Um homem de 57 anos com linfoma difuso de grandes células B e envolvimento cardíaco alcançou remissão de 30 meses por meio de imunoquimioterapia modificada por dose, que incluiu rituximabe, ciclofosfamida, lipossomas de cloridrato de doxorrubicina, vincristina e prednisona.
Relato de caso
Relato de Caso de Remissão Completa a Longo Prazo com Doxorrubicina Lipossomal para Tratamento de Envolvimento Cardíaco no Linfoma Difuso de Grandes Células B
Neste artigo
Resumo
Resumo
O envolvimento cardíaco no linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é raro e apresenta desafios diagnósticos e terapêuticos. Relatamos um homem de 57 anos apresentando disfagia, aumento das tonsilas à direita e tosse noturna. Os exames de imagem mostraram linfadenopatia cervical bilateral, massa tonsilar direita e massa cardíaca ao ecocardiograma. A biópsia confirmou DLBCL (Lugano IV, IPI 4). A tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) mostrou lesões hipermetabólicas no coração, testículos e múltiplos linfonodos. Foi iniciada imunoquimioterapia com rituximabe, ciclofosfamida, lipossomas de cloridrato de doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CDOP), com ajustes de dose para toxicidade cardíaca. Após três ciclos, a remissão parcial foi alcançada. Os ciclos subsequentes usando o regime de Rituximabe, Vincristina, Ciclofosfamida, Prednisona (R-CVP) levaram a uma resposta metabólica completa no PET-CT. No entanto, o flutter atrial persistente exigiu bloqueio beta. O paciente permanece em remissão em 24 meses de acompanhamento. Este caso destaca que o DLBCL, com envolvimento cardíaco, responde à quimioterapia agressiva, mas personalizada. O monitoramento rigoroso e o manejo das complicações cardíacas são essenciais para resultados favoráveis. A abordagem de tratamento individualizado, incluindo modificação da dose e manejo específico de complicações cardíacas, desempenhou um papel fundamental no sucesso do tratamento do paciente.
Introdução
O linfoma é uma das neoplasias hematológicas mais comuns. De acordo com a classificação de tumores hematolinfóides da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2017, ele é dividido em linfoma de Hodgkin (LH) e linfoma não-Hodgkin (LNH), sendo o LNH responsável por aproximadamente 70%1. A maioria dos pacientes apresenta linfadenopatia e cerca de 40% apresentam comprometimento extranodal no início. O trato gastrointestinal é o local extranodal mais comum, enquanto o envolvimento cardíaco é relativamente raro2. O LDGCB envolvendo o coração é caracterizado por manifestações clínicas inespecíficas, tornando-o altamente suscetível a diagnósticos errados ou diagnósticos perdidos, e está associado a um mau prognóstico3. A doxorrubicina convencional serve como um agente fundamental para o tratamento do LDGCB, mas está associada a cardiotoxicidade significativa, particularmente em pacientes idosos ou com condições cardíacas pré-existentes. A doxorrubicina lipossomal foi projetada para reduzir a exposição ao medicamento em tecidos normais, auxiliando especificamente na redução do risco de cardiotoxicidade associada à doxorrubicina. Por meio de entrega direcionada, os sistemas de encapsulamento lipossomal reduzem a exposição ao tecido cardíaco, o que pode diminuir o risco de eventos cardíacos (como lesão miocárdica ou insuficiência cardíaca)4. Este relato de caso visa contribuir para o conhecimento limitado existente, detalhando um caso único tratado com quimioterapia modificada por dose e controle da frequência cardíaca.
Apresentação do caso:
Um homem de 57 anos apresentou-se em 21 de novembro de 2022 com história de 1 mês de faringite, aumento das tonsilas de grau III do lado direito, disfagia e tosse noturna sem expectoração, náuseas, vômitos, febre baixa, sudorese noturna, tontura, cefaleia, fadiga e perda de peso. O paciente estava em boas condições de saúde no passado e não havia sido tratado em nenhum outro hospital antes. O exame físico revelou congestão e edema da parede faríngea direita, aumento difuso de grau III da tonsila direita com superfície lobulada e erosão local e linfadenopatia cervical bilateral. O exame físico restante não apresentava nada digno de nota. Uma massa de superfície lisa foi observada na base da língua. A ausculta pulmonar mostrou murmúrios vesiculares claros, sem estertores secos ou úmidos significativos ou sibilância. A freqüência cardíaca era de 80 batimentos por minuto, regular, sem sopros patológicos ouvidos em nenhuma área valvar. O abdome era mole, insensível e sem rebote, sem baço palpável.
Diagnóstico, avaliação e plano:
O exame patológico da amígdala direita confirmou um linfoma invasivo de células B expressando Bcl2, mas não a proteína c-myc. A imuno-histoquímica mostrou Bcl-2 (aproximadamente 100%+), Bcl-6 (aproximadamente 95%+), CD10 (aproximadamente 100%+), CD20 (+), CD3 (células dispersas +), CD30 (aproximadamente 4% espalhadas +), CD5 (-), Ciclina-D1 (-), Ki67 (área de hotspot >95%+), Mum-1 (aproximadamente 40%+), C-MYC (aproximadamente 20%+). Os testes MYC, Bcl-2 e Bcl-6 FISH foram negativos. A quantificação do anticorpo EBV foi negativa. A PET/CT de 24 de novembro de 2022 mostrou múltiplos linfonodos hipermetabólicos aumentados acima e abaixo do diafragma, aumento significativo e hipermetabolismo da amígdala direita e testículo, sugestivo de linfoma envolvendo o pericárdio e o coração (Figura 1A). O ecocardiograma revelou massa atrial direita, provavelmente tumor metastático, e metástases pericárdicas e miocárdicas (Figura 2A). A biópsia da medula óssea não mostrou células linfoma. O teste genético do linfoma identificou mutações KDM6A, PRDM1 e SETD1B (Tabela 1).
Diagnóstico: DLBCL, estágio IV de Lugano, escore IPI 4 (alto risco).
Devido ao envolvimento cardíaco, o paciente foi tratado com um esquema R-CDOP modificado: Rituximabe 375 mg / m² dia 0, Vincristina 2 mg dia 1, Ciclofosfamida 375 mg / m² dias 2-3, Doxorrubicina 20 mg dia 4, Prednisona 100 mg dias 1-5, q3w, por dois ciclos. Após dois ciclos, o ecocardiograma mostrou redução do tamanho da lesão do átrio direito, com remissão parcial. O esquema foi então modificado para R-CDOP: Rituximabe 375 mg/m² dia 0, Vincristina 2 mg dia 1, Ciclofosfamida 750 mg/m² dia 1, Doxorrubicina 20 mg/m² dia 1, Prednisona 100 mg dias 1-5, q3w, por três ciclos. O PET-CT em 21 de abril de 2023 não mostrou linfadenopatia significativa ou aumento da atividade metabólica, com normalização do metabolismo nas amígdalas, testículos e linfonodos mediastinais, indicando remissão completa. Os eletrocardiogramas mostraram ritmo juncional em 21 de novembro de 2022, taquicardia sinusal de 9 de janeiro de 2023 a 21 de março de 2023 e flutter atrial em 20 de abril de 2023. O regime de tratamento foi alterado para R-CVP: Rituximabe 375 mg/m² dia 0, Vincristina 2 mg dia 1, Ciclofosfamida 750 mg/m² dia 1, Prednisona 100 mg dias 1-5, por três ciclos, com intervalos de cerca de 4 semanas. O ecocardiograma mostrou discreta redução da lesão atrial direita, mas persistiu flutter atrial. Após consulta com um cardiologista, foi prescrito fumarato de bisoprolol 2,5 mg por dia, e o paciente não relatou sintomas de palpitações ou aperto no peito. A quimioterapia padrão R-CVP foi administrada por quatro ciclos com intervalos de cerca de 5,5 meses, e a doença permaneceu estável. Agora o paciente permanece em remissão sem desconforto.
Protocolo
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Segundo Hospital Afiliado da Faculdade de Medicina da Universidade de Shantou (Aprovação nº 2022-086). O consentimento informado por escrito foi obtido do paciente antes de todos os procedimentos.
1. Terapia de indução
- Administre um regime R-CDOP modificado (1 ciclo) ao paciente (devido ao envolvimento cardíaco) da seguinte forma:
Rituximabe: 375 mg/m2 por via intravenosa (IV) no Dia 0 por 2 h
Vincristina: 2 mg IV no Dia 1 diluir com solução salina normal (NS) a 0,9% até uma concentração de 20 mg/mL e infundir por 30 min
Lipossomas de cloridrato de doxorrubicina: infusão intravenosa de 20 mg no dia 4; diluir com injeção de dextrose a 5% até uma concentração de 1 mg / mL, infundir por mais de 60 min
Prednisona: 100 mg por via oral 1x ao dia nos dias 1-5. - Repita o regime a cada 3 semanas por dois ciclos.
- Antes de cada ciclo, verifique o hemograma completo, a função hepática (ALT, AST), a função renal (creatinina, ureia) e a FEVE (via ecocardiografia). Durante a infusão do medicamento, monitore a frequência cardíaca (FC) e a pressão arterial (PA) a cada 15 minutos.
NOTA: Ajuste a dose se ocorrer toxicidade hematológica de grau ≥3 (contagem de neutrófilos <1,0 x 109 / L) ou FEVE <50%). - Após 2 ciclos do esquema acima, realize ecocardiografia para avaliar o tamanho da massa cardíaca e a FEVE.
- Se a remissão parcial for alcançada (definida como redução de ≥50% no tamanho da massa cardíaca), mude para um esquema R-CDOP padrão (1 ciclo) da seguinte forma:
Rituximabe: 375 mg/m2 IV no Dia 0 por 2 h
Vincristina: 2 mg IV push no Dia 1
Ciclofosfamida: infusão intravenosade 750 mg/m 2 no dia 1, diluída com solução salina normal a 0,9% para 20 mg/mL, infundida por 30 min
Lipossomas de cloridrato de doxorrubicina: infusão de20 mg/m 2 IV no Dia 1, diluída com dextrose a 5% a 1 mg/mL, infundida por 60 min.
Prednisona: 100 mg por via oral 1x ao dia nos dias 1-5. - Repita a cada 3 semanas por 3 ciclos. Monitore conforme descrito nas etapas 1.3 a 1.4.
2. Terapia de consolidação
- Após 5 ciclos de terapia de indução (2 ciclos de R-CDOP modificado e 3 ciclos de R-CDOP padrão), mude para o esquema R-CVP se uma resposta metabólica completa (RMC) for confirmada por PET-CT (sem lesões hipermetabólicas) e arritmia cardíaca (por exemplo, flutter atrial) se desenvolver:
Rituximabe: 375 mg/m2 IV no Dia 0 por 2 h
Vincristina: 2 mg IV push no Dia 1
Ciclofosfamida: infusão intravenosade 750 mg/m 2 no dia 1, diluída com NS a 20 mg/mL, infundida por 30 min
Prednisona: 100 mg por via oral 1x ao dia nos dias 1-5 - Repita a cada 4 semanas por 3 ciclos. Antes de cada ciclo, realizar ECG e ecocardiografia; durante a infusão, monitore a FC/PA a cada 15 min.
3. Terapia de manutenção
- Após a terapia de consolidação, administre quimioterapia R-CVP padrão (igual à etapa 2.1) a cada 5.5 meses por 4 ciclos.
- Realize PET-CT a cada 6 meses e ECG/ecocardiografia a cada 3 meses para avaliar o estado da doença e a função cardíaca. Interrompa a terapia se ocorrer progressão da doença ou toxicidade cardíaca de grau ≥3 (por exemplo,., FEVE <45%).
4. Manejo cardíaco
- Monitoramento de ECG: Realize ECG antes de cada ciclo de quimioterapia (linha de base e durante o tratamento). Para ritmos anormais (por exemplo, ritmo juncional, taquicardia sinusal, flutter atrial), documente o tipo de ritmo e a FC. Consulte um cardiologista para tratamento adicional.
- Manejo da arritmia: Se o flutter atrial persistir (FC >100 batimentos/min) apesar do monitoramento do ritmo, prescreva fumarato de bisoprolol 2,5 mg por via oral 1x ao dia. Instrua o paciente a registrar a FC diária e relatar os sintomas (palpitações, aperto no peito) imediatamente.
- Verifique novamente o ECG a cada 2 semanas para ajustar a dose (máximo de 10 mg/dia se a FC permanecer >80 batimentos/min). Verifique a FC e a PA semanalmente durante o1º mês de uso do bisoprolol.
- Em caso de extravasamento do medicamento (por exemplo, vincristina), interrompa a infusão imediatamente, aspire o medicamento residual e administre antídoto local (hialuronidase para vincristina).
CUIDADO: Todos os medicamentos quimioterápicos (rituximabe, ciclofosfamida, lipossomas de cloridrato de doxorrubicina, vincristina) são citotóxicos. Manuseie-os em um armário de segurança biológica Classe II. Use equipamento de proteção individual (EPI): luvas de nitrilo, óculos de proteção, avental descartável e máscara durante a preparação e administração do medicamento. Descarte medicamentos, seringas e conjuntos de infusão não utilizados como resíduos médicos perigosos (de acordo com os regulamentos locais).
Resultados
Resposta ao tratamento
O linfoma é caracterizado por multifocalidade e alta tendência a exibir encolhimento da lesão com viabilidade persistente ou tamanho da lesão inalterado acompanhado de necrose após o tratamento. A TC convencional só pode avaliar a resposta ao tratamento com base no diâmetro máximo das lesões, o que geralmente resulta em classificação incorreta de doença residual ou recorrência. Em contraste, 18F-FDG PET-CT integra atividade metabólica - um indicador da capacidade proliferativa de células tumorais - com características estruturais de TC, permitindo a diferenciação precisa entre fibrose pós-tratamento (falta de atividade metabólica) e tumor residual viável (exibindo atividade metabólica aumentada). Essa capacidade o estabelece como a atual modalidade de imagem de primeira linha para avaliação da resposta pós-tratamento no linfoma.
Após dois ciclos de R-CDOP modificado e três ciclos de R-CDOP padrão, o PET-CT em 21 de abril de 2023 não mostrou linfadenopatia significativa ou aumento da atividade metabólica; metabolismo nas amígdalas, testículos e linfonodos mediastinais normalizado, indicando RMC (Figura 1B). O ecocardiograma mostrou redução da massa atrial direita (Figura 2B).
Após sete ciclos de consolidação do R-CVP (etapa 2.1), o PET-CT de acompanhamento em 30 de junho de 2025 confirmou a RMC persistente (Figura 1C).
Desfechos cardíacos
Anormalidades do ritmo: Em 21 de novembro de 2022, o ECG mostrou ritmo juncional (Figura 3A) e, em seguida, taquicardia sinusal (Figura 3B) de 9 de janeiro a 21 de março de 2023. De 20 de abril de 2023 a 25 de novembro de 2024, o ECG mostrou flutter atrial persistente, que se tornou assintomático após o início do fumarato de bisoprolol 2,5 mg/dia. Em 30 de junho de 2025, o ECG mostrou bradicardia (Figura 3C); a ecocardiografia revelou uma redução adicional na massa atrial direita em comparação com abril de 2023 (Figura 2C). Função cardíaca: A FEVE permaneceu estável durante todo o tratamento.
Figura 1: PET-CT. (A) Imagens transaxiais (NM Transaxials) de PET-CT pré-tratamento em 24 de novembro de 2022, mostrando lesões hipermetabólicas no coração, amígdalas, testículos e múltiplos grupos de linfonodos, indicando extensa invasão de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). (B) Após dois ciclos de R-CDOP modificado e três ciclos de R-CDOP padrão, o PET-CT em 20 de abril de 2023 mostrou o desaparecimento completo de lesões hipermetabólicas no coração original, amígdalas, testículos e múltiplos grupos de linfonodos, com níveis metabólicos voltando ao normal, indicando remissão completa da doença. (C) Após 7 ciclos de consolidação do R-CVP, o PET-CT em 30 de junho de 2025 confirmou remissão completa persistente. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Ecocardiografia. (A) Pré-tratamento em 24 de novembro de 2022, o ecocardiograma revelou massa atrial direita e metástases pericárdicas e miocárdicas. (B) Em 20 de abril de 2023, o ecocardiograma mostrou redução da massa do átrio direito. (C) Em 30 de junho de 2025, a ecocardiografia revelou uma redução adicional na massa atrial direita em comparação com abril de 2023. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: ECG. (A) 21 de novembro de 2022, ECG mostrou um ritmo juncional. (B) Em 20 de abril de 2023, o ECG mostrou taquicardia sinusal. (C) Em 30 de junho de 2025, o ECG mostrou bradicardia. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| Gene | Conteúdo de variação | Taxa de variação |
| KDM6A | Éxon 17 NM_02114:c.2578G>T (p.E860) | 69,7% (1750X) |
| PRDM1 | Éxon 17NM_001198:c.2173C>T (p.R725*) | 56,3% (1904X) |
| SETD1B | Éxon 2 NM_001353345:c.22dupC(p.H8fs) | 53,3% (1989X) |
Tabela 1: O teste genético do linfoma identificou mutações KDM6A, PRDM1 e SETD1B .
Discussão
Etapas críticas do protocolo para o sucesso
A gestão bem-sucedida deste caso baseou-se em três etapas principais:
Regime de doxorrubicina lipossomal modificado por dose: A substituição da doxorrubicina convencional por doxorrubicina lipossomal (20 mg / m²) reduziu a toxicidade cardíaca, mantendo a eficácia, crítica para um paciente com envolvimento cardíaco pré-existente. Os ajustes de dose (por exemplo,., ciclofosfamida reduzida de 750 mg / m² para 375 mg / m² inicialmente) minimizaram o estresse cardíaco precoce e o aumento após a remissão parcial equilibrou a eficácia e a segurança. A apresentação do paciente com metástases cardíacas necessitou de uma abordagem de tratamento personalizada para equilibrar o risco de toxicidade cardíaca com a necessidade de controle efetivo do linfoma 5,6.
Monitoramento cardíaco próximo: A ecocardiografia e o ECG seriados permitiram a detecção oportuna de alterações cardíacas. Por exemplo, o flutter atrial foi identificado precocemente e tratado com bisoprolol, evitando a progressão para arritmias mais graves. O monitoramento rigoroso da função cardíaca permitiu o controle da doença, minimizando os efeitos adversos 7,8.
Colaboração multidisciplinar: hematologistas, cardiologistas e radiologistas colaboraram para adaptar a terapia: os cardiologistas orientaram o uso de betabloqueadores, os radiologistas interpretaram imagens multimodais (PET-CT/ecocardiografia) para avaliação da resposta e os hematologistas ajustaram a quimioterapia com base na doença e no estado cardíaco. O diagnóstico e o tratamento multidisciplinar podem melhorar a taxa de sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes9.
Limitações da abordagem
Limitações diagnósticas: O envolvimento cardíaco no LDGCB é raro, mas cada vez mais reconhecido, muitas vezes apresentando-se como arritmias ou cardiomegalia. Devido à dificuldade e ao alto risco da biópsia cardíaca, o diagnóstico de tumores cardíacos é um desafio clínico10,11,12. A biópsia cardíaca não foi realizada devido ao alto risco do procedimento, portanto, a massa cardíaca foi diagnosticada por imagem e correlação clínica - isso pode levar ao subdiagnóstico de envolvimento cardíaco sutil. A imagem multimodal (PET-CT + ecocardiografia) mitigou parcialmente isso, mas a confirmação do tecido continua sendo o padrão-ouro.
Limitações terapêuticas: Este é um relato de caso único, portanto, a eficácia do regime modificado por dose não pode ser generalizada para todos os pacientes com LDGCB com envolvimento cardíaco.
Lacunas de dados: A falta de medições seriadas de troponina I e peptídeo natriurético cerebral (BNP) (biomarcadores para lesão cardíaca) limitou a avaliação da toxicidade cardíaca subclínica. Estudos futuros devem incluir esses biomarcadores para refinar as estratégias de modificação da dose.
Direções futuras de pesquisa
Ensaios clínicos: Estudos futuros devem realizar um estudo retrospectivo multicêntrico comparando regimes à base de doxorrubicina lipossomal (R-CDOP) versus R-CHOP convencional em pacientes com LDGCB com envolvimento cardíaco, com foco na toxicidade cardíaca e na duração da remissão.
Pesquisa de biomarcadores: A pesquisa também deve explorar o papel das mutações KDM6A / PRDM1 / SETD1B (identificadas neste caso) na resposta ao tratamento - dados preliminares sugerem que as mutações KDM6A se correlacionam com a sensibilidade à antraciclina, portanto, essas mutações podem servir como biomarcadores preditivos para a eficácia da doxorrubicina lipossomal.
Desenvolvimento de diretrizes: No futuro, deve ser realizado o desenvolvimento de diretrizes de consenso para modificação da dose de doxorrubicina lipossomal com base na FEVE e biomarcadores cardíacos (troponina I/BNP), para padronizar a terapia para pacientes de alto risco.
Papel da doxorrubicina lipossomal
A doxorrubicina lipossomal foi a pedra angular do tratamento bem-sucedido neste caso, com duas justificativas principais.
Entrega direcionada: Sua matriz lipossomal (composta de colesterol e sacarose, Tabela de Materiais) permite o direcionamento passivo aos tecidos tumorais por meio do efeito de permeabilidade e retenção (EPR) aprimorado, reduzindo o acúmulo de drogas no coração4. Isso é fundamental para pacientes com envolvimento cardíaco, pois a doxorrubicina convencional se acumula nos miócitos cardíacos, causando estresse oxidativo e morte celular3.
Equilíbrio eficácia-segurança: Apesar da redução da dose (20 mg / m2 versus 50 mg / m2 doxorrubicina convencional), a doxorrubicina lipossomal manteve a eficácia antilinfoma (alcançou CMR) porque sua formulação lipossomal aumenta a concentração intratumoraldo medicamento 4. Esse equilíbrio não está disponível com a doxorrubicina convencional, que requer redução da dose (para <30 mg/m2) para pacientes cardíacos, muitas vezes comprometendo a eficácia.
Em resumo, a quimioterapia lipossomal à base de doxorrubicina modificada por dose, combinada com monitoramento cardíaco rigoroso e cuidados multidisciplinares, é uma abordagem promissora para pacientes com LDGCB com envolvimento cardíaco, atendendo à necessidade não atendida de terapia eficaz e poupadora de carboidratos.
Divulgações
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Agradecimentos
Os autores agradecem ao paciente e à família por sua colaboração.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Fumarato de bisoprolol | Merk KGaA | B202202A02 | Fumarato de bisoprolol |
| Ciclofosfamida | Tonghua Maoxiang Farmacêutica Co., Ltd | MH20220203 | Ciclofosfamida |
| Lipossomas de cloridrato de doxorrubicina | Shiyao Group Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd. | SHPL202202A | Cloridrato de doxorrubicina Matriz lipossomal, colesterol, sacarose, histidina |
| Prednisona | Henan Lihua Pharmaceutical Co., Ltd. | LH202201A21 | Acetato de prednisona |
| Rituximabe | Xangai Fuhong Hanlin Biopharmaceutical Co., Ltd. | HLX202201A04 | Rituximabe |
| Vincristina | Grupo Farmacêutico Nordeste Co., Ltd | DB202202A03 | Sulfato de vincristina |
Referências
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