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Artigo de método

Contenção animal não aversiva que permite o registro do reflexo optomotor em esquilos terrestres

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DOI:

10.3791/68335

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25 de julho de 2025

 ,  ,  ,  ,  , 
1Retinal Neurophysiology Section, National Eye Institute, National Institutes of Health, 2Department of Ophthalmology, Faculty of Medicine, University of Murcia and Biomedical Research Institute of Murcia (IMIB-Pascual Parrilla), 3Striatech GmbH

Neste artigo

Resumo

O protocolo descreve como medir a resposta optomotora em esquilos terrestres de 13 linhas, uma espécie dominante de cone com características retinianas semelhantes à mácula humana. O design da plataforma melhora o manuseio e reduz a ansiedade, melhorando a capacidade do animal de permanecer na plataforma elevada, permitindo uma avaliação não invasiva das alterações na função visual.

Resumo

O reflexo optomotor (OMR) fornece uma avaliação comportamental da sensibilidade ao contraste e da acuidade visual de um animal. Camundongos ou ratos são normalmente colocados diretamente em uma pequena plataforma circular à mão; No entanto, lidar com animais assim pode estimular o estresse e a ansiedade, que introduzem fatores de confusão na interpretação dos dados. Foi demonstrado que métodos de manuseio não aversivos, como pegar camundongos ou ratos em um túnel/tubo familiar, podem reduzir a ansiedade. Isso é de particular interesse em estudos em que os animais apresentam estresse elevado, hiperatividade ou disfunção motora, resultando na incapacidade de permanecer na plataforma. Uma equipe liderada pelos Drs. Kiyoharu J. Miyagishima e Francisco M. Nadal-Nicolás redesenhou a plataforma OMR convencional para fornecer contenção semifechada. Isso torna possível, pela primeira vez, registrar o reflexo optomotor no esquilo terrestre de 13 linhas, que é um dos poucos mamíferos que podem ver cores. Possui uma faixa visual com alta densidade de cones semelhante à mácula humana, fornecendo um modelo atraente para estudar os efeitos no sistema visual do cone.

Introdução

Os esquilos terrestres oferecem um modelo único e valioso para estudar a função visual devido ao seu estilo de vida diurno e retinas dominadas por cones, que imitam de perto a visão humana1. Isso, juntamente com as vantagens práticas de seu uso (tamanho menor, menor custo de criação) em comparação com os primatas, os torna um modelo ideal para pesquisa translacional em lesões retinianas, doenças ou efeitos colaterais oculares de drogas nas alterações da visão de cores 2,3,4,5,6. A pesquisa pré-clínica sobre doenças da retina depende da capacidade de avaliar se um animal pode ver. O reflexo optomotor (OMR) oferece um método clinicamente relevante para avaliar a função visual em animais sem a necessidade de anestesia, permitindo uma medida precisa da acuidade visual 7,8. Neste teste, o animal segue um padrão de listras rotativas com o olhar. As listras rotativas induzem a percepção do movimento global no ambiente, desencadeando um movimento involuntário da cabeça - o OMR. Esse reflexo serve para estabilizar visualmente o ambiente e pode ser usado para quantificar o quão bem um animal pode ver, ajustando incrementalmente a frequência espacial ou o contraste do estímulo. À medida que o estímulo se torna mais difícil de perceber, o OMR acaba não sendo acionado, permitindo a determinação da acuidade visual ou do limiar de contraste. A vantagem do OMR é que ele é um reflexo. Assim, nenhum treinamento é necessário e a fixação ou cirurgia da cabeça é desnecessária. O reflexo está presente mesmo em animais muito jovens (ao abrir os olhos)9,10, possibilitando o estudo de doenças de início precoce. Além disso, por ser não invasivo, medidas longitudinais podem ser feitas permitindo o rastreamento da progressão da doença.

A maioria dos testes OMR é realizada usando sistemas personalizados ou comerciais que consistem em uma plataforma elevada onde o animal é colocado, cercado por quatro telas exibindo padrões de listras pretas e brancas rotativas. As listras se movem em uma direção (sentido horário ou anti-horário), criando um estímulo de movimento que provoca uma resposta de rastreamento visual do animal 10,11,12,13,14,15,16. Uma câmera é montada acima da arena de teste para capturar os movimentos da cabeça visualmente evocados do animal em resposta ao estímulo rotativo. Esses movimentos da cabeça são rastreados e analisados para determinar a capacidade do animal de perceber e responder ao movimento, avaliando assim sua acuidade visual.

Embora o OMR seja usado rotineiramente em camundongos e ratos, a medição da resposta optomotora em esquilos terrestres de 13 linhas tem sido desafiadora devido à sua hiperatividade e incapacidade de permanecer em plataformas elevadas, mesmo com condicionamento prévio. Para contornar isso, desenvolvemos uma plataforma que fornece semicontenção, facilitando a transferência dos animais para a arena. O objetivo desse método é reduzir o tempo de adaptação dos animais ao ambiente experimental, possibilitando o registro de animais que apresentam comportamento não cooperativo ou com dificuldade de permanência na plataforma e melhorando a inclusão dos animais nos estudos. Também definimos um protocolo para medir a acuidade visual em esquilos usando uma configuração de contraste definida experimentalmente e ajustamos as configurações da câmera para melhorar os resultados de imagem, permitindo análise e rastreamento automatizados.

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Protocolo

Os procedimentos envolvendo animais foram conduzidos de acordo com as leis dos Estados Unidos e os regulamentos do Departamento de Agricultura. Todos os experimentos com animais foram conduzidos de acordo com protocolos aprovados pelo Comitê de Cuidados e Uso de Animais do National Eye Institute do National Institutes of Health. Esquilos terrestres machos e fêmeas de 13 linhas (idades de 6 a 8 meses) usados neste estudo foram comprados da Colônia de Esquilos Oshkosh da Universidade de Wisconsin. Os camundongos (rd10: 1 mês, CX3CR1GFP/+: 6,5 meses) usados neste estudo foram criados em nosso biotério. Os animais e suas gaiolas foram selecionados aleatoriamente e distribuídos em grupos experimentais.

1. Preparação da plataforma protótipo e túnel de manuseio modificado

NOTA: Plataformas planas redondas são comumente empregadas em sistemas projetados para medir a resposta optomotora13. No entanto, modelos de roedores hiperativos, como esquilos, muitas vezes lutam para manter a estabilidade nessas plataformas. Este design fornece um espaço semi-fechado, que ajuda os animais a se habituarem rapidamente e reduz comportamentos semelhantes à ansiedade. Essa melhoria aumenta a capacidade de concentração do animal e minimiza os casos de desequilíbrio ou quedas durante as gravações.

  1. No software de desenho CAD (por exemplo, OpenSCAD ou FreeCAD), projete a plataforma (cinza) e o gabinete (vermelho) conforme mostrado na Figura 1.
    1. Certifique-se de que as principais dimensões da plataforma do esquilo sejam mantidas como comprimento e largura (C x L): 129 mm x 81 mm, espessura: 7 mm e altura da parede que se estende ao redor do perímetro: 8 mm. Use o arquivo de documento padrão CAD gratuito fornecido para a plataforma de protótipo (esquilo) usada neste estudo de prova de conceito (Arquivo de Codificação Suplementar 1).
    2. Certifique-se de que as principais dimensões do gabinete superior removível (olhando de cima para baixo) sejam mantidas como comprimento (119.5 cm) e largura (76.2 cm), altura das laterais (50.8 mm) e espessura da peça (3 mm). Use o arquivo de documento padrão CAD gratuito fornecido para replicar o gabinete superior removível (esquilo) empregado neste estudo de prova de conceito (Arquivo de Codificação Suplementar 2).
  2. Ajuste o diâmetro do orifício de passagem na base da plataforma conforme necessário para encaixar o pedestal usado para elevar a plataforma. O diâmetro na foto é de 40 mm.
  3. Imprima a plataforma usando um filamento branco opaco. Isso fornece contraste máximo para a câmera, permitindo que o software de rastreamento detecte corretamente o contorno do animal na plataforma.
  4. Imprima o invólucro superior removível com filamento escuro opaco (por exemplo, vermelho). Isso proporciona uma sensação de abrigo para os roedores, o que facilita guiá-los para o túnel antes de serem levantados e transferidos para a arena.
  5. Peça a um maquinista que corte o tubo quadrado transparente extrudado de acrílico usando uma serra de mesa de modo que a extremidade longa tenha ~ 101,6 mm de comprimento. Certifique-se de usar óculos de proteção e uma vara de empurrar para guiar o acrílico pela lâmina, mantendo as mãos protegidas contra possíveis ferimentos.
  6. Usando a serra de mesa ou uma ferramenta rotativa portátil equipada com um disco de corte abrasivo, remova uma das faces retangulares longas. Isso cria uma parte superior aberta através da qual a câmera montada acima terá uma visão desobstruída da posição do animal e dos movimentos da cabeça.
  7. Limpe todas as bordas com uma lima manual ou lixa. Monte o túnel de manuseio modificado usando o tubo quadrado transparente extrudado de acrílico cortado no comprimento com o invólucro superior removível impresso em 3D, colocando o invólucro em cima da face aberta.

2. Configurando a arena OMR

  1. Desinfete a plataforma e o conjunto do invólucro do tubo quadrado com um limpador/desinfetante antes e entre os animais para remover sinais olfativos indesejados.
    NOTA: Embora luvas de couro sejam usadas para manusear os animais e entrar em contato direto com eles, elas não são usadas durante as gravações e não causam efeitos de confusão duradouros ou observáveis.
  2. Rasgue um pequeno pedaço de papel toalha medindo aproximadamente 50 mm x 50 mm e dobre-o para cobrir a superfície superior do pedestal. Coloque a plataforma impressa em 3D no pedestal (14 polegadas de altura) com o pedaço de papel toalha no lugar.
    NOTA: O papel ajusta o ajuste de pressão da plataforma, evita movimentos não intencionais, fornece um fundo branco uniforme para imagens (se a superfície do pedestal não for branca) e atua como uma camada absorvente caso o animal urine durante a gravação, evitando que a plataforma fique escorregadia.
  3. Usando luvas de trabalho de couro, guie suavemente o animal para dentro do conjunto do invólucro do tubo quadrado.
  4. Transfira o animal para a arena colocando o conjunto do recinto na plataforma (Figura 1J).
  5. Retire cuidadosamente o invólucro superior removível, deixando o animal no tubo quadrado transparente extrudado de acrílico na plataforma. Feche a porta para o sistema OMR

3. Configurando os parâmetros do software OMR

NOTA: O sistema OMR retratado usa uma câmera industrial compacta com um sensor CMOS de 1/3" sensível a IR com um obturador global a 25 quadros por segundo (fps). A câmera está equipada com uma lente grande angular F1.6, permitindo uma visão completa de cima para baixo da arena. Testes preliminares de acuidade visual realizados em esquilos usando a configuração padrão de contraste de 100% revelaram que a acuidade visual dos esquilos excedeu os limites de resolução do hardware. As telas Full HD In-Plane Switching de 23,8" usadas na configuração têm uma resolução de apenas 1920 pixels de largura e, portanto, o software é codificado com uma frequência espacial máxima de 2 cyc/°. Para comparação, a acuidade visual de camundongos C57Bl / 6 é de aproximadamente 0,3-0,5 cyc / °. A 2 cyc/°, cada faixa tem em média 5,3 pixels de largura. Com uma velocidade de rotação de 12 ° / s e uma taxa de quadros de 60 quadros por segundo, o padrão muda em 0,2 ° por quadro, equivalente a 4,2 pixels por quadro, assumindo uma velocidade de pixel uniforme. Em frequências espaciais próximas a 2 cyc/°, o padrão de listras se aproxima do limite de resolução onde pode ocorrer aliasing, fazendo com que o padrão pareça estar se movendo para trás. Para evitar esse artefato, o software é codificado para limitar a frequência espacial em 2 cyc/°.

Assim, para os esquilos, criamos um protocolo em que realizamos o teste de acuidade, mas com um contraste muito menor. Selecionamos uma configuração de contraste (12,78%) em que os esquilos não conseguiam ver o padrão listrado a 2 ciclos/°.

  1. No painel de vídeo ao vivo, certifique-se de que o animal está se adaptando bem ao novo ambiente e está começando a se mover menos e se acalmando.
    1. A 2 cyc/°, cada faixa tem em média 5,3 pixels de largura. Defina a velocidade de rotação para 12°/s e uma taxa de quadros de 60 quadros por segundo; O padrão muda em 0,2° por quadro, equivalente a 4,2 pixels por quadro, assumindo uma velocidade de pixel uniforme. Defina as frequências espaciais perto de 2 cyc/° para que o padrão de listras se aproxime do limite de resolução onde o aliasing pode ocorrer, fazendo com que o padrão apareça como se estivesse se movendo para trás. Para evitar esse artefato, codifique o software para limitar a frequência espacial em 2 cyc/°.
      NOTA: Para esquilos, criamos um protocolo em que realizamos o teste de acuidade, mas com um contraste muito menor. Selecionamos uma configuração de contraste (12,78%) na qual os esquilos não conseguiam ver o padrão listrado a 2 ciclos/°.
  2. Baixe o arquivo de codificação suplementar 3. Abra o software OptoDrum.
  3. Na guia Configurações, clique em Configurações de importação. Carregue o arquivo de codificação suplementar 3.
  4. Na guia Configurações, defina o deslocamento do limite de fundo como 17, o tamanho mínimo do animal [px] como 30 e a largura máxima da cauda [% do tamanho] como 1.
  5. Nas configurações da câmera, deixe Inverter vídeo e controle manual da câmera desmarcado e Luz IR desligada.
  6. Amplie a posição e o tamanho da região de interesse para rastreamento para acomodar o esquilo se ele se inclinar para fora da abertura do tubo. Os valores sugeridos são Posição: X: 359, Y: 237, Tamanho: X: 570, Y: 455. Não estenda o ROI pela tela de estímulos, pois isso pode levar a falsos positivos.
  7. Selecione Configuração da sessão no painel superior (Figura 2A).
    1. Para a escada, defina a acuidade espacial estimada da seguinte forma. Defina a acuidade esperada para 1.800 cyc/° (648 ciclos); defina a resolução ideal do estímulo para 0,5 cic / ° (180 ciclos); Defina a resolução de medição para 0.100 Cyc/° (36 ciclos).
    2. Para a escada, defina o número de confirmações necessárias da seguinte forma. Definido para tentativas fracassadas para 3; definido para testes bem-sucedidos para 2.
      NOTA: O número de testes bem-sucedidos pode ser aumentado para reduzir ainda mais a ocorrência de confirmações de falsos positivos. No entanto, com o uso dessa plataforma e do túnel de manipulação modificado, a taxa de erro permanece aceitavelmente baixa. Isso se deve principalmente à relativa quietude dos esquilos e à raridade de movimentos rotacionais da cabeça, além daqueles provocados por estímulos evocados visualmente.
  8. Na guia Escada (Figura 2B), defina o antialiasing para width como 3 px e deixe sinusoidal desmarcado.
  9. Para os critérios de teste, trave o contraste em 12,78% e bloqueie a velocidade de rotação em 12 °/s.
    NOTA: Na configuração de contraste de 12.78%, a acuidade espacial dos esquilos é limitada a aproximadamente 1.5-1.8 cyc/°. Não excedendo mais as configurações máximas de hardware, essa configuração permite a avaliação da acuidade espacial em resposta a doenças ou lesões.
  10. Assim que dois dos três parâmetros estiverem bloqueados, a opção Definir automaticamente os parâmetros ficará ativa (não mais esmaecida). Marque a caixa ao lado de Definir automaticamente os parâmetros.
  11. Defina a direção de rotação dependendo se a deficiência visual deve ocorrer em um ou ambos os olhos. Observe que, para cada olho, apenas o movimento na direção temporal-nasal provoca rastreamento. Consequentemente, avalie a lesão do olho esquerdo usando estimulação no sentido horário (CW), pois espera-se que a estimulação no sentido anti-horário (CCW) provoque respostas normais. Para degeneração ou lesão esperada em ambos os olhos, a rotação do estímulo em ambas as direções pode ser usada.
  12. Clique em Iniciar teste para iniciar a apresentação do estímulo. A câmera acima começará a gravar e rastrear os movimentos da cabeça dos animais. Enquanto o estímulo está sendo apresentado, clique na guia Análise para visualização em tempo real dos parâmetros Velocidades angulares (rotação da cabeça), Qualidade da faixa e Pontuação. No final de cada apresentação de estímulo, o software determinará automaticamente se deve avançar (indicado pela marca de seleção verde) para o próximo Cyc/°, repetir a tentativa ou reduzir o Cyc/° (indicado pelo X vermelho).
  13. Durante a gravação, se o software de rastreamento inverter incorretamente os marcadores de nariz (vermelho) e cauda (verde), pressione Ctrl no teclado para permitir a substituição manual para corrigir a orientação cabeça-cauda.
  14. Se o animal cair da plataforma, pause o teste pressionando Pausar avaliação ou clicando na barra de espaço. Remova o túnel de manuseio da plataforma e use-o com a tampa para manuseio seguro do animal para colocá-lo de volta na plataforma. Quando o animal estiver pronto, clique em Retomar Avaliação para continuar o teste.
  15. Depois que todos os testes forem concluídos, clique na guia Resumo para mostrar os testes bem-sucedidos em verde e os testes malsucedidos em vermelho. O teste circulado em verde indica o limiar de acuidade visual para o esquilo usando o contraste de 12,78%. Devolva o animal com cuidado à gaiola de origem.

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Resultados

A OMR é considerada bem-sucedida quando o software identifica o limiar visual determinado pelo desempenho do animal em testes de discriminação de frequência espacial. Especificamente, o limite é definido da seguinte forma: duas tentativas bem-sucedidas em uma determinada frequência espacial (medida em cyc/°), seguidas por três tentativas fracassadas na próxima frequência espacial mais alta. A OMR foi realizada em esquilos terrestres de 13 linhas (6-8 meses de idade) usando a plataforma plana redonda padrão (

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Discussão

Etapas críticas

Facilitando a entrada no túnel - Um ponto importante a considerar é que os esquilos exigem que o conjunto do invólucro impresso em 3D sirva como uma tampa temporária para o túnel retangular de acrílico; sem ele, eles não entrarão prontamente. Em nossas instalações, os esquilos terrestres de 13 linhas são regularmente alojados com um cilindro vermelho do tamanho de um rato (Comprimento: 15,24 cm, Diâmetro: 7,62 cm). O objetivo d...

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Divulgações

Kiyoharu Miyagishima, Francisco Nadal-Nicolás, John Ball e Wei Li declaram não haver interesses financeiros concorrentes. Thomas Munch é o proprietário e diretor de pesquisa e desenvolvimento da Striatech GmbH. Boris Benkner é o fundador e diretor executivo da Striatech GmbH.

Agradecimentos

Esta pesquisa foi apoiada [em parte] pelo Programa de Pesquisa Intramural do NIH, National Eye Institute. Este trabalho também foi apoiado pelo Gabinete do Secretário Adjunto de Defesa para Assuntos de Saúde e pela Agência de Saúde de Defesa J9, Diretoria de Pesquisa e Desenvolvimento, por meio do Programa de Pesquisa de Visão sob o Prêmio No. (CDMRPL-18-0-VR180205). Opiniões, interpretações, conclusões e recomendações são de responsabilidade do autor e não são necessariamente endossadas pelo Departamento de Defesa. Os autores agradecem ao Dr. Wenxin Ma por fornecer os camundongos rd10 e CX3CR1GFP / + , ao Dr. Haohua Qian (Visual Function Core, NEI, NIH) pela discussão perspicaz e assistência técnica com o OMR, à oficina mecânica NIMH / NINDS / NICHD pela ajuda na fabricação de componentes e Charles King (NIH Library) por auxiliar na impressão 3D.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Kit de ferramentas rotativas sem fio de íon de lítio 12V MaxDremel 8220F0138220JAPara cortar e polir o Tubo Quadrado de Acrílico.
https://www.dremel.com/us/en/p/8220-1-28-f0138220aa
6-0 SUTURA DE VICRYL (POLIGLACTINA 910) REVESTIDAÉticaJ670GPara sutura da pálpebra.
https://www.ethicon.com/na/epc/code/j670g?lang=en-default
Tubo Quadrado de Acrílico Incolor Transparente (2" x 12")Centro de Plásticos do CanalRT-300161Túnel retangular transparente (para mouse).
https://www.canalplastic.com/products/clear-colorless-acrylic-square-tube
Tubo Quadrado de Acrílico Incolor Transparente (3" x 12")Centro de Plásticos do CanalRT-300168Túnel retangular transparente (para esquilo).
https://www.canalplastic.com/products/clear-colorless-acrylic-square-tube
DREMEL EZ SpeedClic: Discos de corte de plásticoDremelSC476Para cortar o tubo quadrado acrílico
Impressora 3D F270StratasysImprimir modelos 3D de grau de engenharia das plataformas.
https://support.stratasys.com/en/printers/fdm-legacy/uprint
Fluriso (isoflurano)VetOne 502017Anestesia Geral. Líquido para Inalação.
http://vetone.net/Default/GetFile?id=7dda0c60-45fa-e711-bf2e-0024e8785118
FreeCAD 1.0 Modelador 3D paramétrico de código aberto
Software Igor Pro versão 6.3.7.2WaveMetrics, IncPara plotar os gráficos. https://www.wavemetrics.com/
Máscaras de anestesia de baixo perfil para vaporizadores tradicionais
  para SomnoFlo. Extra Grande (animais com mais de 300 g) 		Corporação científica de KentSOMNO-0804Por fornecer anestesia geral.
https://www.kentscientific.com/products/low-profile-anesthesia-masks-for-somnosuite/
MakerBot Print para Windows versão 4.10.1.2056Indústrias MakerBot, LLCSoftware para orientar as peças para impressão
Impressora 3D MakerBot Replicator Desktop (5ª geração)Indústrias MakerBot, LLCMP05825Para impressão 3D versões de protótipos das plataformas.
https://www.rnd-tech.com/product/makerbot-replicator-desktop-3d-printer-5th-gen/
Microsoft ExcelMicrosoftSoftware de planilha para análise dos dados. microsoft.com/en-us/microsoft-365/excel
Luvas de trabalho de couro multiusoIndústrias SteinerSPC02Para lidar com esquilos.
https://www.steinerindustries.com/leather-palm/product/steiner-spc02-leather-palm-work-glove
OptoDrum PlusESTRIA. TECNOLOGIADispositivo comercial para medição do reflexo optomotor (acuidade visual e sensibilidade ao contraste) https://stria.tech/products/optodrum/ 
Software OptoDrum Versão 1.7.3ESTRIA. TECNOLOGIASoftware para realizar medidas automatizadas do reflexo optomotor.
Peroxigard Pronto para Uso (limpador/desinfetante) PeroxigardPRTU242101Limpar/desinfetar a plataforma e o tubo quadrado de acrílico entre os experimentos.
https://peroxigard.com/product-information/rtu/
Máquina de anestesia Pureline M6000
com concentrador de O2		Penn Veterinary Supply, Inc.SUPM6000Para anestesia animal.
https://www.pennvet.com/customer/portal/catalog/home?urile=wcm:path%3APennVet+Catalog/Product+Catalog/SUPM6000/Pureline+M6000+Anesthesia+Mach+w_O2+Conc
Impressora 3D uPrint SE PlusStratasysImprimir modelos 3D de grau de engenharia das plataformas.
https://www.makerbot.com/makerbot-print/
Filamento PLA MakerBot opaco branco,
Carretel Grande para Replicador+ (0.9kg, 2lb)		Indústrias MakerBot, LLCMP05780Filamento para impressão 3D das plataformas.
https://store.ultimaker.com/3d-printer-materials/replicator-series-materials/makerbot-pla-material-large-spool-for-replicator
Tratamento farmacológico
Neomicina e Polimixina B Sulfatos
e Pomada Oftálmica de Bacitracina e Zinco, USP		Bausch & LombRX-0069Antibiótico oftálmico triplo para prevenir infecções oculares
Cloridrato de proparacaína 0,5%Akorn17478-263-12Anestésico local para instilação oftálmica

Referências

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