Artigo de método

Fabricação de Microagulhas Poliméricas Ultra-afiadas via Microusinagem e Micromoldagem por Controle Numérico Computadorizado (CNC)

DOI:

10.3791/68660

⸱

8 de julho de 2025

 ,  ,  , 
1School of Biomedical Engineering, International University, Ho Chi Minh City, Vietnam, 2Vietnam National University, Ho Chi Minh City, Vietnam

Neste artigo

Resumo

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Este artigo apresenta um protocolo de fabricação simples, direto e inovador para a produção de microagulhas poliméricas com pontas excepcionalmente afiadas por meio de micromoldagem a partir de moldes mestres criados por meio de fresamento por Controle Numérico Computadorizado (CNC). O sistema desenvolvido é econômico, fácil de construir e capaz de produzir microagulhas com nitidez excepcional para maior penetração, melhorando assim o desempenho de entrega.

Resumo

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As microagulhas ganharam recentemente reconhecimento como um método promissor na administração transdérmica de medicamentos devido à sua natureza minimamente invasiva e indolor, e podem ser projetadas de forma flexível por meio de modificações geométricas para atender a requisitos terapêuticos específicos. Assim, este estudo visa desenvolver moldes mestres de microagulhas utilizando a tecnologia de fresagem de Controle Numérico Computadorizado (CNC) para criar microagulhas poliméricas com diversos graus de nitidez para aumentar a eficácia terapêutica. Anteriormente, nossa equipe otimizou com sucesso dois parâmetros críticos de usinagem, taxa de avanço e ângulo de rampa, enquanto analisava sua influência nas agulhas obtidas. Portanto, este artigo apresenta um conjunto abrangente de protocolos experimentais para fabricar e avaliar o desempenho das agulhas modelo de base polimérica. Além disso, este trabalho também fornece resultados representativos para demonstrar a reprodutibilidade e eficácia terapêutica das agulhas de amostra. Nossa equipe de pesquisa prevê que este protocolo simples permitirá que os pesquisadores criem microagulhas econômicas e de alta precisão, avançando assim a tecnologia de microagulhas para outras aplicações biomédicas, principalmente durante a pandemia.

Introdução

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As microagulhas surgiram como candidatas promissoras para a administração de medicamentos nos últimos anos devido à sua natureza indolor e autoadministrável, ao mesmo tempo em que contornam o metabolismo hepático de primeira passagem1. As microagulhas têm atraído muita atenção em muitas aplicações biomédicas (por exemplo, vacinação, tratamento do câncer, diagnósticos, cosméticos), que exigem a administração precisa e minimamente invasiva de agentes terapêuticos ou outras substâncias na pele ou nos tecidos subjacentes, aumentando a eficácia do tratamento com efeitos adversos limitados2.

Dependendo das aplicações pretendidas, as microagulhas podem ser feitas em várias formas (ou seja, sólidas, revestidas, ocas, porosas, expansíveis e solúveis), potencialmente para aplicações diagnósticas e transdérmicas de administração de medicamentos, penetrando na camada do estrato córneo3. Do ponto de vista da engenharia, várias técnicas de fabricação estão disponíveis para a produção de microagulhas. Entre estes, a microusinagem CNC é um método preciso e versátil, amplamente empregado para criar estruturas tridimensionais complexas com alta precisão e adaptabilidade, tornando-o particularmente adequado para a fabricação de moldes mestres de microagulhas4. Em resposta, nossa equipe de pesquisa propôs anteriormente uma abordagem otimizada, de baixo custo, direta e inovadora para produzir moldes mestres de microagulhas com pontas ultra-afiadas usando a técnica de microusinagem CNC5. Além disso, as microagulhas também podem ser feitas de uma ampla gama de materiais (por exemplo, metais, cerâmicas, polímeros). Dentre estas, as microagulhas poliméricas têm surgido como promissoras devido à sua biocompatibilidade, biodegradabilidade e não toxicidade, tornando-as potencialmente úteis para aplicaçõesbiomédicas6.

Este estudo apresenta um protocolo otimizado para fabricar moldes mestres de microagulhas, que são projetados para produzir agulhas com alta nitidez por meio de microusinagem CNC e micromoldagem. Essa abordagem foi inspirada em nossa pesquisa anterior, que explorou a fabricação de moldes mestres por meio de fresamento CNC. Para revisar os dados e figuras de suporte relacionados à otimização dos parâmetros de fabricação (por exemplo, taxa de avanço, ângulo de rampa), os leitores são encorajados a consultar a publicação anterior5. Além disso, este trabalho também avalia a eficácia deste protocolo proposto, demonstrando a fabricação de um modelo de microagulha à base de polímero recém-desenvolvido. Para maximizar os benefícios deste protocolo, os leitores são incentivados a considerar suas especificações de engenharia. Por exemplo, considerações críticas envolvem a seleção de materiais apropriados, ferramentas de fresagem e parâmetros otimizados (por exemplo, taxa de avanço, velocidade do fuso)7. Dada a alta precisão e exatidão exigidas na fabricação de microagulhas, o processo de fresagem CNC deve ser capaz de produzir estruturas que atendam a critérios específicos de projeto, como diâmetro da ponta e geometrias diversas, oferecendo maior flexibilidade em comparação com as técnicas de fotolitografia8. Além disso, a réplica de molde negativo PDMS neste método demonstrou um alto nível de reprodutibilidade, que pode suportar vários ciclos de fundição sem degradação, tornando-se um candidato potencial para uma fabricação simples e econômica de microagulhas com diferentes graus de nitidez9.

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Protocolo

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Os reagentes, equipamentos e softwares usados para este estudo estão listados na Tabela de Materiais.

1. Fabricação de moldes mestres de microagulhas à base de polimetilmetacrilato (PMMA)

  1. Projeto de molde mestre de Microneedle
    NOTA: O projeto do molde mestre de microagulhas foi realizado usando o Fusion 360 (Autodesk, EUA, licença educacional) (consulte a Tabela de Materiais).
    1. Abra o software no ambiente de design e crie um novo esboço.
    2. Desenhe uma caixa usando a função Extrude .
    3. Gere cavidades escalonadas usando a ferramenta Corte de extrusão .
    4. Crie um único corpo de microagulha como um cilindro.
    5. Use chanfro para fresar o cilindro para formar uma microagulha de formato cônico.
    6. Gere um molde mestre de microagulhas 10 x 10 usando o comando Matriz .
      NOTA: Dependendo das aplicações pretendidas, as dimensões das microagulhas podem variar. Neste protocolo, as agulhas demonstradas são formadas com as seguintes dimensões: formato cônico, altura da agulha: 600 μm, diâmetro da base: 400 μm e distância entre agulhas: 1400 μm.
    7. Revise e finalize o projeto para precisão e consistência.
    8. Salve os designs finais em um formato compatível (por exemplo, .f3d) para processamento posterior.
  2. Configuração de fabricação assistida por computador (CAM)
    1. Abra o projeto de molde no ambiente CAM.
    2. Coloque uma peça de trabalho de PMMA com material na parte superior do molde.
    3. Execute o fresamento de face para remover a superfície superior usando uma fresa de extremidade plana10.
      NOTA: Configure os parâmetros para a fresa de topo plano, incluindo diâmetro da ferramenta (3 mm), taxa de avanço (300 mm/min), velocidade do fuso (3000 rpm), profundidade de corte (1 mm) e passo a passo (1 mm).
    4. Use o fresamento de bolso para usinar as cavidades escalonadas usando um moinho de extremidade plana5.
      NOTA: Configure os parâmetros para a fresa de topo plano, incluindo diâmetro da ferramenta (1 mm), taxa de avanço (300 mm/min), velocidade do fuso (4000 rpm), profundidade de corte (0,5 mm) e passo a passo (0,3 mm).
    5. Aplique o fresamento de bolsões novamente para formar estruturas cilíndricas.
      NOTA: Configure os parâmetros para a fresa de topo plana, incluindo diâmetro da ferramenta (0.8 mm), taxa de avanço (200 mm/min), velocidade do fuso (4000 rpm), profundidade de corte (0.2 mm) e passo a passo (0.2 mm).
    6. Crie uma estrutura de microagulha de formato cônico de PMMA usando o fresamento de furos5.
      NOTA: Configure os parâmetros para fresamento de furos, incluindo diâmetro da ferramenta (0,4 mm), taxa de avanço (100 mm/min), velocidade do fuso (4500 rpm) e ângulo de rampa (1,5°).
    7. Para gerar o código G para processamento posterior, clique com o botão direito do mouse no programa Setup > Create NC. Na guia Máquina e postagem , selecione Tormach PathPilot como o pós-processador desejado. Por fim, clique no botão Postar na caixa de diálogo para gerar o código G.
  3. Configuração de microusinagem de controle numérico computadorizado (CNC)
    1. Preparação da peça de polimetilmetacrilato (PMMA)
      1. Obtenha um bloco de peças de PMMA com dimensões: largura: 30 mm, comprimento: 30 mm e altura: 5 mm.
      2. Prenda o bloco de PMMA na mesa de usinagem usando grampos para evitar qualquer movimento durante o fresamento.
    2. Configuração de usinagem CNC
      1. Use um centro de usinagem de 3 eixos com uma velocidade máxima do fuso de 5140 rpm.
      2. Selecione uma ferramenta de fresagem apropriada e insira-a em uma pinça ER20, garantindo que esteja devidamente presa ao fuso.
    3. Processo de corte
      1. Prenda a peça de trabalho do PMMA no torno da máquina CNC.
      2. Configure o ponto zero para um posicionamento preciso entre a fresa de topo e a peça de trabalho através dos eixos x, y e z.
      3. Comece a usinagem com o percurso definido por um programa de código G e parâmetros de corte.
      4. Inicie o corte automatizado para fabricar o molde mestre de PMMA.
        NOTA: Recomenda-se a aplicação contínua de um óleo lubrificante na peça de trabalho durante todo o processo de corte. Redefina o ponto zero (eixo z) após trocar a ferramenta de fresagem.
      5. Monitore regularmente o processo quanto à precisão e estabilidade da ferramenta.
        NOTA: Quando a fresagem estiver concluída, remova cuidadosamente o molde mestre de microagulhas obtido da máquina CNC.
      6. Limpe a superfície usinada usando ultrassom para remover o excesso de lubrificante e detritos.
  4. Réplica negativa do molde
    1. Preparação da solução de fundição de polidimetilsiloxano (PDMS)
      1. Misture a base de elastômero e o agente de cura na proporção de 10:1 (p/p).
      2. Aspire a mistura por 5 min para remover as bolhas de ar.
    2. Processo de fabricação de molde negativo baseado em PDMS
      1. Despeje a mistura PDMS desgaseificada sobre o molde mestre de PMMA com uma espessura aproximada de 1 mm.
      2. Aspire o molde contendo a mistura por mais 5 minutos para remover as bolhas de ar.
    3. Processo de cura
      1. Cure o molde PDMS em um forno a 90 °C por 45 min para solidificar a estrutura.
    4. Remoção e replicação de mofo
      1. Remova cuidadosamente o molde curado com PDMS do molde mestre de PMMA usando uma pinça.
      2. Repita o processo de replicação para produzir vários moldes negativos PDMS a partir de um único molde mestre de PMMA.
        NOTA: Os moldes negativos PDMS podem ser reutilizados para fabricação de adesivos de microagulhas, demonstrando um alto rendimento e uma abordagem de fabricação eficiente.

2. Fabricação de adesivos poliméricos de microagulhas

NOTA: Para avaliar a eficácia do sistema proposto, demonstramos um processo de fabricação de amostras para produzir microagulhas modelo à base de polímero compostas de álcool polivinílico (PVA), polivinil pirrolidona (PVP) e quitosana solúvel em água (WCS), que foi desenvolvido anteriormente em nosso laboratório.

  1. Preparação de solução polimérica
    1. Preparação da solução WCS
      1. Prepare uma solução WCS a 3% (p / v) dissolvendo diretamente o pó WCS em água destilada.
        NOTA: Use um agitador magnético para acelerar a taxa de dissolução.
    2. Preparação da solução PVA/PVP
      NOTA: A solução PVA/PVP melhora a integridade estrutural do adesivo de microagulhas, servindo como material de base de suporte.
      1. Prepare uma solução de PVA/PVP a uma concentração de 7,5% (p/v) para cada substância.
      2. Adicione a quantidade calculada de água destilada à mistura em pó.
      3. Misturar continuamente a solução com um agitador magnético enquanto aquece a 70 °C durante 4 h até ficar homogénea.
      4. Cobrir o copo contendo a solução com uma película para evitar a evaporação.
  2. Fabricação de remendos de microagulhas
    NOTA: A fabricação de remendos de microagulhas PVA/PVP/WCS a partir do molde PDMS obtido usando a técnica de fundição por solvente.
    1. Dispense 400 μL da solução WCS obtida no molde PDMS negativo usando uma micropipeta.
    2. Coloque o molde em uma câmara de vácuo e aspire por 15 min para remover quaisquer bolhas de ar e garantir que a solução preencha as cavidades do molde adequadamente.
    3. Aplique outra camada de solução de PVA/PVP como material de base na superfície do molde.
    4. Transfira o molde para um forno e seque a 65 °C por 4 h para solidificação completa do adesivo de microagulha.
    5. Depois de seco, separe cuidadosamente o adesivo obtido do PDMS usando uma pinça.

3. Avaliação de adesivos de microagulhas

  1. Avaliação da resistência mecânica
    1. Configuração experimental para medição da integridade estrutural de microagulhas
      NOTA: Este experimento foi conduzido usando um sistema autodesenvolvido. Resumidamente, o aparelho compreende (1) uma estação de teste de força, (2) uma interface de software, (3) um microscópio USB e (4) uma célula de carga de 10 N.
    2. Instalação do software de medição
      1. Baixe três arquivos de operação do pacote de software 'Configuração Automática de Injeção de Agulha' disponíveis em diferentes tipos <.exe>, , , no Arquivo Suplementar 1, Arquivo Suplementar 2 e Arquivo Suplementar 3. Esses arquivos correspondem à instalação deste software de medição mecânica.
        NOTA: Para operar o sistema, os usuários abrem apenas o arquivo <.exe>, enquanto os outros arquivos são arquivos de configuração e não requerem interação direta.
    3. Procedimento de medição
      1. Coloque uma única microagulha na superfície do microestágio, que é fixada com fita dupla-face.
      2. Ajuste a velocidade de movimento para 40 mm/h.
      3. Ajuste a distância entre o sensor e a ponta da microagulha até que o sensor entre em contato direto com a ponta da agulha.
      4. Registre o gráfico de deslocamento de força obtido gerado pelo software de medição.
      5. Repita o experimento três vezes para cada amostra.
  2. Avaliação de penetração
    1. Configuração experimental para medição de penetração de microagulhas
      1. Prepare uma pilha de oito camadas de folhas de filme de parafina (PF) com uma espessura de 125 μm cada.
      2. Coloque e prenda a pilha PF na superfície do microestágio para estabilidade durante o experimento.
    2. Acessório de microagulha
      1. Conecte uma única microagulha a uma célula de carga mecânica para inserção vertical adequada.
    3. Procedimento de inserção
      1. Defina a célula de carga conectada com uma microagulha para se mover para baixo a uma velocidade constante de 40 mm/h na pilha PF.
    4. Coleta dos dados e análises
      1. Remova a microagulha da pilha de PF.
      2. Desdobre cuidadosamente as camadas PF para expor cada folha.
      3. Observe a pilha de PF desdobrada sob um microscópio para contar o número de orifícios de penetração em cada camada.
      4. Repita o experimento três vezes para cada amostra.

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Resultados

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Este estudo apresenta um protocolo para a fabricação de moldes mestres de microagulhas, que são projetados para obter microagulhas excepcionalmente afiadas usando microfresagem CNC. Para examinar os dados sobre a nitidez da ponta, os leitores são encorajados a consultar a publicação anterior5. A Figura 1 mostra a visão esquemática do projeto do molde mestre de microagulhas com suas dimensões. A Figura 2 ilustra a transformação do projeto ...

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Discussão

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Este estudo desenvolveu um protocolo experimental único para fabricar moldes mestres para produzir microagulhas poliméricas com excelente nitidez através de microusinagem CNC e micromoldagem. Principalmente, essa abordagem inclui a integração de um projeto esquemático com a fabricação de um molde mestre por meio de fresagem CNC, seguido por uma série de processos de micromoldagem para criar remendos de microagulhas. Por muito tempo, a micromoldagem foi amplamente utilizada devid...

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Divulgações

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Os autores não têm nada a declarar.

Agradecimentos

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Esta pesquisa é financiada pela Universidade Nacional do Vietnã Ho Chi Minh City (VNU-HCM) sob o número de concessão DN2023-28-01.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Centro de usinagem de 3 eixosTormach PCNC 1100Fresadora CNC para corte de materiais
Configuração automática de injeção de agulhamedição mecânicaauto-desenvolvido
destiladaCole-Parmer Série WS-200 Software Stuart Water Stills
Fusion 360, versão educacionalAutodesk, EUASoftware de design (https://www.autodesk.com/asean/products/fusion-360/overview?term=1-YEAR&tab=subscription)
Software ImageJNational Institutes of Health, EUAAnálise de imagem
PolidimetilsiloxanoSYLGARD 184 Kit de elastômero de silicone1330-20-7Usado para moldes negativos
PolimetilmetacrilatoUsado para moldes mestres
Álcool polivinílico Sigma Aldrich, EUA9003-39-8;Material de microagulha
Polivinil pirrolidonaSigma Aldrich, EUA9002-89-5Material de microagulha
Rodamina BSigma Aldrich, EUA83689-1GModelo de medicamento
Quitosana solúvel em água Material de microagulha
Software de Água

Referências

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  1. Ahmad, N. F. N., Ghazali, N. N. N., Wong, Y. H. Concept design of transdermal microneedles for diagnosis and drug delivery: A review. Adv Eng Mater. 23 (12), (2021).
  2. Nguyen, T. D., Nguyen, T. H., Vo, V. T., Nguyen, T. Q. Panoramic review on polymeric microneedle arrays for clinical applications. Biomed Microdevices. 26 (4), 41(2024).
  3. Kim, J., Jeong, J., Jo, J. K., So, H. Hollow microneedles as a flexible dosing control solution for transdermal drug delivery. Mater Today Bio. 32, 101754(2025).
  4. Malek-Khatabi, A., Faraji Rad, Z., Rad-Malekshahi, M., Akbarijavar, H. Development of dissolvable microneedle patches by CNC machining and micromolding for drug delivery. Mater Lett. 330, 133328(2023).
  5. Pham, H. P., Vo, V. T., Nguyen, T. Q. Optimizing CNC milling parameters for manufacturing of ultra-sharp tip microneedle with various tip angles. Drug Deliv Transl Res. 15 (7), 2431-2447 (2024).
  6. Kulkarni, D., et al. Polymeric microneedles: An emerging paradigm for advanced biomedical applications. Sci Pharm. 91 (2), 27(2023).
  7. Krimpenis, A. A., Fountas, N. A., Ntalianis, I., Vaxevanidis, N. M. CNC micromilling properties and optimization using genetic algorithms. Int J Adv Manuf Technol. 70 (1-4), 157-171 (2014).
  8. Sonetha, V., Majumdar, S., Shah, S. Step-wise micro-fabrication techniques of microneedle arrays with applications in transdermal drug delivery - A review. J Drug Deliv Sci Technol. 68, 103119(2022).
  9. Lima, R. A. The impact of polydimethylsiloxane (PDMS) in engineering: Recent advances and applications. Fluids. 10 (2), 41(2025).
  10. Selvam, M. D., Karuppusami, G., Dawood, A. K. S. Optimization of machining parameters for face milling operation in a vertical CNC milling machine using genetic algorithm. ESTIJ. 2 (4), 544-548 (2012).
  11. Smith, E., et al. Vac-and-fill: A micromoulding technique for fabricating microneedle arrays with vacuum-activated, hands-free mould-filling. Int J Pharm. 650, 123706(2024).
  12. Makvandi, P., et al. Engineering microneedle patches for improved penetration: Analysis, skin models and factors affecting needle insertion. Nano-Micro Lett. 13, 1-41 (2021).
  13. Larrañeta, E., et al. A proposed model membrane and test method for microneedle insertion studies. Int J Pharm. 472 (1-2), 65-73 (2014).
  14. Pham, H. P., Le, M. P., Tran, L. G., Nguyen, T. Q. Fabrication and evaluation of silk microneedle using replica molding from milled master mold. IFMBE Proc. 95, 573-582 (2024).
  15. Hassanin, H., Jiang, K. Net shape manufacture of freestanding ceramic micro-components through soft lithography. Micromanuf Eng Technol. 2, 239-256 (2015).
  16. Tang, T. N., et al. Fabrication of silver nanoparticle-containing electrospun polycaprolactone membrane coated with chitosan oligosaccharides for skin wound care. J Sci Adv Mater Devices. 8 (3), 100582(2023).
  17. Wong, S. Y., Chuah, J. H., Yap, H. J. Technical data-driven tool condition monitoring challenges for CNC milling: A review. Int J Adv Manuf Technol. 107 (11-12), 4837-4857 (2020).
  18. Mandal, S. Applicability of tool condition monitoring methods used for conventional milling in micromilling: A comparative review. J Ind Eng. 2014, 1-8 (2014).
  19. Oliveira, C., et al. Microneedles' device: Design, fabrication, and applications. Macromol. 4 (2), 320-355 (2024).
  20. Li, Y., Huang, H., Qu, X. Viscosity and melt rheology of metal injection moulding feedstocks. Powder Metall. 42 (1), 86-90 (1999).
  21. Tan, L. T., Teo, Y. Y., Lee, C. H., Lim, B. H. Perfect molding challenges and the limitations. Proc IEEE Electron Packag Technol Conf. 2017, 1-6 (2017).
  22. Tamez-Tamez, J. I., et al. Assessment of geometrical dimensions and puncture feasibility of microneedles manufactured by micromilling. Int J Adv Manuf Technol. 126 (11-12), 4983-4996 (2023).
  23. Ahn, B. Optimal microneedle design for drug delivery based on insertion force experiments with variable geometry. Int J Control Autom Syst. 18 (1), 143-149 (2020).

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