Artigo de método

Um procedimento de ponto de acupuntura sensibilizado visualizado para osteoartrite do joelho: avaliações comportamentais, térmicas e moleculares

DOI:

10.3791/68967

⸱

29 de agosto de 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1School of Acupuncture, Moxibustion and Tuina, Beijing University of Chinese Medicine, 2Department of Traditional Chinese Medicine, Air Force Medical Center

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudo detalha um método de fixação de ratos adequado para fotografar acupuntura e termografia infravermelha. Além disso, demonstra que a eletroacupuntura em pontos de acupuntura sensibilizados inibe a dor inflamatória local.

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A osteoartrite do joelho (OAJ), uma das principais causas de dor musculoesquelética e incapacidade funcional em todo o mundo, continua sendo difícil de gerenciar devido à eficácia limitada das intervenções farmacológicas e cirúrgicas atuais na obtenção de alívio sustentado da dor. Embora a acupuntura tenha demonstrado promessa clínica no alívio da dor relacionada à OAJ, seus mecanismos subjacentes requerem maior elucidação. A aplicação da acupuntura em pontos de acupuntura sensibilizados pode aumentar significativamente a eficácia da terapia. Este protocolo estabelece um modelo de KOA em ratos por meio de injeção intra-articular de monoiodoacetato de sódio (MIA) e descreve sistematicamente um protocolo de acupuntura visando pontos de acupuntura sensibilizados, incluindo métodos de contenção, localização de pontos de acupuntura e parâmetros de acupuntura. A eficácia terapêutica foi avaliada de forma abrangente por meio de avaliações comportamentais da dor, análise termográfica infravermelha da articulação do joelho, detecção de citocinas inflamatórias no soro e exame histopatológico do tecido cartilaginoso. Os resultados indicam que a acupuntura em pontos de acupuntura sensibilizados alivia significativamente os fenótipos de dor em ratos modelo induzidos por MIA, inibindo a liberação de mediadores pró-inflamatórios, bloqueando a transmissão de sinal nociceptivo, melhorando a microcirculação sanguínea, regulando a temperatura articular local e retardando a degeneração articular.

Introdução

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A osteoartrite do joelho (OAJ), uma doença articular degenerativa prevalente, é caracterizada por inflamação crônica e patologia de toda a articulação, incluindo erosão da cartilagem, remodelação do osso subcondral, desenvolvimento de osteófitos e inflamação sinovial 1,2. Clinicamente, os pacientes geralmente apresentam dor, fraqueza muscular, instabilidade articular, rigidez matinal transitória e limitações funcionais progressivas. A OAJ impõe uma carga global substancial de doenças, afetando aproximadamente 365 milhões de indivíduos com incapacidade funcional, com modelos epidemiológicos prevendo um aumento de 74,9% no número de casos em relação às linhas de base de 2020 até meados do século2050 3. Notavelmente, embora a dor sirva como o principal motivador do tratamento4, ela simultaneamente exacerba a incapacidade funcional, comprometendo profundamente vários domínios da qualidade de vida por meio da mobilidade prejudicada e da capacidade de atividade diária reduzida. Consequentemente, as estratégias terapêuticas visam aliviar a dor, restaurar a função e retardar a progressão da doença5. A farmacoterapia de primeira linha atual inclui analgésicos, anti-inflamatórios não esteroidais, sulfato de condroitina e glucosamina e corticosteróides intra-articulares para reduzir a dor e a inflamação6. No entanto, o uso prolongado desses agentes é limitado por riscos iatrogênicos significativos, particularmente complicações gastrointestinais e eventos adversos cardiovasculares7, ressaltando assim a necessidade crítica de alternativas terapêuticas mais seguras e sustentáveis.

A acupuntura e a eletroacupuntura têm sido amplamente utilizadas no tratamento da osteoartrite, demonstrando eficácia no alívio da dor no joelho e na melhora da funcionalidade articular 8,9, com a Organização Mundial da Saúde (OMS) reconhecendo a artrite como condição prioritária para a terapia com acupuntura. Como alvos de estimulação e efetores, os pontos de acupuntura permanecem centrais para a pesquisa em acupuntura, onde sua aparência morfológica, dimensões espaciais e capacidade de resposta funcional sofrem mudanças dinâmicas durante os estados de doença, um fenômeno denominado "sensibilização do ponto de acupuntura" 10 , 11 . Criticamente, esse processo de sensibilização modula a área do campo receptivo e a capacidade de resposta terapêutica dos pontos de acupuntura, determinando assim a eficácia do tratamento. Estudos pré-clínicos anteriores12,13 demonstraram sensibilização em Yanglingquan (GB34, localizado na depressão anterior e inferior à cabeça da fíbula, próximo ao lado lateral do membro posterior) e Zusanli (ST36, localizado no lado anterior da perna, a borda lateral do ligamento patelar é deprimida até o ponto médio anterior, 3/16 da articulação do tornozelo) em modelos animais KOA. A imagem de manchas a laser revelou perfusão sanguínea local elevada nesses pontos de acupuntura, enquanto a imagem fotoacústica paradoxalmente não mostrou alterações estruturais significativas na microcirculação, sugerindo que as alterações microcirculatórias durante a sensibilização do ponto de acupuntura em OAJ são principalmente funcionais e não estruturais. As investigações sobre os mecanismos subjacentes requerem o uso de modelos de ratos; no entanto, a baixa conformidade processual em animais resulta em um investimento de tempo considerável. Para lidar com essas restrições, foi desenvolvido um aparelho de imobilização de ratos, projetado especificamente para facilitar o acesso aos pontos de acupuntura dos membros inferiores e aumentar a eficiência dos procedimentos de eletroacupuntura.

A termografia infravermelha, como uma modalidade de imagem funcional, utiliza sensores infravermelhos sem contato para detectar radiação térmica de regiões de interesse predefinidas, com dados processados por computador gerando termogramas pseudocoloridos para análise quantitativa14,15. Essa técnica permite o monitoramento não invasivo das alterações hemodinâmicas cutâneas, medindo as variações de temperatura associadas às flutuações do fluxo sanguíneo nos tecidos cutâneo, vascular e muscular16, facilitando a avaliação visual das alterações microcirculatórias funcionais nos pontos de acupuntura. Neste estudo, a sensibilização à dor nos pontos de acupuntura GB34 e ST36 foi validada pela primeira vez usando um algômetro eletrônico, seguida pela aplicação combinada de coloração verde rápida de safranina O, análise de IL-1β e TNF-α, imagem termográfica infravermelha e avaliações comportamentais relacionadas à dor para investigar os efeitos analgésicos da estimulação por eletroacupuntura nos pontos de acupuntura GB34 e ST36 em ratos osteoartríticos de joelho induzidos por iodoacetato monossódico (MIA).

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Protocolo

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Todos os protocolos experimentais foram aprovados e rigorosamente supervisionados pelo Comitê de Ética Animal da Universidade de Medicina Chinesa de Pequim (ID: bucm-2024091102-3197), e todos os procedimentos seguiram rigorosamente o Guia dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório. Trinta ratos Sprague-Dawley machos (faixa de peso: 210-250 g) foram utilizados neste estudo. Os reagentes e equipamentos utilizados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Animais e grupos experimentais

  1. Abrigue os animais nas instalações dedicadas aos animais.
  2. Mantenha a temperatura ambiente em 22 °C ± 2 °C, umidade relativa em 50%-60% e um ciclo claro/escuro de 12 horas. Forneça acesso ad libitum a alimentos e água durante todo o estudo.
  3. Após um período de aclimatação de 7 dias, divida aleatoriamente os ratos em cinco grupos experimentais (n = 6 por grupo): grupo controle normal (Con), grupo de operação simulada (Sham), grupo modelo (MIA), grupo não fixo (NF) e grupo de eletroacupuntura (EA).

2. Estabelecimento de um modelo de KOA induzido por monoiodoacetato

  1. Coloque os ratos em uma câmara de indução. Anestesiar com isoflurano a 4% em oxigênio para indução e, em seguida, manter sob 1,5%-2,0% de isoflurano administrado por meio de uma máscara facial (seguindo os protocolos aprovados institucionalmente).
  2. Corrija os ratos em decúbito lateral esquerdo. Remova os pelos usando um creme depilatório suave na articulação do joelho direito e nas áreas circundantes.
  3. Desinfetar a articulação do joelho direito três vezes com iodopovidona de dentro para fora, seguido de repetição dos mesmos passos com etanol a 75%.
  4. Mantenha o joelho direito em 90° de flexão. Identifique a borda patelar inferior e a tuberosidade tibial. Avance uma agulha 22-G (0.7 mm × 30 mm) 3-5 mm no espaço articular através da borda lateral ou medial do ligamento patelar em um ângulo de aproximação cutânea de 30 ° a 45 °. Confirme a colocação intra-articular e infunda lentamente 50 μL de solução de MIA (1 mg/50 μL). Para controles simulados, injete um volume equivalente de solução salina estéril.
  5. Realize cinco manipulações passivas de amplitude de movimento para garantir a dispersão uniforme do medicamento intra-articular. Devolva o animal à gaiola de origem para recuperação pós-operatória.

3. Procedimento de fixação de ratos

  1. Prenda o rato em uma manga de contenção preta. Crie uma abertura circular de 1,5 cm de diâmetro no quadrante inferior direito através da qual o membro posterior direito é exteriorizado, conforme mostrado na Figura 1A.
  2. Prenda as abraçadeiras de nylon emparelhadas (5 mm × 300 mm), espaçadas de 6,8 cm, através de uma estrutura de malha de plástico. Posicione a contenção superior na região axilar e ancore a contenção inferior na cintura pélvica, conforme ilustrado na Figura 1B, C, E.
    NOTA: O grupo NF não passa pelos procedimentos descritos na etapa 3.2.

4. Tratamento de eletroacupuntura

  1. Inicie a intervenção de eletroacupuntura no quarto dia após um processo de fixação consecutivo de três dias.
  2. Realize a preparação asséptica nas regiões de acupuntura GB34 e ST36. Consulte a Figura 1D para mapeamento anatômico de superfície padronizado desses loci.
  3. Insira agulhas de acupuntura estéreis descartáveis (diâmetro: 0,25 mm; comprimento: 13 mm) nos pontos de acupuntura. Conecte GB34 ao ânodo e ST36 ao cátodo de acordo com o protocolo de eletroestimulação (Figura 1G).
  4. Após uma sessão de eletroacupuntura de 20 minutos, desative o dispositivo. Retire os eletrodos das alças da agulha e remova cuidadosamente as agulhas de acupuntura para concluir o procedimento terapêutico. Administre intervenções diariamente durante duas semanas consecutivas.
    NOTA: Com exceção do grupo NF, os três grupos restantes não receberam tratamento, mas foram imobilizados por 20 minutos diários da mesma maneira que o grupo EA.

5. Teste de Limiar de Retirada Mecânica (MWT)

  1. Em um ambiente silencioso a uma temperatura ambiente de 24 °C ± °C, coloque os ratos em uma plataforma de teste de pé com fundo de malha de aço inoxidável e um corpo de gaiola de plástico orgânico.
  2. Estimule a área central da pata traseira direita ou pontos de acupuntura designados verticalmente usando a sonda de 0. mm de diâmetro do detector eletrônico de dor elétrico Von Frey. Aumente gradual e uniformemente a intensidade da estimulação até que uma resposta de evitação da retirada da pata seja observada. Registre o valor exibido neste momento como o limite de retirada mecânica.
    NOTA: Cada rato é medido uma vez em intervalos de 10 minutos, com a média de três tentativas consecutivas designada como resultado final.

6. Teste de latência de retirada da pata (PWL)

  1. Aclimatar os ratos na plataforma térmica por 5 minutos antes da avaliação formal.
  2. Mantenha a temperatura da superfície da plataforma em 55,0 °C ± 0. °C durante o teste. Inicie o tempo quando a pata traseira direita entrar em contato com a superfície aquecida e pare o tempo após a observação da primeira reação positiva (lamber a pata, pular ou retirar rapidamente). Defina a duração registrada como PWL.
    NOTA: Realize medições triplicadas por rato com intervalos entre tentativas de 5 minutos. Calcular o valor médio como o PWL representativo.

7. Imagens térmicas infravermelhas

NOTA: Depile os membros posteriores no dia anterior à termografia para eliminar a influência do cabelo na medição da temperatura.

  1. Manter as condições experimentais à temperatura ambiente de 2 °C com 60% de humidade relativa sob iluminação acústica atenuada e difusa.
  2. Prenda o rato em uma manga de contenção preta com o membro posterior direito estendido através de um orifício circular. Coloque na mesa de operação por 10 min.
    NOTA: Se o rato não estiver calmo após 10 minutos, estenda o tempo de espera até que fique quieto antes de prosseguir para a próxima etapa.
  3. Adquira imagens térmicas da articulação do joelho lateral e ventral usando o termovisor a uma distância de 5 cm, configuradas com emissividade de 0,97, taxa de quadros de 9 Hz e resolução IR de 160 × 120 pixels.
  4. Processe os dados termográficos infravermelhos adquiridos usando software analítico dedicado para permitir a quantificação precisa dos parâmetros térmicos por meio de análise espectral baseada em computador.

8. Ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA)

  1. Anestesiar ratos por injeção intraperitoneal de solução de uretano a 20% (1,2 g/kg). Abra a cavidade abdominal e insira a agulha de coleta de sangue na aorta abdominal. Insira a extremidade da agulha em um recipiente de coleta de sangue a vácuo sem anticoagulante.
  2. Deixe as amostras de sangue coagularem por 30 min. Centrifugar a 1006. x g durante 15 min a °C. Quantifique os níveis de proteína sérica usando o ensaio BCA.
  3. Meça as concentrações de IL-1β e TNF-α usando kits ELISA comerciais de acordo com os protocolos do fabricante.

9. Coloração verde rápida Safranin

NOTA: Após a coleta de sangue da aorta abdominal, excisar a articulação do joelho direito com tesoura cirúrgica, preservando segmentos osteoarticulares de 1 mm do fêmur proximal e da tíbia distal. Desbride cuidadosamente os tecidos moles periarticulares.

  1. Mergulhe as articulações do joelho em paraformaldeído (PFA) a 4% por 72 h. Enxágue abundantemente com solução salina tamponada com fosfato (PBS) sob agitação suave para garantir a remoção completa do PFA.
  2. Mergulhe as amostras em solução de descalcificação de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) a °C por 4 semanas. Substitua a solução EDTA a cada 2 dias. Pique o tecido levemente com uma agulha; ausência de resistência indica conclusão da descalcificação. Enxágue as amostras descalcificadas com PBS por 4-6 h para remover o EDTA residual.
  3. Desidrate as amostras usando um desidratador automático. Incorporar em parafina e deixar solidificar em blocos rígidos. Corte os blocos embebidos em parafina usando um micrótomo para obter fatias de 4 μm de espessura. Transfira as fatias para um banho-maria. Uma vez expandido, recupere as seções e coloque-as em lâminas de vidro. Secar numa câmara com temperatura controlada durante 12 h.
  4. Coloque as lâminas em xileno (I) por 10 min e xileno (II) por mais 10 min. Mergulhe sequencialmente em etanol anidro (I), etanol anidro (II), etanol 90% e etanol 75% por 5 min cada. Enxágüe com água ultrapura.
  5. Manchar lâminas com solução Fast Green por 2 min. Enxágüe em água da torneira até que a cartilagem pareça vítrea e transparente, com lacunas claramente visíveis sob observação microscópica. Diferenciar em solução de ácido acético a 1% durante 10 s, monitorizando até que a tonalidade azul residual seja completamente removida. Enxágüe imediatamente com água ultrapura.
  6. A coloração desliza com solução de Safranin O por 15 min até que a matriz da cartilagem mostre uma coloração vermelho-rubi uniforme e intensa, enquanto o tecido ósseo parece rosa pálido.
  7. Mergulhe as lâminas sequencialmente em etanol anidro (I), (II), (III) e (IV) por 10 s cada. Mergulhe em xileno (I) e xileno (II) recém-preparados por 10 minutos cada.
  8. Remova as lâminas e aplique resina neutra na superfície da lâmina, evitando cuidadosamente o contato com o tecido. Coloque a borda da lamínula na corrediça e abaixe lentamente para evitar a formação de bolhas. Limpe o excesso de xileno e resina. Secar ao ar durante a noite à temperatura ambiente. Coloque seções secas sob um microscópio óptico para obter imagens.

10. Análise estatística

  1. Use o software SPSS para análise estatística. Expresse os dados como média ± desvio padrão.
  2. Analise os dados MWT e PWL usando ANOVA de medidas repetidas. Compare outros conjuntos de dados entre grupos usando ANOVA unidirecional.
  3. Expresse os resultados como média ± desvio padrão (DP). Defina a significância estatística como p < 0,05.

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Resultados

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Nenhum animal morreu durante todo o experimento. Os resultados da duração do procedimento cirúrgico e da contagem de descolamento de agulha para cada rato nos grupos NF e EA indicaram que o grupo EA, após restrição com braçadeiras de nylon, experimentou tempo de operação reduzido e menos descolamentos de agulha (P < 0,001; Figura 1H, I). A análise dos limiares de dor do ponto de acupuntura não revelou diferenças estatisticamente significativas na sensibilidade me...

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Discussão

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

O MIA, um inibidor metabólico, interrompe seletivamente a glicólise aeróbica celular, induzindo a apoptose dos condrócitos 17,18,19. A administração intra-articular de MIA resulta em depleção de condrócitos e subsequente degeneração da cartilagem articular, caracterizada por irregularidades morfológicas e alterações histopatológicas que se assemelham muito à patologia da OA humana

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Divulgações

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Todos os autores declararam não haver potenciais conflitos de interesse.

Agradecimentos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Esta pesquisa foi apoiada pelo Programa Nacional de P&D da China (concessão 2023YFC3502700) e pelos Fundos de Pesquisa Fundamental para as Universidades Centrais (2025-JYB-XJSJJ014)

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
0-10ul Pipetador de volume ajustávelBiografia do serviçoIC012395160823
0-200ul Pipetador de volume ajustávelBiografia do serviçoIC021029160323
Tubos Eppendorf de 1,5 mlBiografia do serviçoEP-150-M
Ponta de micropipeta 10ulBiografia do serviçoTP-10
Seringa de 1mlEquipamento médico Co. de Shanghai Zhiyu, LTDZSQ-1
Ponta de micropipeta 200ulBiografia do serviçoTP-200
agulha de 22 gauge Kruuse112416c
Tubos Eppendorf de 2 mlBiografia do serviçoEP-150-M
tubo vermelho do sangue 5mlXangai Xinle Biotecnologia Co. LTDCXG-5R
75% de álcoolShandong Anjie Gaoke Tecnologia de Desinfecção Co. LTD75-500ml
Corrediça aderenteCITOTESTE188105
Lavadora automática de placasRaioRT-3100C
Agulha de coleta de sangueJiangxi Ruibang Industrial Group Co. LTDCXZ-07
Safranina de tecido ósseo e solução de coloração verde sólidaShanghai Yuan Ye Biotechnology Co., Ltd.R32730
Vidro de coberturaCitotest Labware Manufacturing Co., Ltd10212432C
DesidratadorDIAPATADonatello
Balança eletrônicaMettler-ToledoME203E/02
Forno de secagem por explosão eletrotérmicaLabotariaGEL-70
Máquina de embutirEletrônica Co. de Wuhan Junjie, LtdJB-P5
Líquido transparente de desparafinação ecológicoBiografia do serviçoG1128-1L
Detector de rótulos enzimáticosBioTeKÉpoca
EtanolSCRC100092683
Ácido etilenodiamina tetracéticoMacklin60-00-4
Bola de algodão sem gorduraCaoxian Hualu Material Sanitário Co. LTDTZMQ-500
Centrífuga refrigerada de alta velocidadeDragãoD3024R
Moedor de tecido de alta velocidadeBiografia do serviçoKZ-III-F
Analgesiômetro de placa quenteBase KewKW-CT-1
Sistema de imagemNikonNIKON DS-U3
Termovisor infravermelhoTesto AGTesto 865
IodóforoShandong Anjie Gaoke Tecnologia de Desinfecção Co. LTDDF-500
IR SuaveTesto AG
IsofluranoCiências da vida RWDR510-22-10
Luvas de látexPequim Ruijing Latex Products Co. LtdRJJC-S
Dispositivo de teste mecânico de cutucar a pataBase KewKW-RB
MIASigma206-165-7
Goma neutraSCRC10004160
Butanol normalSCRC100052190
Solução salina normalSHIMENSLYS-500ml
Parafina líquidaMacklin8012-95-1
Fixador de Paraformaldeído (Neutro)Biografia do serviçoG1101
Fatiador de patologiaXangai Leica Instrument Co., LtdRM2016
Beta de IL-1 em ratos  ELISA Kit GER0002-96tBiografia do serviçoAC30253754
Kit ELISA TNF-alfa para ratos GER0004-96tBiografia do serviçoAC40253711
Ratos SDPequim Sibefei Biotecnologia Co., LtdSCXK (jing) 2024-0001 
Máquina de anestesia para pequenos animais  YuYAN ABM
Máscara cirúrgicaganhadorWJKZ-1
Espalhador de lenços de papelZhejiang Kehua Instrument Co., Ltd KD-P
Sistema de polimento de água ultrapuraAiken água ElAK-RO-C2
Microscópio óptico verticalNikonNIKON ECLIPSE E100
UretanoMacklin2621-79-6
Misturador de vórticeBiografia do serviçoMV-100
XilenoSCRC10023418

Referências

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