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Artigo de método

Transecção do ligamento cruzado anterior e lavagem do líquido sinovial em modelo de roedor para estudo da inflamação articular e osteoartrite pós-traumática

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DOI:

10.3791/68713

⸱

2 de setembro de 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Orthopaedic Surgery, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, 2Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Aqui, descrevemos um método cirúrgico para seccionar o ligamento cruzado anterior (LCA) como um modelo confiável para induzir osteoartrite de joelho em roedores e metodologias para coleta de líquido sinovial do joelho, medição de edema de joelho e avaliação da gravidade da osteoartrite.

Resumo

A osteoartrite (OA) é uma doença articular caracterizada por dor crônica e atualmente não tem cura. Um subconjunto de OA, osteoartrite pós-traumática (PTOA), pode ocorrer após uma lesão articular. O joelho é uma das articulações mais afetadas e, entre as lesões do joelho, as lesões do LCA estão entre as mais comuns. A OA sintomática, que é acompanhada por alterações na articulação, como degradação da cartilagem e formação de osteófitos, pode se desenvolver anos após a lesão inicial, mas alterações articulares precoces podem ser detectadas logo depois. A inflamação é considerada um dos fatores que contribuem para o desenvolvimento da PTOA, e os mediadores pró-inflamatórios produzidos em resposta a uma lesão podem catalisar o desenvolvimento da PTOA. Em modelos animais, a lesão cirúrgica de estruturas no joelho é um método amplamente utilizado de indução da OA, e uma técnica cirúrgica comum é a transecção do LCA (ACLT). O objetivo deste estudo é descrever nossa técnica de ACLT para a indução de OA, bem como métodos para monitorar a inflamação articular e quantificar a gravidade da OA. Para avaliar a inflamação pós-operatória, descrevemos uma técnica para medir o edema do joelho, bem como uma técnica para coletar e analisar o líquido sinovial do joelho. Para avaliar as alterações articulares de longo prazo associadas à OA, apresentamos um sistema de pontuação semiquantitativo que desenvolvemos para avaliar a gravidade da OA por meio de imagens de microCT.

Introdução

O ligamento cruzado anterior (LCA) é uma estrutura crítica na articulação do joelho, proporcionando estabilidade e impedindo o movimento excessivo da tíbia para frente em relação ao fêmur1. As lesões do LCA estão entre as lesões mais comuns do joelho, principalmente em esportes que envolvem paradas repentinas, saltos ou mudanças de direção2. Essas lesões podem variar de rupturas parciais a rupturas completas e muitas vezes requerem intervenção cirúrgica para uma recuperação ideal3. No entanto, mesmo após o tratamento cirúrgico, as lesões do LCA geralmente levam a alterações articulares de longo prazo, incluindo desgaste condral, formação de osteófitos e alterações estruturais do osso subcondral. Essas alterações contribuem coletivamente para a degeneração articular, comumente referida como osteoartrite pós-traumática (PTOA)4,5.

Embora a progressão da lesão inicial do LCA para a PTOA sintomática possa variar de 2 anos a 20 anos após a lesão, alterações articulares precoces podem ser detectadas em apenas algumas semanas 6,7,8,9. Uma característica importante dessas alterações iniciais é a presença elevada de citocinas inflamatórias (por exemplo, interleucina (IL)-1, IL-6, fator de necrose tumoral (TNF)) e marcadores de quebra da matriz extracelular (por exemplo, metaloproteinases (MMPs) e CTX-II). As avaliações do líquido sinovial desses marcadores de inflamação e degradação fornecem informações cruciais sobre as fases aguda e crônica da patologia articular. Por exemplo, os níveis de IL-1 e IL-6 atingem o pico no líquido sinovial da articulação lesionada no primeiro mês após a lesão. Embora esses níveis diminuam com o tempo, eles raramente retornam ao nível normal e basal, mesmo anos após o tratamento 10,11,12. Essa resposta pró-inflamatória inicial desencadeia uma cascata de danos articulares, incluindo inflamação sinovial, degradação da cartilagem e alterações biomecânicas, perpetuando a quebra do tecido e acelerando a degeneração articular13. Além disso, a inflamação aguda após lesão do LCA geralmente resulta em derrame articular e edema do joelho, exemplificado pelo inchaço e acúmulo de líquido dentro da articulação14.

Para replicar a lesão do LCA e investigar a progressão da PTOA, o modelo de transecção do LCA induzida cirurgicamente (ACLT) em camundongos é amplamente utilizado15,16. Este modelo envolve o corte do LCA para simular lesões e avaliar as consequências biológicas e mecânicas resultantes. O modelo ACLT é uma ferramenta valiosa para estudar a resposta inflamatória, degradação da cartilagem e alterações biomecânicas pós-lesão, permitindo insights sobre os mecanismos moleculares e celulares que impulsionam a PTOA. Além disso, permite a avaliação de estratégias terapêuticas destinadas a mitigar a degeneração articular e preservar a função. Em humanos, a análise do líquido sinovial é amplamente utilizada para monitorar a inflamação e a degradação da cartilagem ao longo do tempo, pois a obtenção do líquido sinovial é relativamente simples17,18. No entanto, em camundongos, a coleta de líquido sinovial após modelos de lesão é um desafio. Neste manuscrito, descrevemos nossa técnica cirúrgica para ACLT e um método de lavagem do joelho para coleta de líquido sinovial para avaliar marcadores inflamatórios e degradativos. Também apresentamos um método para medir o tamanho do joelho para quantificar o edema após lesão articular. Além disso, descrevemos nosso método de avaliação de microCT para classificar a gravidade do PTOA pós-ACLT. Essas abordagens fornecem ferramentas complementares para avaliar os efeitos agudos e crônicos da lesão do LCA em um ambiente pré-clínico.

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Protocolo

Todos os estudos em animais foram conduzidos de acordo com as Diretrizes para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório e foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais do Brigham and Women's Hospital.

1. Preparação animal

NOTA: A escolha do sexo do camundongo deve estar alinhada com os objetivos do estudo, pois embora a ACLT induza de forma confiável a PTOA em ambos os sexos, a gravidade e a progressão podem ser diferentes.

  1. Preparação da anestesia: Prepare a solução anestésica de cetamina-xilazina (KX) com antecedência.
    NOTA: Anestesia inalatória (isoflurano a 2%) também pode ser usada.
  2. Controles cirúrgicos: Use um grupo separado de idade pareado e operado simulado como controle cirúrgico.
    NOTA: O joelho contralateral não deve servir como controle simulado, pois isso pode levantar preocupações com o bem-estar animal. No entanto, pode ser usado como um controle saudável e não lesionado para estabelecer as condições articulares basais em análises pareadas.
  3. Seleção de idade do animal: Use camundongos de 8 semanas para refletir a idade típica em que as rupturas do LCA ocorrem com mais frequência. No entanto, qualquer camundongo esqueleticamente maduro pode ser submetido a esse procedimento.

2. Cuidados pré-operatórios

NOTA: Se os camundongos forem transportados de uma instalação diferente, aguarde pelo menos 1 semana para que eles se acostumem ao novo ambiente antes de realizar a cirurgia.

  1. Certifique-se de que a cirurgia seja realizada de maneira asséptica, com todas as superfícies esterilizadas (por exemplo, usando campos estéreis para cobrir as áreas cirúrgicas) e garanta o uso de instrumentos estéreis e equipamentos de proteção individual (EPI) cirúrgicos apropriados.
  2. Induza a anestesia administrando uma injeção intraperitoneal de cetamina (100 mg / kg) e xilazina (10 mg / kg).
  3. Depois de anestesiado, aplique lubrificante ocular e raspe o pelo sobre o joelho a ser operado, cobrindo os lados frontal e lateral do meio da canela ao meio da coxa usando pequenas máquinas de cortar cabelo.
    NOTA: A seleção do joelho do membro posterior fica a critério do pesquisador, com base na facilidade da cirurgia
  4. Certifique-se de que o mouse esteja totalmente anestesiado e sem resposta ao reflexo de pinça do dedo do pé.
  5. Desinfete a pele exposta aplicando um limpador de pele antibacteriano (por exemplo, betadine e álcool 70%).
  6. Administre um analgésico opioide (por exemplo, 0.05 mg/kg de buprenorfina) por via subcutânea para analgesia preventiva.
    NOTA: O analgésico deve ser uma fórmula de liberação prolongada para fornecer um efeito analgésico por 72 h após a cirurgia ou deve ser administrado regularmente durante esse período para mitigar a dor durante a recuperação.
  7. Administre um AINE (por exemplo,., 5 mg/kg de meloxicam) conforme recomendado, a menos que a administração de AINEs interfira com o resultado de interesse.
  8. Posicione o mouse em seu lado dorsal embaixo de um microscópio de dissecação. Certifique-se de que o joelho a ser operado esteja voltado para cima e dentro do viewcampo do microscópio.
  9. Cubra o mouse com uma cortina estéril, deixando uma pequena abertura de fechadura.
  10. Posicione a perna a ser operada com o joelho flexionado a aproximadamente 90° com a patela voltada para cima. Use uma fita cirúrgica para manter o joelho em uma posição flexionada.

3. Transsecção do ligamento cruzado anterior

  1. Ajuste o microscópio para focar na patela.
  2. Usando uma pinça, aperte a pele sobre a patela e faça uma pequena incisão longitudinal na linha média sobre o joelho usando uma tesoura cirúrgica. Estenda a incisão para aproximadamente 1 cm e retraia a pele para expor o tendão patelar (Figura 1A).
  3. Flexione o joelho a cerca de 120°. Utilizar a mão não dominante para manter a flexão do joelho e manter as bordas da pele retraídas, facilitando a visualização do tendão patelar (Figura 1B).
  4. Identifique a borda medial do tendão patelar e faça uma incisão com lâmina nº 11 ao longo dessa margem, estendendo-se do ponto médio até o polo superior da patela para abrir a cápsula articular (Figuras 1C-E).
    NOTA: Se ocorrer sangramento, aplique uma leve pressão com um cotonete estéril por 5-10 s para controlar a hemostasia.
  5. Usando uma pinça de ponta romba, segure suavemente o tendão patelar, levantando ligeiramente para cima e deslocando lateralmente para deslocar a patela e expor totalmente a articulação do joelho (Figura 1F).
  6. Nesta fase, o coxim gorduroso infrapatelar (PIF) será visível (Figura 2A). Usando uma pinça de ponta romba, desloque suavemente a porção medial do IFP para expor o LCA, preservando a integridade do IFP (Figura 2B).
    NOTA: A remoção completa do IFP é evitada, pois desempenha um papel na produção de marcadores inflamatórios. Como esse modelo se concentra no estudo da resposta inflamatória após uma lesão que leva à PTOA, é preferível manter o IFP. Se ocorrer sangramento, aplique uma leve pressão com um cotonete estéril por 5-10 s para controlar a hemostasia.
  7. Mantendo o joelho em flexão de 120°, identifique o LCA, que se estende da superfície interna do côndilo femoral lateral até o centro do platô tibial (Figura 2C, D).
  8. Usando uma tesoura microcirúrgica, corte cuidadosamente o LCA sob visualização microscópica, garantindo que a cartilagem, o menisco e outros ligamentos circundantes permaneçam intactos (Figura 2E). O modelo ACLT está completo nesta fase. Em alguns casos, os remanescentes do LCA seccionado podem ser visualizados (Figura 2F).
  9. Confirme a transecção do LCA realizando um teste de gaveta ântero-posterior. Flexione o joelho a aproximadamente 90°, estabilize a tíbia proximal com os dedos e use uma pinça de ponta romba para aplicar suavemente uma força posterior ao fêmur distal. A translação posterior do fêmur distal confirma o sucesso do LCA (Figura 3).
  10. Reposicione a patela e o tendão patelar em sua posição anatômica, levantando ligeiramente e deslocando-se medialmente (Figura 4A, B). Feche a cápsula articular com um único ponto usando suturas absorvíveis 6-0, prendendo o músculo ao redor da patela ao tecido muscular medial adjacente. Em seguida, feche a pele com 2-3 pontos usando suturas absorvíveis 6-0 (Figura 4C).
  11. Para cirurgia simulada, execute o mesmo procedimento, mas sem seccionar o LCA. Abra a cápsula articular e desloque a patela e a PIF conforme descrito. Visualize o LCA sem seccioná-lo, depois recoloque a patela e a PIF e feche a cápsula articular e a pele.

4. Cuidados pós-operatórios

  1. Após a cirurgia, coloque o mouse em uma almofada térmica e deixe-o se recuperar da anestesia até ficar totalmente consciente.
  2. Quando o rato estiver totalmente ambulatório, transfira-o para uma gaiola limpa com cama fresca para recuperação.
  3. Nas primeiras 72 horas após a cirurgia, monitore de perto o camundongo em busca de sinais de dor ou angústia, incluindo: alterações no peso corporal (normalmente não mais do que uma diminuição de 5%), limpeza reduzida ou limpeza excessiva ao redor do local da incisão, sinais de deterioração geral da saúde (como postura curvada, caretas faciais ou respiração anormal) e infecção da ferida (incluindo inchaço, descarga ou deiscência da ferida). Se for utilizado meloxicam, administre-o de 24 em 24 h durante 48 h.
  4. Após as 72 horas iniciais após a cirurgia, mantenha o camundongo como de costume até o ponto final de interesse com base no desenho do estudo.

5. Avaliação do tamanho do joelho (edema)

  1. Avalie o edema do joelho medindo a largura médio-lateral do joelho usando um paquímetro Vernier (um paquímetro digital com um botão giratório de ajuste fino é recomendado para medições precisas e controladas). Meça um animal vivo ou post-mortem. Feche a pinça gradualmente até que ela entre em contato suavemente com as bordas medial e lateral do joelho.
    NOTA: Embora a pinça deva estar bem ajustada, deve-se tomar cuidado para evitar a aplicação de pressão excessiva, pois isso pode comprimir o joelho e reduzir artificialmente a largura medida, levando a resultados imprecisos. O objetivo é manter a pinça devidamente ajustada sem comprimir visivelmente o joelho. O aperto deve parar quando novos ajustes começarem a diminuir a medida do tamanho do joelho (Figura 5).
  2. Posicione o animal anestesiado ou sacrificado dorsalmente em uma superfície plana, garantindo que o joelho esteja voltado para cima. Flexione o joelho a aproximadamente 90° e mantenha essa posição. Para manter o joelho em flexão, prenda a perna usando fita cirúrgica ou, se estiver realizando pós-eutanásia, um pino de dissecção. Meça a largura do joelho usando o paquímetro conforme descrito.
  3. Alternativamente, se a anestesia não for preferida, faça medições com várias pessoas para que um indivíduo possa conter suavemente o animal enquanto o outro obtém as medidas da largura do joelho.
  4. Para garantir a confiabilidade, meça cada joelho pelo menos duas vezes. Aplique a mesma técnica nos joelhos lesionados e contralaterais (não lesionados). Relate os dados como a diferença entre os dois joelhos (tamanho delta do joelho), não como valores absolutos, o que reduz a variabilidade devido à técnica de medição e variações no tamanho individual do mouse.

6. Colheita de fluido sinovial (lavagem da articulação do joelho)

  1. Eutanasiar o animal usando um método aprovado, seguindo os regulamentos nacionais de licenciamento, diretrizes locais e protocolos experimentais. Neste estudo, a eutanásia foi realizada com asfixia por CO2 seguida de luxação cervical.
  2. Exponha a articulação do joelho fazendo uma incisão longitudinal anterior sobre o joelho, dissecando através da pele e dos tecidos subjacentes para expor totalmente o tendão patelar e a patela.
  3. Usando uma lâmina nº 11, abra a cápsula articular ao longo do lado medial do ligamento patelar, estendendo-se do ponto médio até a borda superior da rótula (Figura 6A, B).
  4. Desloque a patela movendo-a suavemente lateralmente para acessar o espaço articular, tomando cuidado para garantir que não haja danos às estruturas circundantes.
  5. Flexione o joelho a aproximadamente 120° para garantir que a cavidade articular esteja bem posicionada para a lavagem para facilitar a coleta de líquido sinovial (Figura 6C).
  6. Pré-encha um tubo com 100 μL de solução salina tamponada com fosfato (PBS) em temperatura ambiente.
  7. Usando uma pipeta P10, faça lavagens seriadas do joelho com 2,5 μL de PBS em temperatura ambiente (Figura 6D-F) e adicione ao tubo pré-cheio, totalizando 8 repetições. O volume acumulado de fluido de lavagem do joelho deve atingir 120 μL.
  8. Centrifugue o fluido de lavagem do joelho a 4 ° C por 5 min a 240 g para separar os componentes celulares do sobrenadante.
    NOTA: Os componentes celulares podem ser usados para contagem de células, análise CytoSpin ou citometria de fluxo. Para a análise por citometria de fluxo, pode ser necessário agrupar amostras de vários animais para obter células suficientes para uma análise precisa.
  9. Conservar o sobrenadante a -80 °C para análise futura.
    NOTA: Neste estudo, o sobrenadante foi usado para análise multiplex de citocinas pró-inflamatórias e metaloproteases da matriz (MMPs).

7. Análise de microCT (gravidade da PTOA no fêmur distal)

  1. Preparação da amostra: Após a coleta do líquido sinovial, colha as articulações tibiofemorais dissecando cuidadosamente o fêmur distal e a tíbia proximal, garantindo que a integridade da articulação seja preservada.
    NOTA: Remova o excesso de tecido muscular ao redor do joelho, mas tome cuidado para preservar a integridade da estrutura óssea. Preservar o tecido sinovial se a sinovite for analisada por histologia; colher independentemente se os marcadores pró-inflamatórios forem avaliados via qPCR.
  2. Fixe as amostras em paraformaldeído a 4% (PFA) a 4 °C por 5 dias. Transfira-os para etanol a 70% e armazene a 4 °C.
  3. Realize varreduras de microCT de alta resolução usando os seguintes parâmetros: tamanho do voxel isotrópico de 7 μm, tensão do tubo de raios X de 55 kVp, corrente de 0,145 mA, tempo de integração de 600 ms por projeção.
  4. Após a digitalização, exporte os dados do microCT como arquivos DICOM para análise posterior.
  5. Carregue arquivos DICOM em um software de processamento de imagem para visualização, reconstrução 3D e análise.
  6. Use a ferramenta de reconstrução 3D para avaliar todas as regiões do joelho e, na visão sagital do fêmur distal, identifique quatro regiões de interesse (ROIs) de posterior para anterior para pontuação (Figura 9)19 A depressão posterior da placa de crescimento, a face posterior do pico da placa de crescimento, a face anterior do pico da placa de crescimento, e vale anterior da placa de crescimento.
  7. Depois que um ROI for identificado, selecione uma imagem correspondente na visualização coronal. Repita para cada ROI para um total de quatro imagens para cada articulação tibiofemoral.
  8. Salve imagens como arquivos cegos para análise imparcial.
  9. Grau de gravidade da PTOA em imagens de microCT coronal, conforme relatado anteriormente19. Resumidamente, este sistema de pontuação semiquantitativo avalia a assimetria femoral, a presença e o tamanho dos osteófitos e o achatamento do côndilo femoral em quatro locais anatômicos. Em seguida, pontue cada local em uma escala de 0 a 6, sendo 6 o mais grave, para uma pontuação total possível de 24. Peça a pelo menos dois examinadores independentes e cegos que pontuem o local e calculem a média das pontuações para a pontuação final.
    NOTA: Dois examinadores independentes devem avaliar as imagens de microCT e os examinadores devem ser cegos para as condições experimentais para reduzir o viés. A pontuação final do PTOA é determinada pela média das pontuações de ambos os examinadores.

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Resultados

O procedimento ACLT é um método cirúrgico eficaz e reprodutível para induzir osteoartrite no joelho de roedores. Após o procedimento ACLT ter sido realizado em condições estéreis, os camundongos não mostraram sinais de sofrimento ou infecção no local da incisão e se moveram livremente sem sinais de claudicação no membro operado.

O tamanho do joelho foi medido para monitorar o edema do joelho após o ACLT (Figura 7A). Para controlar a variação no tamanho do camundon...

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Discussão

Esta descrição da técnica fornece um método cirúrgico detalhado para induzir lesões do LCA em camundongos por meio da travsecção do LCA, oferecendo um modelo controlado para o estudo do PTOA. O modelo cirúrgico ACLT é uma abordagem pré-clínica amplamente utilizada para induzir PTOA e replica efetivamente as principais características patológicas observadas em lesões do LCA humano, incluindo biomecânica articular alterada, inflamação sinovial e degradação da cartilagem (

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Divulgações

Os autores não têm nada a divulgar.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
1x solução salina tamponada com fosfato (PBS)CytivaSH30256.02
4% de paraformaldeídoFisher CientíficoAAJ19943K2
70% de etanolFisher CientíficoBP82031GAL
Suturas absorvíveis 6-0Patterson Suprimentos Veterinários07-893-1916
Pinça de ponta romba Ferramentas de Belas Ciências11051-10
CotonetesFisher Científico22-029-685
Microscópio de dissecçãoLeica MicrosystemsM165 FC
BarbeadorBraintree Scientific CLP-9961
Toalhetes de etanolFisher Científico22-246073
Ethiqa XR (Buprenorfina SR)Covertus721171,3 mg/ml
Lubrificante para os olhosPatterson Suprimentos VeterináriosNC1701236 
Tesoura finaFerramentas de Belas Ciências14061-10
Almofada térmicaFisher CientíficoNC1061604
HorosHoroshorosproject.org
Isoflurano Patterson Suprimentos Veterinários07-890-8115
CetaminaPatterson Suprimentos Veterinários07-890-8598
MeloxicamPatterson Suprimentos Veterinários07-893-75655 mg/ml
Ensaio multiplexMesoScaleDiscoveryK15069M-1
Porta-agulhasCodman36-2000
Bisturi nº 11Ferramentas de Belas Ciências10011-00
Pipeta P10GilsonF144055M
Ponteiras de pipeta P10Fisher Científico02-707-439
Cotonete de iodo-povidonaMedlineMDS093901ZZ
Scanco Medical µ Sistema CT-35Scancohttps://www.scanco.ch/systems-overview.html7  µ m tamanho do voxel, 55 kVp, 0,145  mA, 600  Ms
Cortinas estéreisMcKesson Medicina GeralNC2032042
Máscara cirúrgicaFisher Científico18-048-010
Luvas cirúrgicasBis7823PF
Fita cirúrgicaPatterson Suprimentos Veterinários07-888-0614
SeringasBD3096231 mL
Tesoura de mola VannasInstrumentos de precisão mundiais501778Lâminas de 3 mm
Nônio capilerNeiko 01407A
Xilazina Patterson Suprimentos Veterinários07-893-8424

Referências

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