em contraste com os modelos de alfa-sinucleína, as moscas com mutação pink1 ou parkin exibem deficiências já no primeiro dia após a eclosão21. Portanto, investigar se os defeitos do trânsito intestinal se manifestam neste momento inicial forneceria informações valiosas sobre a progressão dos sintomas não motores nesses modelos genéticos. Portanto, experimentos mais aprofundados devem ser realizados para entender melhor a biologia subjacente.

O ensaio descrito aqui facilita a avaliação quantitativa dos fenótipos de motilidade gastrointestinal e constipação, mas não pode avaliar parâmetros como consistência fecal, conteúdo, coloração ou morfologia. Anteriormente, a produção fecal foi medida, na qual a cor e a morfologia foram avaliadas usando metodologias estabelecidas em modelos de Drosophila 22 , 23 , 24 . No entanto, este ensaio requer equipamento especializado (por exemplo, scanners de transparência) e software analítico dedicado, introduzindo considerações técnicas e de recursos distintas em comparação com o protocolo descrito aqui. No entanto, este ensaio mostra defeitos gastrointestinais em moscas deficientes em Pink122,23.

As disfunções gastrointestinais são reconhecidas como manifestações comórbidas em vários distúrbios neurológicos e neurodegenerativos, incluindo transtorno do espectro do autismo, doença de Alzheimer e esclerose múltipla 25,26,27,28, para os quais Drosophila melanogaster serve como um organismo modelo tratável para investigar os fundamentos mecanicistas. A estrutura metodológica estabelecida para estudar a motilidade intestinal e a constipação em Drosophila pode ser extrapolada para essas doenças.

Em conclusão, este estudo confirmou um método viável e robusto previamente apresentado para medir a constipação em moscas. Este ensaio mostra que a constipação está presente em vários modelos genéticos de DP de Drosophila que são particularmente adequados para estudar a constipação, pois oferecem a oportunidade de estudar moscas em risco geneticamente definidas antes que a manifestação das características motoras apareça. Além disso, outros modelos de doenças em Drosophila que manifestam irregularidades na motilidade intestinal podem ser avaliados com isso, bem como com a triagem de drogas.

Divulgações

C. K atuou como consultor da Centogene, Takeda, Biogen e da Lundbeck Foundation, recebeu honorários de palestrantes da Bial e financiamento de pesquisa da DFG, MJFF e ASAP.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Bacto AgarBecton, Dickinson e companhia214010
Plugues CeapranGreiner Bio-One330070
FubáDr. Oetker GmbH
DextroseSigma-AldrichD9434-1KG
Recipiente de DrosophilaGreiner Bio-One217101
Etanol (100%)J.T. BakerBAK8025 2500
Filterpapier Cellulose, Whatman (Grau 3)Sigma-AldrichWHA1003185
GraphPad PrismGraphPad
Methyl-4-hidroxibenzoatSigma-AldrichH5501-100G
MelaçoRapunzel Naturkost GmbH
marcador colorido permanenteStadtler11-348
Ácido propiônicoThermo Fisher Scientific Inc. 
Royal Blue Azul cor de glacê realWilton Lebensmittelfarben
Microscópio estéreoNikon
YeastAlgist Bruggeman1278
Drosophila stocks
DaGal4Bloomington Stock Center95282
park< sup>D1/D21 Parque Jeehye e Parque Jongkyeong Chung
RVParque Jeehye e Jongkyeong Chung
SNCA p.A53TBloomington Stock Center8148
SNCA p.A30PBloomington Stock Center8147
SNCA p.V15Apreviamente criado em laboratório
Vps35D650NBloomington Stock Center91646
w pink1B9 Parque Jeehye e Jongkyeong Chung
w pink1RVParque Jeehye e Jongkyeong Chung
w1118Bloomington Stock Center3605
149300010

Referências

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Reimpressões e permissões

Etiquetas

Modelos de Parkinson em DrosophilaMoscas com Alfa-SinucleínaMoscas Deficientes em Pink1Moscas Deficientes em ParkinDisfunção GastrointestinalMancha Fecal AzulModelos Genéticos de DPDoença Neurodegenerativa

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