Otimização da descoberta de medicamentos orientada por dados para câncer de mama usando modelos interpretáveis de aprendizado de máquina

Resumo

Este protocolo apresenta um pipeline de aprendizado de máquina usando XGBoost e SHAP para prever a sensibilidade a medicamentos no câncer de mama. O fluxo de trabalho inclui pré-processamento de dados, modelagem híbrida, interpretação baseada em SHAP, pontuação de sinergia e agrupamento de PCA para identificar drogas potentes e entender os principais fatores biológicos que influenciam a resposta terapêutica.

Resumo

O câncer de mama continua sendo uma das neoplasias malignas mais prevalentes em todo o mundo, apresentando desafios terapêuticos significativos devido à heterogeneidade tumoral e à resistência aos medicamentos. Este estudo apresenta um protocolo de aprendizado de máquina reprodutível e orientado por dados para prever a sensibilidade a medicamentos em linhagens celulares de câncer de mama, com o duplo objetivo de identificar agentes únicos potentes e combinações sinérgicas de medicamentos. Usando conjuntos de dados selecionados da Genômica da Sensibilidade a Medicamentos no Câncer (GDSC), duas abordagens preditivas foram implementadas: um regressor XGBoost autônomo e um pipeline híbrido Autoencoder-XGBoost. O pré-processamento incluiu codificação de rótulo, codificação one-hot, padronização de pontuação Z, imputação de valor ausente e redução de dimensionalidade via PCA. A avaliação do modelo demonstrou que o XGBoost alcançou desempenho superior (MSE = 1,3789, R² = 0,8145) em comparação com o modelo híbrido (MSE = 4,0322, R² = 0,4577). A interpretabilidade foi abordada usando SHapley Additive exPlanations (SHAP), que identificou TARGET_PATHWAY, DRUG_ID, TARGET e CELL_LINE_NAME como principais características preditivas, alinhando-se com os mecanismos farmacológicos estabelecidos. As pontuações de sinergia previstas, derivadas da combinação de resultados do modelo com dados do DrugComb e SynergyDB, destacaram pares de medicamentos promissores, como Bortezomibe + Romidepsina e Paclitaxel + Bortezomibe. Esses achados foram ainda apoiados por agrupamento farmacológico baseado em PCA, revelando agrupamentos biologicamente relevantes de medicamentos com mecanismos de ação semelhantes. O protocolo proposto fornece uma estrutura transparente e adaptável para pesquisa oncológica de precisão, permitindo precisão preditiva e interpretabilidade biológica. Ao integrar pré-processamento rigoroso, validação de modelo, explicabilidade e análise de sinergia de medicamentos, esse fluxo de trabalho oferece uma base escalável para a descoberta e reaproveitamento de medicamentos translacionais no tratamento do câncer de mama.

Introdução

O câncer de mama continua sendo o câncer mais comumente diagnosticado e a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer entre as mulheres em todo o mundo¹. Somente nos Estados Unidos, é responsável por quase 30% de todas as novas neoplasias malignas femininas, com mais de 280.000 novos casos diagnosticados anualmente². Apesar dos avanços terapêuticos, particularmente nos subtipos HER2-positivo e positivo para receptores hormonais, a resistência ao tratamento e a recorrência continuam sendo desafios críticos, especialmente para subtipos agressivos como o câncer de mama triplo-negativo (TNBC), que carece de terapias direcionadas ^3,4. Isso ressalta a necessidade urgente de descoberta de medicamentos com precisão para identificar agentes terapêuticos eficazes e combinações adaptadas a perfis moleculares individuais. A descoberta de medicamentos, tradicionalmente guiada por métodos experimentais e de tentativa e erro, teve uma aceleração notável por meio da integração de técnicas de aprendizado de máquina (ML) ^5,6. O ML permite a modelagem de relações complexas e não lineares em dados biomédicos de alta dimensão e pode auxiliar na identificação de alvos, descoberta de biomarcadores, previsão de sensibilidade a medicamentos e design de terapia combinada ^7,8. No entanto, a implantação prática de modelos de ML em oncologia enfrenta vários obstáculos, incluindo interpretabilidade do modelo, reprodutibilidade, sobreajuste em conjuntos de dados esparsos e generalização entre subtipos de câncer ^9,10,11.

Para superar essas limitações, pesquisas recentes se concentraram na combinação de aprendizado profundo para extração de recursos com aprendizado de conjunto para previsão robusta. Em estudos que avaliaram múltiplos algoritmos, modelos como Redes Neurais Artificiais (RNA) alcançaram níveis de precisão de até 93,2%, superando classificadores convencionais como Naïve Bayes e Decision Trees¹². Além disso, técnicas integradas de mineração de recursos descobriram genes-chave e alvos moleculares por meio de bancos de dados como GEO (Gene Expression Omnibus) e GSE45827, identificando até 1.700 genes diferencialmente expressos, alguns dos quais exibem interações medicamentosas conhecidas¹³. Além disso, novos estudos de reaproveitamento de medicamentos revelaram o potencial de compostos não oncológicos como o calcitriol para reduzir a viabilidade das células do câncer de mama de forma mais eficaz do que os tratamentos padrão como o neratinibe, especialmente em linhagens celulares HER2+¹⁴. Investigações sobre a via de sinalização de Akt também se mostraram promissoras na superação da resistência ao trastuzumabe, sugerindo o direcionamento da via molecular como uma alternativa à terapia focada no receptor^15,16. No entanto, apesar desses avanços, uma estrutura sistemática e explicável capaz de prever valores contínuos de resposta a medicamentos, classificar combinações eficazes de medicamentos e visualizar semelhanças farmacológicas permanece pouco explorada na literatura atual. Muitos modelos são baseados em classificação ou carecem de clareza translacional, especialmente quando aplicados a conjuntos de dados farmacogenômicos do mundo real.

A descoberta de medicamentos e a tomada de decisões podem ser aprimoradas pelo aprendizado de máquina (ML), que oferece instrumentos para dados de alta qualidade. Todas as fases da descoberta de medicamentos, incluindo validação de alvos, identificação de biomarcadores e análise de ensaios clínicos, podem se beneficiar do uso de aprendizado de máquina. A interpretabilidade e a reprodutibilidade dos resultados gerados pelo ML também são obstáculos¹⁷. A redução das taxas de falha e a aceleração do processo podem ser alcançadas abordando esses problemas e aumentando o conhecimento das variáveis de validação. Usando algoritmos de aprendizado de máquina, os pesquisadores avaliaram amostras de biópsia em vários estágios do câncer. As precisões dos testes foram altas, com ANN 93,2%, Naïve Bayes (NB) 90,4%, Decision Tree (DT) 87,8% e RF 85,9%, de acordo com os resultados. Um total de 350 genes previstos e 164 genes diferencialmente expressos foram encontrados combinando o banco de dados GEO por Rakhshaninejad et al.¹⁸. No conjunto de dados combinado, o algoritmo Binary Grey Wolf Optimization with Simulated Annealing Ensemble (BGWO_SA_Ens) encontrou 1404 genes, enquanto no conjunto de dados GSE45827, encontrou 1710. Cerca de 35 genes superiores, juntamente com seus papéis em vias importantes e as relações entre genes superiores e medicamentos anticâncer, foram encontrados. Para encontrar genes-alvo da via de sinalização de superexpressão do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR (EGFR) e seus membros da família relacionados, investigações de redes moleculares foram realizadas por Nagaraj et al.¹⁹ Um medicamento chamado calcitriol, autorizado a tratar condições não relacionadas ao câncer, tinha fortes afinidades de ligação com cada um dos quatro receptores. De acordo com in vitro estudos de citotoxicidade, o calcitriol reduziu a viabilidade celular SK-BR-3 de maneira dose-dependente, indicando citotoxicidade superior e proliferação reduzida de células de câncer de mama em comparação com o neratinibe. Uma via de sinalização de Akt ativa e drogável foi sugerida por Jernström et al.²⁰ que duas linhagens celulares insensíveis ao trastuzumabe responderam a um inibidor da Akt1/2 quinase. Em vez de se concentrar na amplificação ou expressão de HER2, o estudo recomenda direcionar a via de sinalização de Akt e levar em consideração os aspectos moleculares ao tomar decisões de tratamento. Trinta por cento das novas neoplasias malignas femininas nos EUA são cânceres de mama, tornando-se a doença maligna mais frequente entre as mulheres. O objetivo de Witt e Tollefsbol²¹ foi desenvolver uma ferramenta fundamental que ajudasse os pesquisadores a selecionar uma linhagem celular de câncer de mama para uso em experimentos de xenoenxerto, prevenção do câncer e descobertas epigenéticas, entre outros campos. Também são abordados debates sobre a proveniência de linhagens celulares específicas de câncer de mama e as vantagens de empregar xenoenxerto derivado de paciente (PDX) em oposição ao xenoenxerto derivado de células (CDX). O uso de técnicas de predição de medicamentos para fornecer novas hipóteses de descoberta de medicamentos foi examinado em Gruener et al.²², com foco no câncer de mama triplo negativo (TNBC). Com base nos dados do transcriptoma da linha celular, modelos de aprendizado de máquina de resposta a medicamentos foram construídos e aplicados aos dados do tumor do paciente. Os resultados demonstraram que o inibidor de Wee1 AZD-1775 teve ação preferencial no TNBC e que as mutações do TP53 estavam fortemente ligadas à sua eficácia. A fim de prever interações medicamentos-alvo desconhecidas na pesquisa do câncer de mama, Song et al²³ apresentam uma abordagem baseada em recursos denominada Composição Derivada de Propriedades Físico-Químicas Específicas de Posição Pseudo para Predição de Interação Medicamento-Alvo (PsePDC-DTIs), que faz uso de sequências de proteínas, o coeficiente de Análise de Correlação Canônica Profunda (DCCA) e um descritor de impressão digital molecular. A técnica prevê DTIs em quatro conjuntos de dados padrão-ouro usando um classificador de floresta aleatória e lida com dados desbalanceados usando SMOTE. Além disso, o modelo usa genes de risco de pesquisa genética em todo o genoma para investigar novos alvos para a terapia do câncer de mama. A superioridade e validade do modelo são demonstradas pelos dez DTIs possíveis que ele oferece para terapia. Dez a vinte por cento dos casos de câncer de mama são câncer de mama triplo-negativo (TNBC). Atualmente, não há terapias direcionadas para TNBC, apesar dos avanços nos tratamentos com HER2+ e receptores hormonais+²⁴. Embora o EGFR seja expresso pela maioria dos pacientes, os primeiros estudos não encontraram nenhuma atividade discernível. Futuros tratamentos experimentais para TNBC são sugeridos por descobertas recentes e avanços clínicos²⁵.

Apesar da crescente integração do aprendizado de máquina na descoberta de medicamentos, os modelos atuais geralmente carecem de interpretabilidade e reprodutibilidade, limitando sua aplicação translacional. Embora estudos anteriores tenham explorado a precisão da classificação e a mineração de genes, poucos previram sistematicamente a sensibilidade contínua a medicamentos (como LN_IC50) usando modelos interpretáveis híbridos. Além disso, a combinação de técnicas de redução de dimensionalidade com regressores robustos permanece pouco explorada no contexto do tratamento do câncer de mama. Este estudo aborda essa lacuna introduzindo e avaliando uma estratégia de pipeline duplo - XGBoost e Autoencoder-XGBoost - para previsão de alta fidelidade da resposta a medicamentos, juntamente com ferramentas de mapeamento de explicabilidade e sinergia para aplicabilidade clínica no mundo real.

Protocolo

1. Aquisição de conjuntos de dados

1. Baixe dados de sensibilidade a medicamentos do GDSC (https://www.cancerrxgene.org/downloads/drug_data). Um resumo do conjunto de dados usado é fornecido na Tabela 1. Os arquivos usados são gdsc_drug_data.csv (resposta a medicamentos), gdsc_expression_data.csv (expressão gênica) e gdsc_cell_metadata.csv (informações da linhagem celular).
   Consulte a Figura 1 para obter um exemplo da estrutura do conjunto de dados usada neste fluxo de trabalho.
2. Filtre o conjunto de dados para incluir apenas linhagens de células de câncer de mama usando Python (biblioteca Pandas).
   1. Selecione registros em que a coluna TCGA_DESC é igual a "Mama".
   2. Extraia os valores CELL_LINE_NAME correspondentes.
   3. Consulte o Código Suplementar 1 (Arquivo Suplementar 1) para implementação.
      NOTA: Restringir o conjunto de dados a linhagens celulares de câncer de mama garante o treinamento do modelo específico do domínio e melhora a validade biológica. O conjunto de dados empregado neste estudo foi recuperado do banco de dados Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) e suas principais características são apresentadas na Tabela 2.

2. Pré-processamento de dados

1. O pipeline de pré-processamento:
   1. Codifique variáveis categóricas, como DRUG_ID, CELL_LINE_NAME e TARGET_PATHWAY, usando LabelEncoder para convertê-las em formatos baseados em inteiros adequados para entrada XGBoost.
   2. Normalize recursos numéricos, incluindo dados de expressão gênica, alterações no número de cópias (CNA) e recursos de metilação, usando a padronização de pontuação Z (StandardScaler) para garantir média zero e variância unitária.
   3. Remova amostras com mais de 30% de recursos ausentes.
   4. Impute os valores ausentes restantes usando a mediana de cada coluna de recurso respectiva com SimpleImputer(strategy='median').
   5. Aplique a codificação one-hot a variáveis categóricas (DRUG_ID e TARGET_PATHWAY) usando o OneHotEncoder do scikit-learn.
   6. Execute a redução de dimensionalidade em recursos de expressão gênica usando a Análise de Componentes Principais (PCA) para reduzir o espaço de recursos e preservar a variância.
   7. Divida o conjunto de dados final limpo em conjuntos de treinamento (80%) e teste (20%) usando train_test_split do scikit-learn, mantendo a distribuição de pares de células medicamentosas.
      NOTA: A justificativa detalhada para cada etapa de pré-processamento e as dimensões do conjunto de dados resultantes são discutidas na seção Discussão.
2. Manipular variáveis categóricas
   1. Identifique variáveis categóricas (CELL_LINE_NAME, DRUG_NAME TARGET_PATHWAY) usando o Pandas.
   2. Aplique a codificação de rótulos a essas variáveis usando o LabelEncoder do scikit-learn.
   3. Implemente esta etapa programaticamente, conforme mostrado no Código Suplementar 2 (Arquivo Suplementar 1).
      NOTA: Os algoritmos de aprendizado de máquina requerem entradas numéricas; A codificação de rótulos converte variáveis categóricas em formato inteiro, preservando as distinções de classe.
3. Padronizar recursos numéricos
   1. Identifique variáveis numéricas na expressão gênica, alteração do número de cópias (CNA) e características de metilação.
   2. Aplique o StandardScaler para normalizar os recursos para média zero e variância unitária.
      NOTA: A padronização garante que todos os recursos numéricos contribuam igualmente para o modelo, redimensionando-os para ter média zero e variância de unidade. Isso evita que recursos com escalas maiores dominem o treinamento do modelo e melhora a convergência nos algoritmos de otimização.
4. Tratar valores ausentes
   1. Detecte entradas ausentes em todos os recursos.
   2. Remova registros com mais de 30% de dados ausentes.
   3. Impute os valores ausentes restantes usando a estratégia de imputação mediana.
      NOTA: Dados incompletos podem introduzir viés e reduzir a robustez do modelo. A remoção de registros ausentes garante a confiabilidade dos dados, enquanto a imputação mediana fornece um método estável e resistente a valores discrepantes para preservar informações utilizáveis sem introduzir fortes suposições de distribuição.
5. Dividir o conjunto de dados
   1. Use um método automatizado (por exemplo, train_test_split do sikit-learn) para dividir o conjunto de dados final limpo em subconjuntos de treinamento e teste.
   2. Especifique uma semente aleatória (por exemplo, random_state=42) para garantir a reprodutibilidade.
   3. Aloque 80% dos dados para o conjunto de treinamento e 20% para o conjunto de teste.
   4. Consulte o Código Suplementar 3 (Arquivo Suplementar 1) para obter a implementação completa do código.
      NOTA: A divisão dos dados em subconjuntos de treinamento e teste permite uma avaliação imparcial da generalização do modelo.

3. Estrutura de modelagem

1. Definir objetivo de regressão
   1. Enquadre a tarefa de previsão como um problema de regressão para estimar o logaritmo natural da concentração inibitória (LN_IC50) semimáxima para cada par de linhagens de células-fármaco.
   2. Escolha LN_IC50 como a variável de destino para estabilizar a variância e melhorar o modelo.
      NOTA: Transformar o IC50 em LN_IC50 reduz a assimetria e melhora o desempenho do modelo.
2. Treinar o regressor XGBoost (Modelo 1)
   1. Selecione o XGBoost como o modelo principal devido ao seu forte desempenho em conjuntos de dados farmacogenômicos estruturados e capacidade de modelar interações de recursos não lineares com regularização para evitar o sobreajuste.
   2. Inicialize o modelo programaticamente usando a classe XGBRegressor da biblioteca xgboost. Especifique hiperparâmetros ajustados (taxa de aprendizado, profundidade máxima, número de estimadores e semente aleatória) identificados por meio de validação cruzada.
   3. Treine o modelo no subconjunto de treinamento (X_train, y_train) usando o método fit().
   4. Gere previsões no subconjunto de teste (X_test) usando o método predict().
   5. Avalie o desempenho usando o erro quadrático médio (MSE) e a pontuação R² com as funções mean_squared_error e r2_score do scikit-learn.
      NOTA: Consulte o Código Suplementar 4 (Arquivo Suplementar 1) para a implementação completa.
3. Considere modelos alternativos
   1. Avalie a regressão de vetor de suporte (SVR) quanto à sua robustez em configurações de dados de amostra pequena e alta dimensão.
   2. Avalie um híbrido Autoencoder-XGBoost para obter ganhos potenciais de desempenho por meio de extração profunda de recursos latentes e modelagem não linear.
   3. Compare o desempenho entre modelos usando métricas de avaliação e validação cruzada idênticas.
      NOTA: O SVR foi excluído dos resultados finais devido à menor precisão preditiva em comparação com o XGBoost, enquanto o híbrido Autoencoder-XGBoost foi mantido para comparação de abordagens de aprendizado profundo e aprendizado de máquina.
4. Modelo 1: XGBoost Regressor
   1. Selecione o XGBoost como o modelo de linha de base devido ao seu forte desempenho em dados biomédicos estruturados, sua capacidade de modelar interações de recursos não lineares e sua regularização integrada que reduz o sobreajuste.
   2. Configure o modelo XGBoost com hiperparâmetros learning_rate = 0,05, max_depth = 6 e n_estimators = 100.
   3. Otimize hiperparâmetros usando a pesquisa em grade e valide o desempenho com validação cruzada de 5 vezes.
   4. Treine o modelo no conjunto de dados de treinamento preparado (X_train, y_train).
   5. Avalie o desempenho preditivo usando o erro quadrático médio (MSE) e a pontuação R² calculada com as funções mean_squared_error e r2_score do scikitlearn.
      NOTA: Estudos anteriores²⁶ mostraram que o XGBoost supera consistentemente os modelos de aprendizado profundo em conjuntos de dados biomédicos tabulares com menor custo computacional.
5. Criar Autoencoder Híbrido + Modelo XGBoost (Modelo 2)
   1. Projete um Autoencoder para redução de dimensionalidade não supervisionada
      NOTA: O codificador compacta os recursos de entrada em uma representação latente de baixa dimensão. O decodificador reconstrói a entrada para minimizar o erro de reconstrução.
   2. Treine o Autoencoder na matriz de recursos completa para extrair recursos latentes.
   3. Passe a saída do codificador (recursos latentes) como entrada para um regressor XGBoost, conforme mostrado no código suplementar 5A (arquivo suplementar 1).
   4. Treine o regressor XGBoost no conjunto de recursos codificados com LN_IC50 como variável de destino, conforme mostrado no Código Suplementar 5B (Arquivo Suplementar 1).
   5. Avalie o desempenho do modelo usando as mesmas métricas do Modelo 1 para comparação direta.
      NOTA: Essa abordagem híbrida aproveita o aprendizado de representação baseado em aprendizado profundo e a forte capacidade de regressão do XGBoost, fornecendo uma vantagem para dados biológicos de alta dimensão.
6. Avaliação do modelo
   1. Avalie o modelo de regressão treinado prevendo valores de destino usando o método predict() no conjunto de dados de teste (X_test).
   2. Calcule o erro quadrático médio (MSE) para medir a diferença quadrada média entre os valores de LN_IC50 previstos e reais usando mean_squared_error(y_test, y_pred) do scikit-learn.
      NOTA: Juntos, esses modelos combinam interpretabilidade e precisão, formando uma estrutura robusta para prever a sensibilidade a medicamentos na pesquisa do câncer de mama^27,28.
      
      onde _{y i} denota o verdadeiro LN_IC50 para o i-ésimo par droga-célula, é o valor previsto correspondente e n é o número total de observações. Para o autoencoder, a perda de reconstrução é dada por,
      
      onde X é a matriz de recursos de entrada, E(·) é a função codificadora mapeando X para uma representação latente e D(·) é a função decodificadora reconstruindo X a partir do espaço latente.
   3. Calcule a pontuação R² para determinar a proporção de variância na variável-alvo explicada pelo modelo usando r2_score(y_test, y_pred) do scikit-learn.
   4. Registre os valores calculados de MSE e R² para relatórios. Os valores calculados de MSE e R² estão resumidos na Tabela 3 para apresentar claramente e comparar diretamente o desempenho dos diferentes modelos.
   5. Interprete as métricas de avaliação: MSE mais baixo indica maior precisão preditiva e uma pontuação R² mais próxima de 1 indica maior poder explicativo e melhor capacidade de generalização do modelo.
7. Explicabilidade do SHAP
   1. Instale e importe a biblioteca SHAP (import shap). Verifique se a versão é 0.41.0 para reprodutibilidade.
   2. Inicialize o explicador SHAP usando o modelo XGBoost treinado seguindo o código suplementar 6 (Arquivo Suplementar 1).
   3. Calcule os valores SHAP para o conjunto de dados de teste para obter pontuações de contribuição de recursos.
   4. Gere um gráfico de resumo de importância de recursos globais para visualizar quais recursos contribuem mais para as previsões.
   5. Crie uma explicação de previsão individual para uma amostra selecionada usando o gráfico em cascata SHAP.
   6. Interprete os gráficos para identificar os principais recursos que influenciam as previsões. Conforme mostrado na Tabela 4, as características críticas incluem TARGET_PATHWAY, DRUG_ID, CELL_LINE_NAME, proteína TARGET e Screen Medium, indicando que as propriedades específicas do medicamento e da célula afetam significativamente as previsões de resposta ao medicamento.
      NOTA: Os valores SHAP foram calculados usando shap. TreeExplainer() para modelos XGBoost. A importância da característica global foi visualizada usando shap.summary_plot() e explicações por amostra foram geradas com shap.dependence_plot() e shap.waterfall_plot() (SHAP v0.41.0) Conforme mostrado na Tabela 4, as características mais influentes incluíram TARGET_PATHWAY, DRUG_ID e CELL_LINE_NAME, indicando que as propriedades específicas do medicamento e específicas da célula foram críticas na determinação da resposta ao medicamento. Os principais contribuintes adicionais foram a proteína TARGET e o Screen Medium, enfatizando ainda mais o alinhamento do modelo com fatores relevantes para o domínio na farmacogenômica do câncer.
8. Sinergia e agrupamento de medicamentos
   1. Baixar dados de sinergia
      1. Baixe dados de sinergia de combinação de medicamentos de repositórios disponíveis publicamente:
         DrugComb:https://drugcomb.fimm.fi
         SynergyDB: https://synergy.bioinformatics.nl
   2. Mescle dados de sinergia com a resposta prevista.
      1. Use combinações de linhagens de fármacos como chaves exclusivas para mesclar pontuações de sinergia baixadas (ZIP, Bliss, Loewe, HSA) com valores previstos de resposta a medicamentos (LN_IC50).
      2. Garanta o alinhamento de identificadores de medicamentos e nomes de linhagens celulares entre conjuntos de dados antes de mesclar.
   3. Calcule pontuações de sinergia baseadas em modelo.
      1. Para cada par de medicamentos, calcule a eficácia prevista combinada usando a média dos valores de LN_IC50 previstos pelo modelo individual:
         
         Onde, Scomb denota a pontuação LN_IC50 prevista combinada para um par de drogas, é a LN_IC50 prevista para a droga 1.
      2. Classifique as combinações de medicamentos com base nas pontuações de sinergia.
      3. Identifique as principais combinações (por exemplo, Bortezomibe + Romidepsina, Vinblastina + Dactinomicina) que exibem os escores de sinergia mais baixos, indicando maior eficácia prevista.
         NOTA: Uma pontuação de sinergia mais baixa reflete maior potencial terapêutico previsto, tornando esses pares de medicamentos candidatos a validação experimental adicional. Siga as etapas fornecidas em Código suplementar 7A e Código suplementar 7B (Arquivo suplementar 1).
9. Classificação de sinergia e clusterização baseada em PCA
   1. Classifique os pares de medicamentos por pontuação de sinergia.
      1. Mescle pontuações de sinergia (ZIP, Bliss, Loewe, HSA) com valores de LN_IC50 previstos usando combinações de linhagens de drogas e células como chaves exclusivas.
      2. Calcule as pontuações de sinergia para cada par de medicamentos usando os valores médios previstos de LN_IC50:
      3. Classifique os pares de medicamentos com base nas pontuações de sinergia computadas.
      4. Identifique pares de medicamentos com as pontuações mais baixas (mais negativas) como possíveis combinações sinérgicas (por exemplo, Bortezomibe + Romidepsina, Vinblastina + Dactinomicina).
   2. Realize PCA na matriz de resposta a medicamentos.
      1. Construa uma matriz de resposta a medicamentos usando valores de LN_IC50 previstos com medicamentos como linhas e linhas celulares como colunas, seguindo as etapas mostradas no Código Suplementar 8 (Arquivo Suplementar 1).
      2. Padronize a matriz usando a normalização zscore.
      3. Execute a Análise de Componentes Principais (PCA) com dois componentes principais (n_components = 2) para reduzir a dimensionalidade e capturar a maior variância.
   3. Visualize clusters de PCA
      1. Plote a projeção bidimensional do PCA usando Matplotlib ou Seaborn.
      2. Confirme se os medicamentos com mecanismos de ação semelhantes (por exemplo, Docetaxel e Paclitaxel) se agrupam, validando a capacidade do modelo de capturar relações biologicamente significativas.
   4. Estabilidade do modelo e equilíbrio de recursos
      1. Filtre variáveis categóricas pouco frequentes durante a codificação para evitar problemas de dispersão.
      2. Ajuste as taxas de aprendizado do autoencoder e inclua camadas de abandono para evitar problemas de convergência.
      3. Restrinja a análise SHAP aos 100 principais recursos para reduzir a sobrecarga de memória e garantir a eficiência computacional.

Resultados

Este estudo se concentrou em otimizar a seleção de medicamentos e prever a eficácia combinatória para o câncer de mama usando modelos avançados de aprendizado de máquina. O conjunto de dados incluiu um painel com curadoria e filtragem de linhagens celulares de câncer de mama, métricas de sensibilidade a medicamentos (LN_IC50, AUC, Z-Score) e descritores moleculares como CNA, metilação, expressão gênica, descritores de tecidos e alvos de medicamentos. O objetivo principal era prever a LN_IC50 (log natural da concentração ...

Discussão

Este estudo apresenta um pipeline integrado de aprendizado de máquina para se adaptar à escolha do medicamento, prever combinações sinérgicas e identificar as possibilidades de reaproveitamento de medicamentos. Os dados do banco de dados GDSC e dos repositórios de sinergia (por exemplo, SynergyDB, DrugComb) foram integrados para selecionar um painel abrangente de interações medicamento-linhagem, abrangendo características moleculares (por exemplo, expressão gênica, alterações no número d...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Autoencoder (modelo de aprendizado profundo)	TensorFlow (Google)	https://www.tensorflow.org	Redução de dimensionalidade e codificação de recursos para modelagem de resposta a medicamentos
Bortezomibe	Produtos Químicos Selleck	S1013	Medicamento usado na análise de sinergia
Dactinomicina	Sigma-Aldrich	D1037	Medicamento usado na análise de sinergia
Docetaxel	Sigma-Aldrich	D1080	Medicamento usado para validação de agrupamento baseada em mecanismo
Biblioteca Matplotlib	Índice de pacotes Python (PyPI)	https://matplotlib.org	Visualização de dados e plotagem em Python
Biblioteca NumPy	Índice de pacotes Python (PyPI)	https://numpy.org	Computação numérica e operações matriciais
Paclitaxel	Sigma-Aldrich	T7191	Medicamento usado para validação de agrupamento baseada em mecanismo
Biblioteca Pandas	Índice de pacotes Python (PyPI)	https://pandas.pydata.org	Manipulação e tratamento de dados
Python 3.10	Fundação de Software Python	https://www.python.org	Linguagem de programação primária
Romidepsina	Produtos Químicos Selleck	S3020	Medicamento usado na análise de sinergia
Biblioteca Scikit-learn	Índice de pacotes Python (PyPI)	https://scikit-learn.org	Ferramentas de modelagem e pré-processamento de aprendizado de máquina
Biblioteca Seaborn	Índice de pacotes Python (PyPI)	https://seaborn.pydata.org	Visualização de dados e plotagem estatística
Biblioteca SHAP	Índice de pacotes Python (PyPI)	https://shap.readthedocs.io	Interpretabilidade explicável do modelo de IA
Dados de sinergia (DrugComb)	FIMM, Finlândia	https://drugcomb.fimm.fi	Conjunto de dados de referência de sinergia de medicamentos
Dados do Synergy (SynergyDB)	Universidade de Groningen	https://synergy.bioinformatics.nl	Conjunto de dados de referência de sinergia de medicamentos
TensorFlow 2.11	Pesquise no Google	https://www.tensorflow.org	Implementação do modelo de aprendizado profundo do Autoencoder
Vinblastina	Sigma-Aldrich	V1377	Medicamento usado na análise de sinergia
Biblioteca XGBoost	Índice de pacotes Python (PyPI)	https://xgboost.readthedocs.io	Modelagem de regressão de aumento de gradiente