Artigo de método

Análise Prognóstica da Terapia com Butilftalídeo Guiada por Genótipo CYP2C19 em Pacientes com Infarto Cerebral Agudo

DOI:

10.3791/69165

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5 de maio de 2026

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1Department of Neurology, Shangyu People's Hospital of Shaoxing, Shaoxing University, 2Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University School of Medicine

Neste artigo

Resumo

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Este artigo descreve um estudo que avalia o prognóstico da terapia com butilftalídeo guiada por genótipo CYP2C19 em infarto cerebral agudo, mostrando que metabolizadores pobres têm desfechos piores, e que Hcy, NIHSS e CYP2C19 são preditores independentes.

Resumo

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Investigar o prognóstico de pacientes com infarto cerebral em fase aguda tratados com butilftalida, com base no genótipo citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Um total de 175 pacientes com infarto cerebral agudo tratados com butiltalida, em nosso hospital, de janeiro de 2022 a janeiro de 2025, foram inscritos retrospectivamente. Com base nos escores modificados da Escala de Rankin (mRS) aos 3 meses após o tratamento, os pacientes foram categorizados em um grupo de bom prognóstico (mRS ≤2) e um grupo de prognóstico ruim (mRS ≥3). CYP2C19 genótipos e fenótipos metabólicos foram analisados. Dados clínicos e distribuições de genótipos foram comparados entre os grupos, e uma análise de regressão logística foi realizada para identificar fatores prognósticos. Metabolizadores intermediários predominaram (46,29%), enquanto metabolizadores pobres foram os menos comuns (12,00%). Comparado ao grupo com bom prognóstico, o grupo com prognóstico pobre apresentou prevalência significativamente maior de hipertensão (P <0,05), níveis elevados de homocisteína sérica (Hcy) (P <0,05) e escores mais altos na Escala de AVC do National Institutes of Health (NIHSS) (P <0,05). Metabolizadores pobres (CYP2C19*2/*2, *2/*3, *3/*3) estavam super-representados no grupo com prognóstico ruim, enquanto metabolizadores rápidos (CYP2C19*1/*1) eram mais frequentes no grupo com prognóstico bom (P <0,05). A análise de regressão logística identificou três preditores independentes de prognóstico ruim após controlar as covariáveis: níveis elevados de homocisteína (razão de chances (OR) = 2,255; IC 95%: 1,404–3,622; P < 0,001), pontuação inicial NIHSS mais alta (OR = 3,127; IC 95%: 1,508–6,482; P = 0,002), e CYP2C19 status de metabolizador ruim (OR = 4,559; IC 95%: 2,392–8,688; P < 0,001). Níveis elevados de Hcy, escores elevados no NIHSS e CYP2C19 fenótipos do metabolizador deficientes são fatores prognósticos significativos no infarto cerebral agudo tratado com butilftalida. Pacientes com genótipos metabolizadores pobres apresentam resultados piores, destacando a necessidade de estratégias de tratamento personalizadas para otimizar os resultados.

Introdução

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O infarto cerebral agudo, que representa mais de 80% de todos os casos de AVC, representa uma carga crítica de saúde global caracterizada por altas taxas de mortalidade, incapacidade e recidiva. Como a segunda principal causa de morte no mundo, impõe impactos socioeconômicos severos por meio de comprometimento neurológico de longo prazo e dependênciafuncional 1. A urgência da intervenção terapêutica é reforçada pelo conceito de "tempo-é-cérebro" – onde aproximadamente 1,9 milhão de neurônios morrem por minuto durante a isquemia2 não tratada.

Neste cenário clínico, a butiltalidada (dl-3-n-butilftalida) emergiu como um agente neuroprotetor de primeira linha na China, demonstrando eficácia multimodal na melhoria da microcirculação cerebral, redução do estresse oxidativo e mitigação da apoptoseneuronal 3. No entanto, persiste uma variabilidade significativa entre indivíduos na resposta terapêutica, com 12%–18% dos pacientes apresentando benefícios clínicos ou eventos adversos limitados, incluindo hepatotoxicidade e deterioraçãoneurológica 4. Essa heterogeneidade destaca a necessidade crítica de abordagens de tratamento personalizadas. Avanços farmacogenômicos elucidaram as enzimas citocromo P450, especialmente CYP2C19, como determinantes fundamentais do metabolismo e da eficácia dos medicamentos5. CYP2C19 polimorfismos influenciam significativamente a farmacocinética dos agentes neuroativos, com impactos bem estabelecidos na resposta ao clopidogrelo na profilaxia do AVC. Mais de 40% das populações asiáticas carregam alelos de perda de função (*2, *3) que conferem fenótipos de metabolizadores pobres, levando a exposição alterada a medicamentos e resultados clínicos. Notavelmente, embora a genotipagem CYP2C19 tenha revolucionado a terapiaantiplaquetária 6, seu papel na orientação dos regimes neuroprotetores permanece inexplorado. A butilftalidada passa por um metabolismo hepático complexo envolvendo isoformas do CYP450, mas as implicações prognósticas de CYP2C19 variantes sobre sua eficácia terapêutica são desconhecidas. Ao contrário do clopidogrel, um profármaco que requer ativação mediada por CYP2C19, as vias metabólicas do butilftalido e o papel preciso da CYP2C19 em sua disposição e eficácia ainda precisam ser totalmente caracterizados. Essa distinção destaca o aspecto inovador da nossa investigação: ir além do paradigma estabelecido da farmacogenômica antiplaquetária para o campo emergente da terapia personalizada com agentes neuroprotetores. Essa lacuna de conhecimento dificulta a implementação da medicina de precisão no cuidado agudo do AVC. Portanto, este estudo investiga a associação entre polimorfismos genéticos CYP2C19 e desfechos funcionais de 3 meses em pacientes com infarto cerebral agudo que receberam butilftalida. Ao integrar dados genótipos com marcadores prognósticos estabelecidos, buscamos desenvolver uma estrutura farmacogenômica para otimizar a terapia neuroprotetora nessa população, ampliando assim as aplicações da farmacogenômica do AVC além dos agentes antiplaquetários.

Este estudo está entre os primeiros a investigar o impacto da farmacogenômica CYP2C19 nos desfechos da monoterapia com butiflalida. Os achados revelam uma associação significativa entre fenótipos de metabolizadores pobres e pior recuperação funcional, fornecendo uma justificativa para estratégias neuroprotetoras personalizadas.

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Protocolo

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O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e aprovado pelo Comitê de Ética Institucional do Hospital Central Popular de Huizhou (Aprovação nº 2022-015). Este estudo não foi registrado como ensaio clínico devido ao seu desenho retrospectivo. O consentimento informado foi dispensado devido à natureza retrospectiva da análise, e todos os dados dos pacientes foram desidentificados. Os regentes e os equipamentos utilizados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Desenho do estudo e seleção de pacientes

Como um estudo multicêntrico retrospectivo, reconhecemos o potencial de viés de seleção. Para mitigar isso, a identificação dos pacientes seguiu um protocolo de inscrição consecutiva dos registros prospectivos de AVC em cada centro participante. Todos os pacientes que apresentaram infarto cerebral agudo durante o período do estudo (janeiro de 2022 a janeiro de 2025) foram avaliados quanto à elegibilidade, e aqueles que atenderam aos critérios de inclusão foram inscritos sequencialmente. Os dados foram reunidos de três instituições: Hospital Popular Shaoxin Shangyu, Hospital Run Run Shaw e Hospital Central Popular de Huizhou. Acordos de compartilhamento de dados foram estabelecidos entre todos os centros participantes para garantir a supervisão adequada e o acesso aos dados.

Para lidar com dados ausentes, foi implementada uma abordagem de imputação múltipla usando equações encadeadas para variáveis com <5% de ausência. Para variáveis com >5% de dados ausentes, foi empregada uma análise completa de casos, com relato transparente dos padrões de ausência. Variáveis críticas, incluindo genótipo CYP2C19, NIHSS de base e mRS de 3 meses, apresentaram dados completos para todos os participantes. Os potenciais confundimentos foram tratados por meio de ajuste multivariado em nossos modelos estatísticos, incluindo fatores prognósticos conhecidos como idade, gravidade inicial do AVC, fatores de risco vasculares e medicamentos concomitantes. Especificamente, dados sobre medicamentos concomitantes (antiplaquetais, estatinas, anti-hipertensivos) foram coletados e ajustados nas análises.

  1. Critérios de inclusão
    Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) Diagnóstico de infarto cerebral agudo confirmado por exames de imagem e critérios clínicos, conforme as Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento do AVC Isquêmico Agudo; (2) Primeiro stroke com tempo de início até admissão <72 h; (3) Tratamento com butilftalidada (0,1 g por cápsula) em uma dose de 0,2 g três vezes ao dia em estômago vazio, iniciado dentro de 24 horas após a admissão; (4) Sem terapia trombolítica ou anticoagulante prévia.
  2. Critérios de exclusão
    Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) Transtornos psiquiátricos comórbidos ou comprometimento cognitivo; (2) Disfunção hepática, renal ou cardíaca severa; (3) Hipersensibilidade ao medicamento estudado; (4) Doenças inflamatórias ou autoimunes sistêmicas. Os pacientes foram estratificados em grupos de bom prognóstico (mRS ≤2) e prognóstico ruim (mRS ≥3) com base nos escores7 da Escala de Rankin modificada de 3 meses. O processo de inclusão do paciente é mostrado na Figura 1.
    A adesão do paciente à terapia com butilftalidada foi monitorada por meio de observação direta da administração de medicamentos durante a hospitalização, contagem de comprimidos e revisões do diário de medicamentos durante consultas de acompanhamento, entrevistas telefônicas estruturadas a cada 2 semanas para avaliar a adesão e efeitos adversos, e revisão dos registros de renovação da farmácia para pacientes ambulatoriais. Pacientes com <80% de adesão foram excluídos da análise (n=7). O desfecho de acompanhamento de 3 meses foi selecionado com base em padrões estabelecidos de pesquisa em desfechos de AVC, já que a mRS aos 90 dias após o AVC é amplamente aceita como um critério principal que captura o período crítico de recuperação.

2. Coleta de dados clínicos

Os dados foram coletados sistematicamente usando formulários eletrônicos de relato de casos abrangendo cinco domínios: características demográficas (idade, gênero, índice de massa corporal, Tabela 1), fatores de risco vasculares (hipertensão, diabetes mellitus, histórico de tabagismo, histórico de consumo de álcool), apresentação clínica (local do infarto, pontuação inicial do NIHSS), parâmetros laboratoriais e detalhes do tratamento. Os biomarcadores sanguíneos foram medidos da seguinte forma:

  1. Perfil lipídico (TC, TG, LDL-C, HDL-C)
    Analisado usando um analisador bioquímico automatizado, com faixa de ensaio 0–20 mmol/L para TC, 0–10 mmol/L para TG, 0–15 mmol/L para LDL-C e 0,5–2,0 mmol/L para HDL-C.
  2. Homocisteína sérica (Hcy)
    Medido pelo ELISA (faixa de detecção 5–50 μmol/L, coeficiente de variação <5%). As amostras foram armazenadas a -80 °C dentro de 2 horas após a coleta para evitar degradação.

3. CYP2C19 genotipagem

  1. Coleta de amostras e extração de DNA
    Sangue venoso em jejum (5 mL) foi coletado da veia cubital mediana pela manhã. Após 30 minutos de coagulação em temperatura ambiente, as amostras foram centrifugadas a 1.600 × g por 10 minutos a 4 °C usando uma centrífuga de alta velocidade para isolar o soro. O DNA genômico foi extraído de 300 μL de soro seguindo o protocolo do fabricante. Brevemente, amostras foram incubadas com tampão de lise de 300 μL a 56 °C por 10 minutos, seguidas pela adição de 100 μL de etanol absoluto. A mistura foi transferida para colunas de purificação e centrifugada a 12.000 × g por 1 minuto em temperatura ambiente. O DNA foi eluído com tampão de elução pré-aquecido de 50 μL (70 °C) após duas etapas de lavagem com tampão de lavagem de 500 μL cada, com centrifugação a 12.000 × g por 1 minuto após cada lavagem. A concentração final de DNA foi ajustada para 50–100 ng/μL usando um espectrofotômetro e armazenada a -20 °C.
  2. Genotipagem por PCR em tempo real
    CYP2C19 genotipagem foi realizada via PCR em tempo real. A mistura de reação de 20 μL consistia em 10 μL de 2× TaqMan Master Mix, 1 μL de mistura de primer-sonda, molde de DNA de 2 μL e 7 μL de água sem nuclease. As condições de ciclo térmico foram definidas da seguinte forma: desnaturação inicial a 95 °C por 30 s, seguida por 40 ciclos de desnaturação a 95 °C por 5 s e recozimento/extensão combinada a 60 °C por 34 s. Os dados de fluorescência foram coletados durante a etapa de recozimento/extensão.
  3. Confirmação de genótipos e controle de qualidade
    Chamadas de genótipo foram confirmadas usando sequenciamento Hi-SNP de segunda geração com cobertura de 100×. Para resultados discordantes (n=3), a análise de polimorfismo do comprimento dos fragmentos de restrição foi empregada como método de backup: um produto PCR de 20 μL foi incubado com 1 μL da enzima de restrição HpyCH4V e um tampão correspondente de 4 μL a 37 °C por 1 hora, seguido por separação via eletroforese em gel de agarose a 2% a 100 V por 45 minutos.
    Medidas rigorosas de controle de qualidade foram implementadas. Todas as amostras foram processadas em duplicado com testes de replicação cega; controles internos (genótipos conhecidos) foram incluídos em cada execução de PCR; a concordância entre os resultados de PCR em tempo real e sequenciamento Hi-SNP era de 100%; Amostras selecionadas aleatoriamente (10%) foram enviadas para um laboratório independente para validação, alcançando 100% de concordância; as taxas de chamada ultrapassaram 99,5%, com pontuação mínima de qualidade genótipica de Q30.
  4. Classificação de fenótipos metabólicos
    Fenótipos metabólicos foram categorizados com base no genótipo CYP2C19 da seguinte forma: metabolizadores pobres (*2/*2, *2/*3, *3/*3); Metabolizadores intermediários (*3/*17, *2/*17, *1/*2, *1/*3); Metabolizadores rápidos (*1/*1). Esse esquema de classificação em três níveis foi empregado para consistência com as práticas regionais de laboratórios clínicos. A frequência do alelo *17 e a distribuição dos genótipos dentro do grupo IM são detalhadas na seção de Resultados.

4. Análise estatística

Análises estatísticas foram realizadas usando a versão 25.0 do SPSS. Os dados categóricos foram expressos como [n (%)] e comparados por meio de testes χ2 (com correção de Yates para amostras pequenas). Variáveis contínuas foram testadas quanto à normalidade usando o teste de Shapiro-Wilk; Dados normalmente distribuídos foram apresentados como média ± desvio padrão e analisados com testes t independentes, enquanto dados não normais foram analisados com testes Mann-Whitney U.
A multicolinearidade foi avaliada usando tolerância (≥0,1) e fator de inflação de variância (VIF <10). A análise de regressão logística (usando o caminho de menu Analyze → Regression → Binary Logistic no SPSS) foi usada para identificar fatores prognósticos independentes, com critérios de entrada e saída definidos em P <0,05 e P >0,10, respectivamente. As variáveis inseridas no modelo incluíram níveis de Hcy (contínuo), escore inicial do NIHSS (contínuo), hipertensão (categórica) e CYP2C19 fenótipo metabólico (categórico, com metabolizador rápido como referência). O teste de ajuste Hosmer-Lemeshow foi realizado para avaliar a calibração do modelo. Um P bidirecionado <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Os tamanhos dos efeitos foram calculados da seguinte forma: para variáveis contínuas, o d de Cohen foi calculado usando a função Teste T de Analisar < Comparar MédiasIndependentes, com o cálculo adicional do tamanho do efeito habilitado; para variáveis categóricas, o coeficiente phi foi obtido a partir do resultado do teste χ2 sob Analisar Estatísticas Descritivas Tablas Cruzadas, com Phi e V de Cramer selecionados nas opções de Estatísticas.

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Resultados

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Distribuição de genótipos CYP2C19 e fenótipos metabólicos

A análise de genótipos CYP2C19 e fenótipos metabólicos em 175 pacientes com infarto cerebral agudo revelou que metabolizadores intermediários foram os mais prevalentes (81/175, 46,29%), enquanto metabolizadores pobres foram os menos comuns (21/175, 12,00%). A distribuição do genótipo mostrou que CYP2C19 * 1/*1 (metabolizador rápido) foi o genótipo mais frequente (73/175, 41,71%), seguid...

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Discussão

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O infarto cerebral agudo, uma síndrome causada por insuficiência cerebrovascular, representa uma emergência neurológicacrítica 8,9,10. A butilftalidada surgiu como um agente terapêutico principal para essa condição. Estudos demonstraram que seus mecanismos terapêuticos envolvem a supressão da geração intracelular de radicais livres, o aprimoramento da atividade enzimática antioxidante e a preser...

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Divulgações

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Os autores não declaram interesses concorrentes, incluindo relações financeiras, comerciais ou não financeiras, que possam influenciar a objetividade deste estudo.

Agradecimentos

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Os autores desejam agradecer aos pacientes e suas famílias pela participação neste estudo. Também agradecemos à equipe clínica do Departamento de Neurologia do Hospital Central Popular de Huizhou, pela assistência na coleta de dados. Agradecimentos especiais são enviados a [Nome/Instituição, se aplicável] pelo suporte técnico em análise genética.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
2 vezes; TaqMan Master MixThermo Fisher Scientific4371355Usado para genotipagem CYP2C19 reação de PCR em tempo real
AgaroseN/AN/AUsado para preparar gel a 2% para eletroforese em gel de agarose
Cápsulas de butilftaladetoNBP Pharmaceutical Co., Ltd.H200502990,1 g por cápsula; administrado a 0,2 g três vezes ao dia com o estômago vazio
Kit de extração de DNATiangen BiotechDP304Usado para extração genômica de DNA a partir de amostras de soro; inclui tampão de lise, tampão de lavagem e tampão de elução
Formulários eletrônicos de relatório de caso (e-CRF)N/AN/AFerramenta sistemática de coleta de dados clínicos que cobre cinco domínios clínicos
Kit ELISA para homocisteína (Hcy)Biotecnologia ligada a enzimas de XangaiN/AAlcance de detecção 5– 50 & mu; mol/L; coeficiente de variação < 5%; para medição sérica de Hcy
Amortecedor de eluçãoTiangen BiotechN/APré-aquecido a 70°Grad; C; componente do kit de extração de DNA DP304, para elução de DNA
Centrífuga Refrigerada de Alta Velocidade Eppendorf 5425REppendorf5425RUsado para isolamento sérico e etapas de centrifugação de purificação genômica de DNA  
Plataforma/sistema de análise de sequenciamento Hi-SNPGenômica BGIN/ASequenciamento de segunda geração; Usado para CYP2C19 confirmação de genótipo com 100 e mais vezes; Cobertura
Enzima de restrição HpyCH4VBiolaboratórios da Nova InglaterraN/AUsado para análise de polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição em resultados de genotipagem discordante
Buffer de liseTiangen BiotechN/AComponente do kit de extração de DNA DP304; incubado com amostras a 56° C por 10 min
Espectrofotômetro NanoDropThermo Fisher ScientificN/AUsado para ajustar a concentração genômica final de DNA para 50-100 ng/μ L
Água livre de nucleaseN/AN/AUsado para preparar CYP2C19 genotipagem mistura de reações por PCR em tempo real
Mistura primer-sonda (CYP2C19*2)Thermo Fisher ScientificC__25986767_30Específico para genotipagem CYP2C19*2 em PCR em tempo real
Mistura primer-sonda (CYP2C19*3)Thermo Fisher ScientificC__27861809_10Específico para genotipagem CYP2C19*3 em PCR em tempo real
Sistema Roche LightCycler 480 IIRoche DiagnosticsLightCycler 480 IISistema de PCR em tempo real para genotipagem CYP2C19
Analisador Roche/Hitachi 7600Roche Diagnostics/Hitachi7600Para medição do perfil lipídico (TC, TG, LDL-C, HDL-C); Intervalos de ensaio para lipídios especificados no estudo
SPSSIBM Corp.25Software de análise estatística; Usado para toda análise de dados de estudos (χ ² testes, testes T, regressão logística, etc.)
Buffer de lavagemTiangen BiotechN/AComponente do kit de extração de DNA DP304; dois passos de lavagem com 500 e mu; L cada um na purificação de DNA

Referências

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