É necessária uma assinatura do JoVE para visualizar este conteúdo. Faça login ou inicie seu teste gratuito.

Artigo de método

Novo modelo cirúrgico de roedores para estudar as opções de tratamento da dor do neuroma usando reinervação muscular direcionada através do nervo safeno

524 visualizações

⸱

DOI:

10.3791/69152

⸱

14 de novembro de 2025

 , 
1Department of Plastic and Reconstructive Surgery, University Medical Center Utrecht, Utrecht University

Neste artigo

Resumo

Este protocolo apresenta um modelo de rato reprodutível usando nervos sensoriais para mimetizar a dor do neuroma humano e avaliar tratamentos cirúrgicos, oferecendo uma ferramenta valiosa para a pesquisa translacional do neuroma.

Resumo

Este protocolo descreve um novo modelo cirúrgico para estudar a dor nervosa e o tratamento cirúrgico em ratos. Os modelos tradicionais de neuroma usam nervos mistos, embora seja mais frequente que os nervos sensoriais dêem origem a neuromas dolorosos no ambiente clínico. Ao selecionar o nervo safeno, essa abordagem reflete a realidade clínica da formação do neuroma e fornece uma plataforma relevante para a avaliação de estratégias cirúrgicas. Este método visa replicar a fisiopatologia da formação do neuroma humano e avaliar uma intervenção cirúrgica comum para a dor do neuroma, particularmente a reinervação muscular direcionada (TMR), uma intervenção amplamente utilizada para a dor associada ao neuroma. O artigo fornece uma descrição detalhada e passo a passo do procedimento, começando com a preparação do animal e os cuidados perioperatórios. A técnica cirúrgica é explicada com atenção aos marcos anatômicos, requisitos do instrumento e considerações técnicas que melhoram a precisão e a consistência. O monitoramento pós-operatório e as medidas de bem-estar são descritos para garantir a adesão aos padrões éticos e a reprodutibilidade em todos os laboratórios. Este modelo é reprodutível, tecnicamente acessível e translacionalmente relevante, pois imita a realidade clínica da formação do neuroma sensorial. Ele fornece uma plataforma para avaliar estratégias cirúrgicas e pesquisa pré-clínica de neuroma.

Introdução

Os neuromas são tumores nervosos dolorosos formados após lesão nervosa 1,2. Eles representam um problema clínico significativo com consequências sociais de longo alcance e aumento dos custos médicos 3,4,5,6,7. As opções de tratamento, como a terapia farmacológica, são frequentemente sintomáticas, abordando a dor, mas não resolvendo suas causas subjacentes8. As intervenções cirúrgicas demonstraram ter taxas de sucesso variáveis (56%-82%), e os mecanismos que impulsionam a formação de neuromas dolorosos permanecem pouco compreendidos 9,10,11.

Acredita-se que a dor dos neuromas surja de fascículos sensoriais no nervo danificado, ressaltando a importância de modelar contribuições puramente sensoriais para a dor associada ao neuroma12. Os modelos animais continuam sendo uma plataforma essencial para explorar os mecanismos complexos subjacentes à dor do neuroma e também para o desenvolvimento de terapias cirúrgicas eficazes13. No entanto, a maioria dos modelos animais disponíveis utiliza nervos sensitivos motores mistos, o que limita sua aplicabilidade translacional, uma vez que aproximadamente 74% dos neuromas dolorosos no ambiente clínico se originam de nervos puramente sensoriais14,15.

Vários modelos animais foram desenvolvidos para simular a dor neuropática e avaliar possíveis intervenções16. Primeiramente, o modelo de lesão por constrição crônica (ICC) foi descrito17. Este modelo induz danos parciais ao nervo por meio de ligaduras frouxamente amarradas ao redor do nervo ciático, imitando condições de dor neuropática. Ele fornece informações sobre sensibilização periférica, degeneração axonal, respostas inflamatórias e alterações centrais na medula espinhal, e é amplamente utilizado para avaliar potenciais terapias analgésicas17,18. Em segundo lugar, a Lesão do Nervo Poupado (SNI) induz lesão de dois dos três ramos terminais do nervo ciático (nervos tibial e fibular comum), deixando o nervo sural remanescente intacto19. Em terceiro lugar, o modelo de transposição do neuroma tibial (TNT), desenvolvido por Dorsi et al. O nervo tibial é seccionado cirurgicamente e transposto por via subcutânea para facilitar a avaliação da formação do neuroma e da dor associada16,20. Este modelo permite a avaliação da hipersensibilidade primária por estimulação de Von Frey da pele sobrejacente ao neuroma transposto no local pré-tibial e a avaliação da hipersensibilidade secundária nos dermátomos adjacentes do nervo tibial sural ou residual. O modelo TNT foi projetado cirurgicamente para replicar o desenvolvimento do neuroma, sem incorporar qualquer intervenção cirúrgica ou não cirúrgica destinada a prevenir ou tratar a dor relacionada ao neuroma20. Como tal, não permite a avaliação de estratégias terapêuticas, como a reinervação muscular direcionada (TMR), no cenário primário (Figura 1).

A TMR é uma técnica que conecta um nervo seccionado (sensorial) a um ramo motor dispensável de um alvo após a ressecção do neuroma. Este conceito usa o princípio de dar ao nervo algo para fazer, pelo qual o nervo se regenerará em um nervo conectado a um alvo muscular. A filosofia visa prevenir a formação de um neuroma per se, permitindo que o nervo se regenere em um músculo desnervado11.

No presente estudo, descrevemos um modelo de roedor envolvendo a transecção do nervo safeno. Este nervo puramente sensorial é seccionado, transposto para o músculo gastrocnêmio e deixado sem tratamento (transposição de neuroma safeno, SNT) ou coaptado para um ramo motor (TMR). Esse modelo permite investigar os efeitos da TMR aplicada ao nervo safeno na hipersensibilidade mecânica secundária em dermátomos adjacentes de nervos anatomicamente intactos, especificamente dentro do território tibial na superfície plantar central da pata traseira (Figura 1)21,22. Esse contexto anatômico também destaca a relevância clínica nos pacientes. Devido ao seu curso anatômico superficial, o nervo safeno é particularmente vulnerável a lesões iatrogênicas ou traumáticas, especialmente após cirurgia no joelho, muitas vezes resultando em dor neuropática; Notavelmente, 55,2% dos pacientes relatam sintomas persistentes apesar da cirurgia de revisão, como neurólise ou neurectomia23,24.

Este estudo tem como objetivo estabelecer um modelo de roedor reprodutível para replicar o cenário clínico da formação de neuroma doloroso. Este modelo é particularmente adequado para investigar a fisiopatologia do neuroma sensorial puro e os efeitos da TMR, enquanto sua medida de resultado primário se concentra na hipersensibilidade mecânica secundária.

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Protocolo

Este protocolo se alinha com as diretrizes éticas de pesquisa animal e enfatiza seu potencial translacional. Número do projeto: AVD1150020198824.

1. Medidas de Von Frey

  1. Realizar o teste de Von Frey da superfície plantar da pata traseira de acordo com o protocolo adaptado de Brakkee et al. para avaliar a hipersensibilidade mecânica secundária20.
    1. Determine a sensibilidade basal das áreas de inervação dos nervos tibial e sural na superfície plantar da pata traseira. Realize três medições de linha de base em dias separados usando filamentos de Von Frey para obter dados confiáveis e reprodutíveis 20,25,26,27,28,29,30.
    2. Aclimatar os ratos a gaiolas com fundo de malha por pelo menos 5-7 dias antes das medições iniciais. Manuseie os animais diariamente para reduzir as respostas ao estresse. Os dados de Von Frey da linha de base são fornecidos na Tabela Suplementar 1. Avalie a hipersensibilidade induzida pela cirurgia nas áreas de inervação tibial e sural usando o teste de Von Frey a partir de 7 dias após a cirurgia.
  2. Posicione o animal com calma na gaiola de teste e confirme se os movimentos espontâneos são mínimos antes de começar.
  3. Aplicar uma série de monofilamentos calibrados (0,6 g, 1 g, 1,4 g, 2 g, 4 g, 6 g, 8 g, 10 g, 15 g) perpendiculares à pele até que o filamento se dobre ligeiramente. Mantenha contato por aproximadamente 3 s.
    NOTA: Não realize testes quando o animal estiver se limpando, urinando, em pé ou defecando. Realize testes apenas quando o peso estiver distribuído uniformemente nas quatro patas.
  4. Varie a ordem dos dermátomos entre os animais para evitar vieses sistemáticos, conforme descrito abaixo.
    Território do nervo sural: superfície plantar lateral, próxima à borda peludo-glabra.
    Território do nervo tibial: superfície plantar central, evitando as almofadas.
  5. Use o método up-down: comece com o filamento de 4 g. Se ocorrer uma retirada (elevação repentina da pata, recuo, lambida ou vocalização), aplique a próxima força inferior; Se não ocorrer resposta, aplique a força imediatamente superior. Continue até que 5-6 respostas após a primeira mudança de comportamento sejam obtidas. Registre uma resposta positiva como qualquer retirada rápida, recuo, lambida ou vocalização. Registre a ausência desses comportamentos como uma resposta negativa.
    1. Calcule o limite de retirada de 50% usando o método Dixon up-down, que determina a força na qual há uma probabilidade de 50% de uma resposta de retirada com base em uma sequência de aplicações crescentes e decrescentes de filamentos de von Frey31.
  6. Para avaliação da hiperalgesia secundária, comparar os limiares pós-operatórios nas zonas tibial e sural com os valores basais e com a pata contralateral.
    NOTA: A preferência condicionada de lugar (PPC) é um paradigma comportamental validado para avaliar a dor contínua e o efeito do tratamento em modelos animais de lesão de nervos periféricos, particularmente quando o teste mecânico não é viável devido à localização anatômica da formação do neuroma, como no fundo da coxa 32,33,34. É mencionado aqui apenas como informação básica e não foi aplicado no presente estudo.

2. Preparo pré-operatório

  1. Reserve uma sala de cirurgia animal e prepare/encomende instrumentos estéreis (consulte a Tabela de Materiais).
  2. Analgesia, anestesia e preparo
    NOTA: Este estudo foi realizado em 12 ratos Sprague Dawley (6 fêmeas e 6 machos) com 12 semanas de idade.
    1. Injete 0,5 mg/kg de carprofeno analgésico por via subcutânea na região abdominal 1 h antes da cirurgia.
    2. Anestesiar o animal com isoflurano a 5% para indução, mantendo a anestesia com isoflurano a 2%-3%.
    3. Coloque o animal de costas com a cabeça esquerda ou direita para ser operado, oposto à posição do cirurgião.
    4. Coloque o animal em uma almofada de aquecimento ajustada para 37 °C para manter a temperatura corporal durante o procedimento. Distribua a superfície de aquecimento uniformemente e evite o superaquecimento. Monitore a temperatura com uma sonda térmica retal, presa à cauda com fita de papel. Ajuste a almofada de aquecimento conforme necessário para manter a normotermia.
      NOTA: Esta etapa é crucial para prevenir a hipotermia induzida pela anestesia e garantir a estabilidade fisiológica durante toda a cirurgia.
    5. Aplique uma pomada oftálmica estéril nos olhos para evitar o ressecamento causado pela anestesia com gás.
      NOTA: Esta etapa garante que a superfície da córnea permaneça úmida e protegida durante o procedimento, minimizando o risco de irritação ou dano ocular.
    6. Depile o local da cirurgia da coxa ao tornozelo usando um barbeador elétrico. Após o barbear, use o lado adesivo de um pedaço de fita adesiva para remover os pelos soltos restantes para uma preparação ideal da pele.
    7. Desinfete a área raspada com três rodadas alternadas de digluconato de clorexidina a 0,5% usando uma gaze estéril. Deixe cada aplicação secar completamente antes de prosseguir para a próxima rodada.
      NOTA: Três rodadas alternadas fornecem esterilização completa do local cirúrgico e minimizam o risco de infecção.
    8. Verifique a anestesia beliscando suavemente o espaço da teia do pé do animal com uma pinça. A ausência de retirada indica anestesia suprimida e adequada.
      NOTA: Proceda somente quando os reflexos estiverem ausentes para confirmar a anestesia eficaz e a conformidade com os padrões éticos para minimizar o sofrimento do animal durante a cirurgia. Prossiga apenas quando puder confirmar que os reflexos estão ausentes.

3. Técnica cirúrgica

  1. Coloque o animal em decúbito dorsal e gire a perna operatória lateralmente para expor o local da cirurgia.
  2. Sob ampliação de microscópio de 6x, marque a linha de incisão usando um marcador de pele estéril. Injete 0,05 mL de lidocaína a 1% por via subcutânea usando uma seringa de 1 mL com uma agulha 25G ao longo da linha marcada para fornecer anestesia local e reduzir a dor no local da cirurgia. Distribua a injeção uniformemente e confirme a ausência de quaisquer reações adversas imediatas antes de prosseguir. Esta etapa minimiza o desconforto e melhora a precisão cirúrgica.
  3. Faça uma incisão dérmica longitudinal de 8-10 mm sobre o membro posterior medial usando uma lâmina de bisturi 15 (Figura 2A). Apenas a derme deve ser incisada.
    NOTA: Cuidado extra deve ser tomado em relação à profundidade da incisão. Se possível, inicie a excisão e continue ao longo da linha marcada usando uma tesoura para abrir a pele. Como o nervo safeno fica diretamente abaixo da pele, atenção meticulosa é dada para evitar uma incisão profunda (Figura 2B).
  4. Identifique o feixe neurovascular superficial, incluindo a artéria safena, a veia e o nervo. Passe e isole cuidadosamente o nervo safeno por dissecção com agulha para evitar danos acidentais. Use eletrocautério, se necessário, para controlar um pequeno sangramento dos vasos circundantes.
    1. Realize a dissecção da agulha orientando o chanfro de uma agulha fina em direção ao operador e deslizando suavemente a ponta ao longo do plano do tecido. Essa técnica cria uma borda afiada na parte inferior da ponta da agulha, permitindo a separação precisa do tecido conjuntivo delicado sem exercer tração ou pressão excessiva nas estruturas adjacentes.
  5. Aumente a anestesia com isoflurano para 5% antes da transecção do nervo. Após completar a transecção, reduza a anestesia com isoflurano de volta para 2% a 3% para manter os níveis anestésicos adequados, mas controlados.
  6. Altere a ampliação do microscópio para 16x.
  7. Ao abordar os músculos adutores medialmente e realizar uma separação cuidadosa, uma veia perpendicularmente cruzada, a veia caudal femoral, é encontrada centralmente dentro da área de dissecção, acompanhando o ramo nervoso obturatório. Essa veia torna-se visível ao dissecar os adutores longitudinalmente mais profundamente em direção ao ramo motor medial do nervo tibial, que inerva o músculo gastrocnêmio. Realize uma dissecção cuidadosa medial ou lateralmente para preservar a integridade venosa antes de estabelecer o campo de coaptação.
    NOTA: A veia caudal femoral cruza perpendicularmente à direção das fibras dos músculos adutores; Tome cuidado para evitar colocar tração excessiva neste vaso para evitar danos e perda desnecessária de sangue.
  8. Aplique estimulação de 1 mA com o estimulador de nervo para avaliar a atividade muscular no ramo motor do nervo tibial e confirmar uma resposta no músculo gastrocnêmio.
  9. Durante a preparação do nervo receptor, dissecar precisamente ao longo de sua trajetória e seccioná-lo com tesoura microcirúrgica a menos de 3 mm da superfície muscular. Coloque o local de coaptação próximo ao ponto de entrada do músculo do ramo motor para facilitar a regeneração axonal ideal. Aumente o isoflurano para 5% brevemente ao cruzar o nervo.
    NOTA: Esta técnica garante que o local de coaptação permaneça próximo à inserção do ramo motor no músculo, facilitando a regeneração axonal ideal e a recuperação funcional em procedimentos de TMR. Um aumento da distância entre o local de coaptação e o ponto de entrada do ramo motor pode levar à dispersão axonal e à condução prejudicada do sinal.
  10. Tunelamento do nervo safeno através dos músculos adutores e coapt-o com o ramo motor medial do nervo tibial com pontos de náilon 11.0 (Figura 3). Faça duas suturas e certifique-se de que as suturas não obstruam a interface para permitir uma coaptação neural eficaz. Para controles não tratados, após tunelização, não execute coaptação; Em vez disso, transponha o coto distal do nervo safeno e prenda-o à fáscia do músculo gastrocnêmio.
    NOTA: Duas suturas devem ser suficientes para estabelecer uma superfície de contato ideal entre os dois nervos. Uma única sutura não é adequada, pois pode fazer com que um dos nervos gire.
  11. Ajuste a ampliação do microscópio para 6x antes de prosseguir com o fechamento da pele. Uso 8-0 suturas para aproximar as bordas epidérmicas com uma técnica intradérmica. Mantenha a tensão mínima na ferida. Após o fechamento, limpe a pele com NaCl a 0,9% usando um cotonete estéril para remover detritos residuais e manter um ambiente de cicatrização ideal.

4. Cuidados pós-operatórios

  1. Coloque o animal em uma gaiola limpa e com temperatura controlada com uma almofada de aquecimento parcialmente posicionada embaixo da gaiola para manter o calor ideal. Forneça acesso a comida e água. Ajuste a iluminação para uma configuração fraca e proteja a gaiola das luzes brilhantes da sala de cirurgia.
    NOTA: Essas medidas minimizam o estresse e apoiam uma recuperação suave após a cirurgia.
  2. Depois de acordar, o animal pode ser devolvido à sua gaiola compartilhada após aproximadamente 40 min. Confirme o estado de alerta total e o comportamento normal antes de reintroduzir os companheiros de gaiola. Isso minimiza o risco de lesões ou estresse durante a reintegração.
  3. Administrar uma dose de carprofeno (0,5 mg/kg) na região abdominal por via subcutânea 24 h e 48 h após a cirurgia.
  4. Monitore a perda de peso não superior a 15%. Forneça hidratação e ingestão alimentar adequadas.

5. Eliminação de resíduos

  1. Descarte os objetos cortantes imediatamente em um recipiente aprovado para objetos cortantes. Colete os resíduos de anestesia de acordo com as diretrizes institucionais de biossegurança. Lidar com restos de animais de acordo com os regulamentos institucionais e nacionais para descarte de resíduos biológicos.

6. Coleta de amostras e eutanásia

  1. Às 6 semanas após a cirurgia, eutanasiar os ratos após a coleta de amostras de tecido para uma diferenciação ideal entre o nervo e o tecido circundante.
  2. Induza a anestesia e administre analgesia conforme descrito nas etapas 2.2.1 a 2.2.5.
  3. Reabra a linha de incisão anterior na coxa medial com um bisturi. Estenda a incisão em 2 cm, se necessário. Realize a dissecção romba através da camada subcutânea.
  4. Retraia ou divida os músculos adutores para expor o nervo safeno. Para nervos reconstruídos: identifique o segmento regenerado e qualquer neuroma. Extirpar o local de coaptação juntamente com 2 mm de nervo proximal e distal. Para controles não tratados: identificar o coto distal do nervo safeno e excisar um segmento de 4 mm.
  5. Transfira a amostra diretamente para o fixador. Incorporar longitudinalmente em parafina ou resina para análise morfológica.
  6. Eutanasiar o animal sob anestesia terminal (isoflurano a 5%) por punção cardíaca. Manuseie todas as amostras de tecido de acordo com os protocolos laboratoriais padrão para preservar a integridade estrutural e bioquímica para análise subsequente (Figura 4).

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Resultados

A avaliação da hipersensibilidade secundária (limiares de retirada de 50% transformados em log) mostrou diferenças entre os grupos no dermátomo tibial (Figura 5A). A transecção do nervo safeno sem tratamento (SNT) resultou na maior sensibilidade ao longo do acompanhamento de 6 semanas. Em contraste, os animais tratados com TMR apresentaram uma tendência consistente de redução da hipersensibilidade no território tibial. A divergência entre os grupos foi mais ...

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Discussão

Essa abordagem tem vários pontos fortes. A descrição passo a passo permite a reprodutibilidade entre os laboratórios, o procedimento pode ser realizado de forma eficiente com habilidades microcirúrgicas e o uso de um nervo puramente sensorial aumenta sua relevância translacional. Juntos, esses aspectos tornam o modelo prático para estudos comparativos e útil para testar novas intervenções. Etapas críticas, como manutenção de condições assépticas, dissecção precisa do nervo safeno e manus...

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Divulgações

Pesquisa realizada por um estudante de doutorado (CB) apoiado por uma bolsa Axogen (sem relação com o produto). Todos os outros autores não têm conflitos de interesse a divulgar.

Agradecimentos

Os autores agradecem a Sabine Versteeg por sua contribuição para as avaliações comportamentais da dor. Anja van der Sar e Trudy Oosterveld-Romijn (Common Animal Laboratory, Gemeenschappelijk Dieren Laboratorium) são agradecidas por seu apoio técnico na preparação de instalações cirúrgicas e microscópicas e por seus cuidados dedicados aos animais. Os autores também agradecem a Wim van Hecke por sua avaliação especializada dos espécimes de nervos coletados.

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
CarprofenoFarmácia Veterinária LocalN/AA farmácia veterinária local prepara a diluição do carprofeno
CotonetesNobamed974255—
Barbeador elétricoEsculapaGT421
EletrocauterizaçãoFerramentas Científicas Finas18010-00—
Etanol 70%Interchema BV400406—
Ethilon 10.0Johnson & JohnsonBV130-3: código 2820G
Ethilon 11.0Johnson & JohnsonCódigo BV50-3L 2881G
Ethilon 4.0Johnson & Johnson1854G: código 1854G-
Ethilon 6.0Johnson & JohnsonBV130-5: código 2809G
Ethilon 8.0Johnson & JohnsonBV130-5: código 2808G—
Ethilon 9.0Johnson & JohnsonBV130-3: código 2819G
Luvas de exame nitriloSempermed GmbH1065920
Proteção ocular3M™ Saúde71512-00001M
Esterilizador de Contas de VidroEquipamentos de laboratório VanPelGBS300H
GraphPad PrismaGraphPad Software, San Diego, Califórnia, EUA  Versão 10
Bolsa térmicaCiência da CondutaCS-HP-2005
Isoflo (isoflurano)Zoetis / Dechra Produtos VeterináriosB506—
Lidocaína 1%Henry Schein809755
Jaulas de fundo de malhaStoelting Co.57816, 57824—
Micro pinçasFerramentas Científicas Finas11251-35—
Suporte micro para agulhasFerramentas Científicas Finas12076-12—
Micro tesourasFerramentas Científicas Finas15019-10—
Pinça microFerramentas Científicas Finas11254-20—
NaCl 0,9%TrademedH7 1000-FRE—
Agulha 25G e horários; 1"Becton, Dickinson & Empresa300400
Suporte de agulhaFerramentas Científicas Finas12004-16—
Estimulador nervoso  (VARI-STIM Localizador de nervos)REF 856200
Software RandoMicevan Eineige et al.  LeidenVersão 1.1.7
Sonda retal de roedorInstrumentos de Precisão MundialNC9506514
BisturiFerramentas Científicas Finas10003-12—
TesouraFerramentas Científicas Finas14001-12—
Avaliador sensorialInstrumentação Linton514007– 514015Monofilamentos de 0,6 g a 15 g
Microscópio cirúrgico estereoscópicoLeicaA60 F—
Compressas estéreis de gazeNobamed740113
Pomada lubrificante ocular estérilAlcon ‎ B00BRLSC8S
Folha estéril com furoEvercare / OneMed1555-01—
Lâmina cirúrgica nº 15Ferramentas Científicas Finas10015-00—
Máscara cirúrgicaMedline Industries, Inc.MSK1002
Seringa Luer Lock 2 mlBecton, Dickinson & Empresa300613
PinçaFerramentas Científicas Finas11617-12—

Referências

  1. Oliveira, K. M. C., et al. Time course of traumatic neuroma development. PLoS One. 13 (7), e0200548(2018).
  2. O'reilly, M. aR., et al. Neuromas as the cause of pain in the residual limbs of amputees. An ultrasound study. Clin Radiol. 71 (10), 1068.e1-1068.e6 (2016).
  3. Anantavorasakul, N., et al. Surgery for lower extremity symptomatic neuroma: Long-term outcomes. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 73 (8), 1456-1464 (2020).
  4. Dieleman, J. P., Kerklaan, J., Huygen, F., Bouma, P. aD., Sturkenboom, M. Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain. 137 (3), 681-688 (2008).
  5. List, E. B., Krijgh, D. D., Martin, E., Coert, J. H. Prevalence of residual limb pain and symptomatic neuromas after lower extremity amputation: A systematic review and meta-analysis. Pain. 162 (7), 1906-1913 (2021).
  6. Giladi, H., Scott, W., Shir, Y., Sullivan, M. J. Rates and correlates of unemployment across four common chronic pain diagnostic categories. J Occup Rehabil. 25 (3), 648-657 (2015).
  7. Ciaramitaro, P., et al. Traumatic peripheral nerve injuries: Epidemiological findings, neuropathic pain and quality of life in 158 patients. J Peripher Nerv Syst. 15 (2), 120-127 (2010).
  8. Moisset, X., et al. Pharmacological and non-pharmacological treatments for neuropathic pain: Systematic review and French recommendations. Rev Neurol (Paris). 176 (5), 325-352 (2020).
  9. Hwang, C. D., et al. Biology and pathophysiology of symptomatic neuromas. Pain. 165 (3), 550-564 (2024).
  10. Gottlieb, R. W., Westenberg, R. F., Chen, N. C., Coert, J. H., Eberlin, K. R. Long-term outcomes after surgical treatment of radial sensory nerve neuromas: Patient-reported outcomes and rate of secondary surgery. Plast Reconstr Surg. 147 (1), 101-111 (2021).
  11. Langeveld, M., et al. Surgical treatment of peripheral nerve neuromas: A systematic review and meta-analysis. Plast Reconstr Surg. 150 (4), 823e-834e (2022).
  12. Baron, R. Peripheral neuropathic pain: From mechanisms to symptoms. Clin J Pain. 16 (2 Suppl), S12-S20 (2000).
  13. Alant, J. D., et al. Traumatic neuroma in continuity injury model in rodents. J Neurotrauma. 29 (8), 1691-1703 (2012).
  14. Shamoun, F., Shamoun, V., Akhavan, A., Tuffaha, S. H. Target receptors of regenerating nerves: Neuroma formation and current treatment options. Front Mol Neurosci. 15, 859221(2022).
  15. Cavadas, P. C., Tellez Palacios, D. Treatment of neuroma of the dorsal branch of the ulnar nerve with transfer to the distal anterior interosseous nerve. J Hand Surg Glob Online. 2 (6), 363-364 (2020).
  16. Dorsi, M. J., et al. The tibial neuroma transposition (tnt) model of neuroma pain and hyperalgesia. Pain. 134 (3), 320-334 (2008).
  17. Bennett, G. J., Xie, Y. K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain. 33 (1), 87-107 (1988).
  18. Castelnuovo, G., et al. Psychological treatments and psychotherapies in the neurorehabilitation of pain: Evidences and recommendations from the italian consensus conference on pain in neurorehabilitation. Front Psychol. 7, 115(2016).
  19. Decosterd, I., Woolf, C. J. Spared nerve injury: An animal model of persistent peripheral neuropathic pain. Pain. 87 (2), 149-158 (2000).
  20. Brakkee, E. M., Devinney, E., Eijkelkamp, N., Coert, J. H. Surgery and behavioral testing in the tibial neuroma transposition model in rats. J Vis Exp. (191), e64659(2023).
  21. Kambiz, S., et al. Innervation mapping of the hind paw of the rat using evans blue extravasation, optical surface mapping and casam. J Neurosci Methods. 229, 15-27 (2014).
  22. Inquimbert, P., et al. Peripheral nerve injury produces a sustained shift in the balance between glutamate release and uptake in the dorsal horn of the spinal cord. Pain. 153 (12), 2422-2431 (2012).
  23. Krijgh, D. D., List, E. B., Teunis, T., Bleys, R., Coert, J. H. The origin and course of the infrapatellar branch of the saphenous nerve: An anatomical study. JPRAS Open. 34, 144-151 (2022).
  24. Besmens, I. S., Brackertz, S., Nietlispach, V., et al. A cohort study on neuropathic pain of the saphenous nerve—factors influencing surgical outcome. Eur J Plast Surg. 46, 397-402 (2023).
  25. Scura, P. V. Disability evaluation. , StatPearls [internet]. Treasure Island, FL. (2023).
  26. Chaplan, S. R., Bach, F. W., Pogrel, J. W., Chung, J. M., Yaksh, T. L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods. 53 (1), 55-63 (1994).
  27. Scheuren, P. S., Rosner, J., Curt, A., Hubli, M. Pain-autonomic interaction: A surrogate marker of central sensitization. Eur J Pain. 24 (10), 2015-2026 (2020).
  28. Woolf, C. J. Central sensitization: Implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 152 (3 Suppl), S2-S15 (2011).
  29. Latremoliere, A., Woolf, C. J. Central sensitization: A generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain. 10 (9), 895-926 (2009).
  30. Roth, E., et al. Targeted muscle reinnervation prevents and reverses rat pain behaviors after nerve transection. Pain. 164 (2), 316-324 (2023).
  31. Dixon, W. J. Efficient analysis of experimental observations. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 20, 441-462 (1980).
  32. Wei, H., Viisanen, H., Amorim, D., Koivisto, A., Pertovaara, A. Dissociated modulation of conditioned place-preference and mechanical hypersensitivity by a trpa1 channel antagonist in peripheral neuropathy. Pharmacol Biochem Behav. 104, 90-96 (2013).
  33. Xie, J. Y., et al. Activation of mesocorticolimbic reward circuits for assessment of relief of ongoing pain: A potential biomarker of efficacy. Pain. 155 (8), 1659-1666 (2014).
  34. Dalm, B. D., Reddy, C. G., Howard, M. A., Kang, S., Brennan, T. J. Conditioned place preference and spontaneous dorsal horn neuron activity in chronic constriction injury model in rats. Pain. 156 (12), 2562-2571 (2015).
  35. Souza, J. M., et al. Targeted muscle reinnervation: A novel approach to postamputation neuroma pain. Clin Orthop Relat Res. 472 (10), 2984-2990 (2014).
  36. Asaoka, Y., Kato, T., Ide, S., Amano, T., Minami, M. Pregabalin induces conditioned place preference in the rat during the early, but not late, stage of neuropathic pain. Neurosci Lett. 668, 133-137 (2018).
  37. Sufka, K. J. Conditioned place preference paradigm: A novel approach for analgesic drug assessment against chronic pain. Pain. 58 (3), 355-366 (1994).
  38. Mckendrick, G., et al. Ketamine blocks morphine-induced conditioned place preference and anxiety-like behaviors in mice. Front Behav Neurosci. 14, 75(2020).
  39. Deuis, J. R., Dvorakova, L. S., Vetter, I. Methods used to evaluate pain behaviors in rodents. Front Mol Neurosci. 10, 284(2017).
  40. Sotocinal, S. G., et al. The rat grimace scale: A partially automated method for quantifying pain in the laboratory rat via facial expressions. Mol Pain. 7, 55(2011).
  41. Draxler, P., et al. Spontaneous, voluntary, and affective behaviours in rat models of pathological pain. Front Pain Res (Lausanne). 2, 672711(2021).
  42. Panoutsopoulos, A. A. Organoids, assembloids, and novel biotechnology: Steps forward in developmental and disease-related neuroscience. Neuroscientist. 27 (5), 463-472 (2021).

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Reimpressões e permissões

Explorar mais artigos

Modelo de Nervo SensorialModelo Cirúrgico em RoedoresCoaptação NervosaRegeneração AxonalTécnica MicrocirúrgicaTeste de Sensibilidade MecânicaTransecção Nervosa
Novo modelo cirúrgico de roedores para estudar as opções de tratamento da dor do neuroma usando reinervação muscular direcionada através do nervo safeno
Fale conosco
Recomendar à biblioteca

Privacidade

Termos de Uso

Políticas

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Todos os direitos reservados.