Terapia com anlodipina-benazepril para variabilidade e prognóstico da pressão arterial em pacientes idosos com hipotensão pós-prandial

Resumo

Este estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da terapia combinada de anlodipina-benazepril na variabilidade da pressão arterial, função vascular e renal e resultados clínicos em pacientes idosos com hipertensão e hipotensão pós-prandial.

Resumo

A hipotensão pós-prandial (HPP), uma condição comum, mas subdiagnosticada em pacientes hipertensos idosos, está associada ao aumento do risco cardiovascular e da mortalidade. A variabilidade da pressão arterial (VPA), outro fator prognóstico independente, é frequentemente exacerbada nessa população devido ao comprometimento da função autonômica. Este estudo retrospectivo de centro único avaliou os efeitos da terapia combinada de amlodipina-benazepril em comparação com a monoterapia em 150 pacientes com idade ≥65 anos diagnosticados com hipertensão e HPP. Os pacientes foram divididos em três grupos (anlodipina-benazepril, anlodipina ou benazepril) e os desfechos incluíram a incidência de HPP após 4 semanas, VPP ambulatorial de 24 horas em 6 meses, alterações na espessura médio-intimal da carótida (cIMT), Escore de placa de Crouse, função renal, índice de massa ventricular esquerda (IMVE) e eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) ao longo de 12 meses. O grupo de terapia combinada demonstrou uma menor incidência de HPP, maiores reduções na VPA, melhora dos parâmetros vasculares e renais e menos MACE em comparação com qualquer grupo de monoterapia. Nenhum evento adverso grave foi relatado. Esses achados fornecem evidências preliminares de que a terapia combinada de anlodipina-benazepril pode melhorar a estabilidade hemodinâmica e a proteção de órgãos em pacientes idosos com HPP. No entanto, dado o desenho retrospectivo de centro único, os resultados devem ser interpretados com cautela e estudos prospectivos maiores são necessários.

Introdução

A hipertensão continua sendo um grande fardo de saúde global e uma das principais causas de doenças cardiovasculares e mortalidade, particularmente na população idosa¹. Com o aumento da idade, a prevalência de hipertensão aumenta, muitas vezes coexistindo com síndromes relacionadas à idade, como hipotensão pós-prandial (HPP)². A HPP é definida como um declínio de ≥20 mmHg na pressão arterial sistólica (PAS) dentro de duas horas após uma refeição, ou uma queda para <90 mmHg naqueles com PAS pré-refeição ≥ 100 mmHg, muitas vezes acompanhada de sintomas como tontura, síncope ou distúrbios visuais³. Tem consequências clínicas importantes, incluindo aumento do risco de quedas, comprometimento cognitivo e eventos cardiovasculares. Evidências epidemiológicas recentes indicam que a HPP é altamente prevalente na China, afetando aproximadamente 20-30% dos idosos residentes na comunidade, com taxas mais altas relatadas naqueles com hipertensão ou diabetes concomitantes ^2,3. Um grande estudo de base populacional da China confirmou ainda que a hipertensão é um importante preditor de HPP, ressaltando tanto a carga desse distúrbio quanto a importância do manejo anti-hipertensivo direcionado⁴. Apesar de sua frequência e importância prognóstica, a HPP permanece pouco reconhecida e inadequadamente gerenciada na prática rotineira.

A fisiopatologia da HPP é multifatorial. A disfunção autonômica associada à idade e a sensibilidade barorreflexa prejudicada limitam a vasoconstrição compensatória após a vasodilatação esplâncnica induzida por refeição ^2,5. Contribuintes adicionais incluem complacência arterial reduzida, diminuição do volume plasmático e respostas hormonais mediadas por nutrientes, como vasodilatação impulsionada por insulina ou GLP-1 ^4,6. É importante ressaltar que a queda na pressão arterial pós-prandial é impulsionada pela ingestão de refeições, e as interações nutriente-intestino desempenham um papel central. A taxa de esvaziamento gástrico ^7,8, a composição dos nutrientes ingeridos⁹ e a subsequente digestão e absorção de macronutrientes ao longo de diferentes segmentos do intestino delgado determinam criticamente a magnitude e o momento da resposta hemodinâmica. Além disso, a exposição a nutrientes em regiões intestinais distintas estimula a secreção de hormônios intestinais que modulam o tônus vascular e o fluxo sanguíneo esplâncnico¹⁰. Estudos emergentes também implicam interações intestino-nutriente: a composição de macronutrientes da dieta e os metabólitos derivados do microbioma intestinal, particularmente os ácidos graxos de cadeia curta, modulam o tônus vascular e podem influenciar tanto a hemodinâmica pós-prandial quanto a variabilidade da pressão arterial (BPV) de 24 ^horas11. Além disso, estudos observacionais mostraram que as flutuações da pressão arterial relacionadas à HPP são mais pronunciadas após o café da manhã e estão temporariamente associadas ao aumento de eventos cardiovasculares, incluindo infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral ^2,12. Esses achados destacam a complexa interação de fatores vasculares, neurais e metabólicos na HPP.

O próprio BPV tornou-se reconhecido como um marcador prognóstico independente além dos níveis médios de pressão arterial¹³. A VPA excessiva está associada à hipertrofia ventricular esquerda, comprometimento renal, declínio cognitivo e eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM)^14,15. Pacientes idosos com hipertensão e HPP apresentam VPA particularmente pronunciada, devido à regulação autonômica prejudicada, ritmos circadianos alterados e polifarmácia^16,17. Estratégias terapêuticas eficazes devem, portanto, visar tanto a estabilização da hemodinâmica pós-prandial quanto a redução da VPA.

Várias abordagens farmacológicas para HPP têm sido exploradas, incluindo acarbose, cafeína, fludrocortisona e midodrina^18,19. No entanto, esses agentes geralmente produzem resultados inconsistentes, têm evidências limitadas em coortes de idosos ou apresentam preocupações de tolerabilidade, como retenção de líquidos ou hipertensão supina. Dentre as estratégias anti-hipertensivas, os diuréticos tiazídicos e os β-bloqueadores podem piorar a hipotensão pós-prandial, reduzindo o volume plasmático ou atenuando as respostas compensatórias da frequência cardíaca 20,21,22. Em contraste, os bloqueadores do sistema renina-angiotensina (inibidores da ECA, BRAs) e bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs) exercem efeitos protetores vasculares, melhorando a complacência arterial e a VPA^23,24. Esquemas combinados de BCCs com inibidores da ECA demonstraram consistentemente controle superior da pressão arterial e proteção de órgãos-alvo em comparação com a monoterapia²⁵. A amlodipina-benazepril é uma combinação de dose fixa bem estabelecida que tem como alvo mecanismos complementares - vasoconstrição mediada por cálcio e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona^25,26. Ensaios clínicos mostraram que esse esquema proporciona redução mais consistente da pressão arterial, reduz a VPA e reduz o risco cardiovascular em populações hipertensas. No entanto, seu papel específico em pacientes idosos com HPP não foi adequadamente investigado ^27,28.

Os pacientes idosos representam uma população especialmente adequada para essa intervenção, pois muitas vezes apresentam sensibilidade barorreflexa prejudicada, enrijecimento vascular e múltiplas comorbidades que exacerbam a VPB e aumentam a suscetibilidade à HPP. Nesse grupo de alto risco, uma abordagem terapêutica que estabilize simultaneamente a pressão arterial basal e atenue as quedas pós-prandiais pode conferir benefícios clínicos substanciais.

Com base nesse raciocínio, realizamos um estudo de coorte retrospectivo para avaliar os efeitos da terapia com anlodipina-benazepril em comparação com a monoterapia na incidência de HPP, variabilidade da pressão arterial, parâmetros vasculares e renais e desfechos cardiovasculares em pacientes hipertensos idosos.

Protocolo

Este estudo foi uma análise retrospectiva e não intervencionista sem inscrição prospectiva de pacientes ou amostragem biológica. De acordo com as diretrizes institucionais para pesquisa retrospectiva de registros médicos, o comitê de ética do Hospital Popular do Distrito de Beilun dispensou formalmente a exigência de aprovação ética e consentimento informado. Todos os procedimentos foram conduzidos seguindo a Declaração de Helsinque (versão 2013).

Visão geral do desenho do estudo
Este foi um estudo de coorte retrospectivo de centro único que avaliou os efeitos da terapia combinada de anlodipina-benazepril versus monoterapia em pacientes idosos com hipertensão e HPP. Os registros médicos eletrônicos (EMRs) foram revisados para pacientes tratados no Departamento de Cardiologia entre 1º de novembro de 2022 e 31 de outubro de 2023. Os pacientes foram designados para grupos de tratamento com base no esquema anti-hipertensivo documentado no momento da alta ou acompanhamento ambulatorial. Os dados de acompanhamento foram coletados em 4 semanas, 6 meses e 12 meses após o início do tratamento.

Identificação do paciente e critérios de elegibilidade
O sistema EMR hospitalar foi consultado usando os códigos CID-10 I10 (hipertensão essencial) e R55.1 (hipotensão pós-prandial). Foram incluídos apenas pacientes com 65 anos ou mais com pelo menos uma leitura documentada da pressão arterial dentro de 2 h após o café da manhã. O diagnóstico de HPP foi baseado em pelo menos um dos seguintes: (1) uma diminuição da pressão arterial sistólica (PAS) de ≥20 mmHg dentro de 120 minutos após a refeição; (2) PAS pós-prandial <90 mmHg quando PAS pré-refeição ≥100 mmHg; ou (3) sintomas típicos, incluindo tontura, visão turva ou quase síncope dentro de 2 h após a prandialidade. Para garantir a precisão, os valores da pressão arterial tiveram que ser medidos usando esfigmomanômetros oscilométricos automatizados validados com calibração regular.

Os pacientes foram excluídos se apresentassem qualquer um dos seguintes: (1) alergia ou intolerância conhecida à amlodipina ou benazepril; (2) disfunção renal grave definida como TFGe ≤ 30 mL∙^min-1∙1,73 ^m-2, calculada pela fórmula CKD-EPI; (3) estenose bilateral confirmada da artéria renal por ultrassonografia com Doppler ou angiotomografia; ou (4) potássio sérico basal superior a 5,4 mmol/L.

Atribuição de tratamento e administração de medicamentos
Os pacientes elegíveis foram categorizados retrospectivamente em três grupos de tratamento (n = 50 cada). Todos os medicamentos foram dispensados na farmácia do hospital. O grupo A (grupo combinado) recebeu anlodipino 5 mg mais benazepril 10 mg uma vez ao dia, por via oral. O grupo B recebeu amlodipino 10 mg uma vez ao dia e o grupo C recebeu benazepril 20 mg uma vez ao dia. Os pacientes foram instruídos a tomar medicação com 150-200 mL de água morna dentro de 30 minutos após o café da manhã. Uma enfermeira registrada ou farmacêutico clínico forneceu instruções sobre o tempo de administração e as expectativas de adesão. A adesão medicamentosa foi monitorada por meio da revisão dos registros de recarga de medicamentos e anotações de entrevistas de acompanhamento de enfermagem.

Coleta e monitoramento de dados clínicos
Os dados basais incluíram detalhes demográficos, história de tabagismo e comorbidades (por exemplo, doença arterial coronariana, diabetes, dislipidemia). A pressão arterial, a frequência cardíaca e os dados antropométricos (peso, altura, índice de massa corporal) foram medidos por enfermeiros treinados, utilizando protocolos padronizados.

A ultrassonografia vascular foi realizada com um transdutor linear de 7,5 MHz. Varreduras longitudinais da artéria carótida comum distal foram obtidas para medir a espessura médio-intimal (cIMT) em três locais predefinidos, e o escore de placa de Crouse foi registrado pela soma de espessuras discretas de placa.

A ultrassonografia cardíaca foi realizada por meio de ecocardiografia transtorácica com transdutor phased-array. As incidências paraesternal de eixo longo e apical de quatro câmaras foram registradas para avaliar IMVE, LVPWT e IVST. Todos os parâmetros foram medidos em triplicata, e o valor médio foi utilizado na análise. Para minimizar a variabilidade interobservador, dois ultrassonografistas independentes (cada um com >5 anos de experiência) analisaram uma amostra aleatória de 15% dos estudos. Os coeficientes de correlação intraclasse (CCI) interobservador para EMIc e IMVE excederam 0,90, confirmando alta reprodutibilidade. As discrepâncias foram resolvidas por revisão de consenso. As imagens de ultrassom foram necessárias para demonstrar uma interface médio-intimal clara com variação de <0,1 mm em três locais contíguos, e as incidências ecocardiográficas tiveram que atingir o delineamento ideal da borda endocárdica para o cálculo do IMVE. Os estudos que não atendiam a esses parâmetros de referência foram repetidos ou excluídos.

Amostras de sangue foram coletadas da veia antecubital após um jejum noturno de 8-12 h usando tubos vacutainer padrão. O soro foi separado por centrifugação a 1.000 × g por 10 min a 4 °C, alíquota e analisado em analisadores automatizados de química clínica. A creatinina sérica foi medida por meio de ensaios enzimáticos. A urina foi coletada como amostra de jato médio da primeira manhã e analisada para microalbumina e creatinina usando imunoturbidimetria e colorimetria, respectivamente. A relação albumina/creatinina urinária (ACR) foi calculada.

Monitoramento da pressão arterial pós-prandial
A PA pós-prandial foi avaliada na semana 4 em condições padronizadas. Depois de consumir uma refeição fornecida pelo hospital (aprox. 450 kcal: 60% de carboidratos, 25% de gordura, 15% de proteína), os pacientes foram colocados em decúbito dorsal em uma sala silenciosa. PAS e PAD foram medidas aos 15, 30, 60 e 120 min usando o mesmo monitor oscilométrico validado. Todas as medidas foram realizadas por enfermeiros certificados em monitoramento cardiovascular, e as verificações de calibração foram realizadas antes de cada sessão. Para garantir a reprodutibilidade, todos os esfigmomanômetros foram submetidos a calibração mensal em relação a um padrão de referência de mercúrio, e verificações diárias de zero foram realizadas antes do uso. Os pacientes foram orientados a permanecer em repouso e evitar cafeína ou atividade física por 2 h pós-prandial. Em pacientes típicos com HPP, a curva esperada demonstra um declínio progressivo da PAS com pico em 30-60 min, com recuperação parcial em 120 min. A ausência desse padrão ou o aumento paradoxal da PA desencadearam a revisão do desvio do protocolo.

Monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA)
No mês 6, a MAPA de 24 h foi realizada por meio de monitores ambulatoriais configurados para registrar a PA a cada 15 minutos durante o dia (06:00-22:00) e a cada 30 minutos à noite (22:00-06:00). O manguito foi colocado no braço não dominante e os pacientes foram instruídos a manter atividades diárias regulares, mas evitar movimentos excessivos durante as leituras. Os dispositivos de MAPA foram calibrados trimestralmente usando procedimentos recomendados pelo fabricante contra um esfigmomanômetro de mercúrio para minimizar o desvio. Cada monitor foi submetido à validação com três leituras de referência consecutivas antes da atribuição do paciente. Os dados foram analisados para extrair os valores médios de PA, variabilidade da PA (DP) e padrões de descenso noturno. Um mínimo de 70 leituras válidas (incluindo pelo menos 14 valores noturnos) foi necessário para inclusão.

Avaliação de desfechos longitudinais
No 6º mês, o cIMT, os escores de placa, a creatinina sérica, a ACR urinária e os parâmetros ecocardiográficos foram medidos novamente usando os mesmos equipamentos e procedimentos. No mês 12, o acompanhamento clínico foi realizado por meio da revisão de EMRs e da realização de entrevistas telefônicas estruturadas. MACE foi definido como morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Cada MACE potencial foi julgado independentemente por dois cardiologistas seniores cegos para a alocação do grupo, com discrepâncias resolvidas por consenso.

Gerenciamento de dados e análise estatística
Todos os dados do estudo foram anonimizados e armazenados em servidores hospitalares criptografados com acesso restrito ao pessoal do estudo. Foram implementadas duplicatas de entrada de dados e trilhas de auditoria para garantir a integridade dos dados. Foram realizadas análises estatísticas. A normalidade foi testada pelo método de Shapiro-Wilk. As variáveis contínuas foram apresentadas como média ± desvio padrão ou mediana (IIQ) e comparadas usando ANOVA de uma via (com correção post-hoc de Bonferroni) ou testes de Kruskal-Wallis, conforme apropriado. As variáveis categóricas foram comparadas usando os testes qui-quadrado ou exato de Fisher. A regressão logística binária foi usada para identificar fatores independentemente associados à HPP na semana 4. A análise do tempo até o evento para MACE foi realizada usando curvas de Kaplan-Meier e regressão de riscos proporcionais de Cox. Para comparações de múltiplos pares de variáveis contínuas, a correção de Bonferroni foi aplicada após os testes ANOVA ou Kruskal-Wallis, e os valores de P ajustados são relatados quando aplicável. A significância estatística foi estabelecida em P bicaudal < 0,05.

Resultados

Características basais
Um total de 150 idosos hipertensos com HPP foram incluídos e distribuídos aleatoriamente em três grupos de tratamento (Figura 1): grupo anlodipina-benazepril (n = 50), grupo anlodipino (n = 50) e grupo benazepril (n = 50). As características demográficas e clínicas basais foram bem equilibradas entre os grupos, sem diferenças estatisticamente significativas (todos P > 0,05, Tabela 1). Além das características demográfica...

Discussão

Este estudo de coorte retrospectivo propõe uma nova estratégia terapêutica usando a terapia combinada de amlodipina-benazepril para controlar a VPB e a HPP em pacientes hipertensos idosos (Figura 6). Nossos achados demonstraram que a combinação de dose fixa reduziu significativamente a incidência de HPP após 4 semanas, reduziu a VPA de 24 h em 6 meses e melhorou os parâmetros vasculares, renais e cardíacos de forma mais eficaz do que qualquer monoterapia. Al...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Monitor de PA ambulatorial 24 h	Schiller	BR-102 plus	MAPA com SD e análise circadiana; Dispositivo de MAPA; validado, calibrado trimestralmente
Comprimidos de besilato de amlodipina	Jiangsu Hengrui	H20000405	5 mg e 10 mg comprimidos orais
Comprimidos de cloridrato de benazepril	Novartis Pharma	H20040289	10 mg e 20 mg comprimidos orais
Monitor de pressão arterial (automatizado)	Omron	HEM-7136	Modelo oscilométrico de braço validado; dispositivo oscilométrico validado; RRID: não disponível
Sistema de ultrassom carotídeo	Mindray	DC-70	Scanner de modo B de alta resolução; transdutor linear, 7,5 MHz
Máquina de ecocardiografia	Philips	Affiniti 50	Utilizado para IMVE e remodelação cardíaca; transdutor phased-array, usado para LVMI/IVST
Software estatístico SPSS	IBM	SCR_002865	Versão 23.0 para análise de dados
Kit de teste de microalbumina de urina	Roche Diagnósticos	6545225	Ensaio imunoturbidimétrico