Artigo de método

Quantificação Semi-Automatizada de 18F-FDG PET-CT em Contatos Pulmonares de TB e sua Associação com Desfechos Potenciais

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DOI:

10.3791/69175

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31 de julho de 2026

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1Department of Respiratory Sciences, University of Leicester, 2Department of Respiratory Medicine, University Hospitals of Leicester NHS Trust, 3Department of Nuclear Medicine, University Hospitals of Leicester NHS Trust

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Aqui, apresentamos um protocolo para padronizar o protocolo, interpretação e análise de imagem, interpretação e análise da tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) em pesquisas de infecção tuberculosa utilizando uma plataforma de software semi-automatizada e de código aberto. Essa abordagem minimiza a variabilidade entre operadores e melhora a reprodutibilidade entre coortes de estudos.

Resumo

A tomografia por emissão de positrons – tomografia computadorizada (PET-CT) demonstrou potencial como ferramenta de pesquisa para caracterizar a heterogeneidade na infecção por tuberculose (TB). A utilização prospectiva dessa tecnologia exigirá padronização dos protocolos de imagem, interpretação e análise de imagens PET-CT para melhorar a generalização e assimilação de dados entre coortes discretas. Avaliamos uma abordagem semi-automatizada usando software de código aberto para minimizar a variabilidade da interpretação de imagem entre operadores e usar a normalização de órgãos de referência para reduzir a variabilidade na absorção fisiológica.

Quantificamos 18captações de F-Fluorodesoxiglicose (FDG) em linfonodos intratorácicos (ITLNs) de onze contatos positivos para TB por ensaio de liberação interferon-gama (IGRA) que foram incluídos em um estudo observacional prospectivo, incluindo oito contatos com tomografias PET-CT seriadas. As imagens foram analisadas usando o 3D Slicer, uma plataforma de imagem médica de código aberto projetada para pesquisa biomédica e clínica, que oferece segmentação semi-automatizada e quantificação hepática automatizada. Os dados extraídos incluíram o valor máximo padronizado de captação (SUVmax) do ITLN, o valor médio padronizado de captação (média SUV), o volume metabólico (MV) e a glicólise total da lesão (TLG) e a média do SUV no fígado. Comparamos seu desempenho com o de softwares clínicos, tanto com quanto sem padronização, para a absorção hepática (como referência fisiológica), e avaliamos a variabilidade do operador. Em seguida, avaliamos a associação entre múltiplas métricas quantitativas de TEP e desfechos prospectivos em contatos pulmonares de tuberculose.

Relatamos forte concordância entre plataformas de avaliação de imagens de código aberto e clínicas. Constatamos que a quantificação semi-automatizada de PET pode reduzir a variabilidade entre operadores, e a padronização para órgãos de referência aumenta a sensibilidade da análise de imagem. Especificamente, relatamos achados preliminares de que o aumento da atividade metabólica na PET-CT serial em infecção inicial está associado à detectação de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) no local anatômico de absorção de FDG, consistente com um fenótipo progressivo da infecção.

Introdução

A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada por bactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTBC), sendo Mycobacterium tuberculosis (Mtb) o patógeno mais comum. A doença da TB continua representando um fardo significativo para a saúde global, afetando aproximadamente 10,7 milhões de pessoas em 2024. No mesmo ano, foi responsável por cerca de 1,23 milhão de mortes no mundo, incluindo 150.000 mortes entre pessoas vivendo com HIV1.

A infecção por TB é adquirida quando hospedeiros suscetíveis inalam gotículas contendo MTBC de uma pessoa infectada. Uma pequena proporção dos infectados desenvolve a doença ativa da tuberculose, conhecida como tuberculose progressiva primária. No entanto, na maioria dos casos, a infecção é controlada com sucesso pelo sistema imunológico adaptativo, um estado chamado de infecção por TB ou infecção tuberculosa latente (LTBI)2. A infecção por TB abrange um espectro de estados de infecção com risco variável de progressão para a doença ativa. Prevenir a progressão da infecção por TB para a doença ativa é crucial para alcançar a meta da Estratégia de Fim da TB para a erradicaçãoda TB 3,4. No entanto, os mecanismos imunológicos que determinam a trajetória da infecção por TB continuam pouco compreendidos.

A tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) emergiu como uma ferramenta promissora de pesquisa para revelar heterogeneidade subjacente nos estados de infecção por TB, e está sendo cada vez mais considerada como um biomarcador para avaliar a resposta ao tratamento e estratificar o risco de recaída da doença em ensaios clínicosde TB 5,6,7,8 . Já descrevemos anteriormente o fenótipo de infecção pré-clínica baseado em PET-CT e sugerimos que incorporar caracterização metabólica e estrutural poderia oferecer uma estratificação clinicamenterelevante 9. No entanto, há uma heterogeneidade significativa na análise das imagens PET-CT em pesquisas de infecção por tuberculose, limitando a comparação10. Importante destacar que as mudanças na atividade metabólica observadas em imagens seriadas provavelmente serão menores em indivíduos assintomáticos com infecção por TB, o que exige abordagens que avaliem com precisão a carga metabólica global.

A normalização usando órgãos de referência pode reduzir a variabilidade na captação de 18F-Fluorodesoxiglicose (FDG) em varredurasintervaladas 11. No entanto, a medição manual da absorção de FDG no órgão de referência também pode introduzir variabilidade no limiar12. Uma técnica automatizada para determinar o volume de interesse (VOI) no órgão de referência foi proposta para minimizar a variabilidade entreoperadores 13. Além disso, a segmentação semi-automatizada das lesões-alvo pode reduzir ainda mais a variabilidade na medição14, diminuir significativamente o tempo necessário para segmentação e melhorar a eficiência15.

A atividade metabólica derivada do PET em pesquisas sobre tuberculose humana é frequentemente avaliada usando o valor máximo padronizado de absorção (SUVmax). Embora o SUVmax seja um marcador amplamente utilizado da atividade da doença e da resposta ao tratamento, ele pode superestimar a atividade metabólica devido ao ruído da imagem16, e uma região bidimensional de interesse (ROI) pode não capturar o pixel com o maior valor17. Nesse contexto, parâmetros volumétricos como volume metabólico (MV) e glicólise total da lesão (TLG) foram relatados como marcadores prognósticos para o desfecho do tratamento na TBativa 18 e são mais sensíveis que o SUVmax na detecção da resposta precoceao tratamento 19. Especificamente, o TLG considera tanto o valor médio padronizado de absorção (média dos SUVs) quanto o volume metabólico, oferecendo assim uma medida composta da atividade metabólica dentro de um volume definido de interesse (VOI).

Neste estudo, apresentamos metodologias para empregar uma plataforma de imagem de pesquisa de códigoaberto 20, que oferece segmentação semi-automatizada de lesões e quantificação automatizada do fígado. Aplicamos essa abordagem à análise de tomografias seriadas de PET-CT de contatos pulmonares assintomáticos com ensaio de liberação de interferon-gama (IGRA) positivos para TB pulmonar inscritos em um estudo observacionalprospectivo 9. O desenho do estudo já foi descritoanteriormente em 21. Em resumo, contatos domésticos adultos (≥16 anos) não infectados pelo HIV, de casos de tuberculose pulmonar confirmados bacteriologicamente confirmados, foram recrutados logo após o diagnóstico índice em Leicester, Reino Unido. Os participantes preencheram um questionário de sintomas, radiografia torácica (CXR) e testes IGRA. Participantes positivos para IGRA fizeram a tomografia PET-CT no início do começo. Aqueles com achados positivos em PET-CT foram investigados para tuberculose ativa. Se a tuberculose ativa não fosse confirmada, uma nova tomografia era realizada 3 meses depois para caracterizar a trajetória da infecção. Os participantes foram acompanhados prospectivamente com revisão clínica e questionário de sintomas a cada 3 meses durante 12 meses, seguidos por mais 12 meses de acompanhamento passivo. Comparamos o desempenho dessa plataforma de pesquisa com o de softwares clínicos, avaliamos a variabilidade entre operadores e exploramos a associação entre parâmetros PET e resultados prospectivos.

Protocolo

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (REC) para East Midlands - Nottingham 1, Nottingham, Reino Unido (REC 15/EM/0109).

1. Procedimentos PET-CT

NOTA: Os procedimentos de PET-CT foram realizados de acordo com os procedimentos operacionais padrão hospitalares locais e cumpriram o Regulamento de Radiação Ionizante de 2017 (IRR17)22 e as recomendações23 do Comitê Consultivo de Substâncias Radioativas (ARSAC).

  1. Identificação do paciente: Confirme a identidade do paciente usando uma verificação de identificação em 3 pontos (nome completo, data de nascimento e endereço) em comparação com o pedido de encaminhamento e imagem.
  2. Questionário de segurança do paciente: Revise e preencha o questionário de triagem de segurança do paciente, garantindo que todo o histórico médico relevante, alergias, status de gravidez e contraindicações sejam tratados.
  3. Verificação do histórico clínico: Confirme e documente o histórico clínico do paciente para garantir alinhamento com os requisitos de encaminhamento e imagem.
  4. Explicação do procedimento: Explique claramente o procedimento, incluindo o propósito da tomografia PET, a injeção de um rastreador radioativo, os riscos relacionados à radiação e as precauções de segurança
  5. Consentimento informado: Certifique-se de que o paciente entenda o procedimento e os riscos, e então obtenha consentimento informado por escrito.
  6. Canulação IV: Insira um cateter intravenoso (IV) de 22 a 24-G, preferencialmente na veia cubital mediana, cefálica ou basílica na fossa antecubital, utilizando técnica asséptica.
  7. Confirme a permeabilidade da veia: Lave o cateter com 10 mL de soro fisiológico estéril para confirmar a permeabilidade da veia. Se tiver dúvidas, consulte um colega para verificação.
  8. Dose de retirada conforme protocolo: Calcule a atividade calculada do radiorastreador: 3,5 MBq/kg ± 10%, não exceder 400 MBq.
  9. Elaborar o radiorastreador: Usando seringa plástica de 1 mL, 3 mL ou 5 mL (dependendo do volume necessário), com o revestimento de seringa apropriado, calcule a dose do radiotraçador.
  10. Registre a atividade pré-injeção: Meça e registre o nível de radioatividade da seringa usando um calibrador de dose, anote o tempo exato e coloque a seringa em um suporte de seringa blindado com chumbo.
  11. Injetar o radiorastreador: Injetar lentamente o radiorastreador pela linha intravenosa, seguido imediatamente por uma lavagem de 10 mL de soro fisiológico estéril para garantir a administração completa.
  12. Registre o tempo de injeção: Documente com precisão o tempo de injeção verificando um relógio de parede calibrado.
  13. Segure materiais radioativos: Após a injeção, desconecte e coloque a seringa usada com segurança em uma caixa transportadora de chumbo.
  14. Remova o cateter IV: Remova cuidadosamente o cateter IV, utilizando as precauções adequadas de radiação para evitar contaminação.
  15. Meça a atividade residual: Coloque a seringa usada de volta no calibrador de dose para medir a atividade residual e registrar o valor e o tempo.
  16. Descarte os resíduos com segurança: Descarte a seringa e quaisquer resíduos radioativos em um recipiente designado para resíduos radioativos, seguindo as diretrizes institucionais.
  17. Período de absorção: Instrua o paciente a descansar silenciosamente na 'sala de espera quente' por 50 minutos a 1 hora para permitir a captação ideal dos traçadores.
  18. Posição para imagem: Após o período de captação, acompanhe o paciente até a sala de câmeras e ajude-o a deitar deitado na mesa de PET scan.
  19. Verificação final de identificação: Realize uma checagem final de identificação do paciente e confirme os detalhes no console do scanner antes de prosseguir.
  20. Inicie a tomografia PET-CT: Assim que o paciente correto for selecionado no console, inicie a tomografia PET-CT conforme o protocolo.
  21. Instruções pós-exame: Após o exame, acompanhe o paciente até a área de saída e informe que ele possa retomar a alimentação e a bebida normais.
  22. Conselhos de segurança radiológica: Reitere as precauções de segurança radiológica:
    Evite contato próximo com crianças e gestantes por pelo menos 8 horas após a ultrassonografia.
  23. Incentive a hidratação: Aconselhe o paciente a se hidratar bem nas próximas 24 horas para promover a eliminação do radiotraçador por meio da micção.
  24. Reconstrução da imagem PET: Realize a reconstrução iterativa da imagem PET 3D com os seguintes parâmetros: algoritmo Bayesiano de reconstrução de verosimilhança penalizada (PL) com atenuação baseada em CT, filtro de projeção em rampa e correção de espalhamento, resultando em uma imagem de 310 fatias.

2. Quantificação do linfonodo intra-torácico ávido FDG usando a plataforma 3D Slicer

NOTA: Neste estudo, imagens anonimizadas do PET-CT DICOM foram analisadas usando a versão 5.4.0 (https://www.slicer.org/) do 3D Slicer. Os dados da imagem PET foram extraídos por um radiologista consultor torácico em PET-CT (leitor 1) e por um registrador respiratório treinado (leitor 2). Imagens PET-CT com captação de FDG intra-torácica acima da captação de FDG de referência fisiológica foram incluídas para análise. A referência fisiológica foi determinada pela média do fígado dos SUVs + 3 desvios padrão (DS)11.

  1. Instale extensões.
    1. Abra o Gerenciador de Ramos.
    2. Instale as seguintes extensões: PETDICOMExtension, PETTumorSegmentation, PETLiverUptakeMeasurement e PET-IndiC.
    3. Após a instalação, reinicie o 3D Slicer.
  2. Envie imagens PET-CT DICOM anonimizadas para o 3D Slicer.
    1. Vá para Adicionar Dados DICOM > Importar arquivos DICOM.
  3. Realizar quantificação do fígado (tecido de referência).
    1. Método I (medição automatizada)
      1. Vá para Quantificação > medição de captação hepática do PET.
      2. No menu suspenso Volume de Entrada , selecione imagem PET.
      3. No menu suspenso Volume de Saída , selecione Criar Novo VolumeLabelMap.
      4. Clique em Região de Referência de Segmento.
      5. Verifique a região resultante para verificar se está correta. Se a segmentação hepática automatizada falhar, prossiga para o Método II.
      6. Guarde a média do SUV e os valores do desvio padrão em Medidas.
    2. Método II (medição manual)
      1. Vá para o Editor de Segmentos.
      2. No menu suspenso do volume de origem , selecione a imagem PET.
      3. Clique em Adicionar.
      4. Use Paint (selecione Pincel Esfera) para criar VOI em uma região homogênea do parênquima do fígado.
      5. Vá para Quantificação > Estatísticas de Segmentos.
      6. No menu suspenso de volume Escalar , selecione imagem PET.
      7. Em Opções Avançadas, selecione Estatísticas de Volume PET (ou Estatísticas de Volume Escalar) e escolha Média e Desvio Padrão.
      8. Clique em Aplicar.
  4. Linfonodos intratorácicos segmentados.
    1. Crie uma nova segmentação usando o Editor de Segmentos.
    2. Use a ferramenta Limiar . Defina o limite inferior parafígado médio de SUV + 3 ×fígado SD. Clique em Aplicar. Isso vai destacar todas as regiões do corpo acima do limiar.
    3. Exclua áreas fora dos linfonodos intratorácicos.
    4. Método I: Limpeza manual: Use a ferramenta Tesoura com Apagar por Dentro ou Apagar Fora no Editor de Segmentos para remover regiões fora dos gânglios linfáticos
    5. Método II: Efeito Ilhas : Aplicar o efeito Ilhas no Editor de Segmentos. Use a função Dividir Ilhas para Segmentos para dividir regiões quentes desconectadas em segmentos separados. Exclua os segmentos fora da área do gânglio linfático. Pequenas regiões de ruído podem exigir limpeza adicional.
  5. Quantifique os linfonodos segmentados.
    1. Vá para Quantificação > Estatísticas de Segmentos.
    2. No menu suspenso Scalar Volume , selecione a imagem PET.
    3. Em Opções Avançadas, selecione Estatísticas de Volume PET (ou Estatísticas de Volume Escalar) e escolha as medições. Note que a TLG precisa ser calculada manualmente multiplicando a média de SUV e a MV, usando valores obtidos das estatísticas de volume escalar.
    4. Clique em Aplicar.

Resultados

Coorte de estudo

Métodos estatísticos são fornecidos no Arquivo Suplementar 1.

Dezesseis contatos positivos para IGRA de nove casos de índice de tuberculose pulmonar confirmados microbiologicamente (oito positivos para o exame de Papu) passaram por uma tomografia PET-CT. Doze participantes tiveram PET-CT positivo; em um participante, a absorção de FDG foi limitada ao parênquima pulmonar. Onze dos dezesseis participantes positivos para IGRA apresentaram captação de FDG em linfonodos intratorácicos acima do limiar e foram incluídos para a análise. Todos os onze foram contatos de tuberculose pulmonar positiva para o esfregologista de sete casos índice. A idade mediana era de 32 anos (IQR 18-46 anos). Cinco (45,5%) eram homens. Nove (81,8%) nasceram fora do Reino Unido. Sete (63,6%) nunca fumaram, três (26,3%) eram fumantes atuais e um (9,1%) era ex-fumante.

Oito participantes fizeram uma repetição do PET-CT aos 3 meses. Assim, foram incluídos um total de 19 tomografias PET-CT de onze contatos naïfes por tratamento.

Quantificação do fígado

De dezenove exames PET-CT, a quantificação automática do fígado falhou em dois casos: em um, o ROI automaticamente incluía estruturas fora do fígado, e em outro, o algoritmo identificou erroneamente o fígado e, em vez disso, quantificou o músculo da coxa direita. A análise de Bland-Altman demonstrou alta concordância entre medições automatizadas e manuais da média do fígado SUV e da média do fígado SUV + 3 SD, com viés mínimo e limites estreitos de concordância de 95% (Figura Suplementar 1, Tabela Suplementar 1). A consistência entre os dois métodos foi excelente para ambas as métricas (coeficientes de correlação entre classes [ICC] = 0,989 e 0,972 para média de SUV e média de SUV + 3 DS, respectivamente).

Confiabilidade interplataforma das plataformas clínicas e de pesquisa

A análise de Bland-Altman demonstrou forte concordância entre plataformas clínicas e de pesquisa em todos os parâmetros quantitativos derivados do PET (Tabela 1, Figura Suplementar 2). Os parâmetros médios e volumétricos do fígado SUV (MV e TLG; transformados logarítmicos) mostraram viés mínimo com limites relativos estreitos de concordância. Entre as métricas quantitativas, o SUVmax demonstrou a maior diferença média absoluta entre as plataformas (0,62, IC 95% 0,40 - 0,83), indicando uma pequena, porém sistemática, mudança para cima nos valores do SUVmax na plataforma clínica. No entanto, as diferenças relativas permaneceram baixas e a concordância geral foi excelente (CCC = 0,99). SUVmedias e hepáticas SUVmean + 3 SD também demonstraram viés mínimo, com limites absolutos de concordância um pouco maiores, embora seus limites relativos tenham permanecido dentro de uma faixa aceitável.

Os coeficientes de correlação de concordância apoiaram esses achados, com excelente concordância para ITLN SUVmax, MV e TLG (CCC = 0,95-0,99) e concordância moderada a alta para a média do fígado SUV e ITLN SUV (CCC = 0,90-0,95). Média de SUVs hepática + 3 SDs mostraram concordância justa (CCC = 0,85). No geral, o 3D Slicer produziu resultados quantitativos altamente consistentes com os obtidos no software clínico.

Confiabilidade interoperadora do 3D Slicer

A análise Bland-Altman demonstrou excelente concordância entre leitores entre todos os parâmetros PET extraídos no 3D Slicer, com diferenças médias próximas de zero e limites consistentemente estreitos de concordância (Tabela 2, Figura Suplementar 3). Parâmetros volumétricos (MV e TLG; transformados logarítmicos) mostraram os limites mais rigorosos de concordância, refletindo segmentação e quantificação altamente consistentes. Os coeficientes de correlação entre classes também apoiaram excelente confiabilidade entre leitores, com valores ICC > 0,95 para todas as métricas quantitativas derivadas do PET (Tabela 2). Esses achados confirmam que o 3D Slicer fornece medições quantitativas altamente reprodutíveis entre leitores.

Aplicação a características longitudinais PET-CT

Oito participantes não tratados positivos para IGRA passaram por exames de acompanhamento por PET-CT aos 3 meses (Figura Suplementar 4 e Tabela Suplementar 2). Desses, três pessoas receberam tratamento contra a tuberculose. Dois iniciaram o tratamento logo após o exame de acompanhamento: um com infecção confirmada por MTB em uma amostra de linfonodo intratorácico, e outro que desenvolveu uma nova lesão pulmonar na PET de 3 meses que foi resolvida com o tratamento. O terceiro indivíduo desenvolveu sintomas de tuberculose durante o período de acompanhamento prospectivo de 2 anos e passou por uma nova tomografia clínica PET-CT, que mostrou aumento da captação de FDG no mesmo linfonodo que havia sido ávida no início do jogo. Uma amostra de aspiração transbrônquica guiada por ultrassom endobrônquico (EBUS-TBNA) confirmou a infecção por Mtb neste local.

Dois participantes que foram tratados para TB após 3 meses demonstraram aumento do SUVmax, SUVmean, MV e TLG (Figuras 1A1,B1,C1,D1). No entanto, a pessoa diagnosticada com tuberculose aos 2 anos apresentou diminuição do SUVmax, SUVmean e TLG (Figura 1A1,B1,D1). A MV neste paciente permaneceu inalterada (1,50 cm³ a 1,52cm³) (Figura 1C1). No entanto, a captação fisiológica de FDG medida pela média hepática de SUV + 3 SDs foi significativamente menor no exame de 3 meses (3,69 a 2,04), aumentando a possibilidade de variabilidade na absorção fisiológica de FDG que obscureça a interpretação das mudanças na captação patológica. Em seguida, padronizamos os parâmetros PET para a atividade fisiológica para mitigar essa variação. A normalização para a captação de FDG no fígado revelou aumento do SUVRmax e, em menor grau, aumento da média de SUVRs e TLG normalizada no indivíduo diagnosticado com TB aos 2 anos. (Figura 1A2, B2, D2). Participantes que permaneceram livres de doença apresentaram diminuição dos níveis de SUVmax, média de SUV, MV e TLG entre o início e 3 meses (Figura1 A1,B1,C1,D1).

figure-results-1
Figura 1: Atividade metabólica dos linfonodos intratorácicos no início e aos 3 meses, estratificada com base no desfecho clínico. (A-D) A PET-CT foi realizada no início e aos 3 meses em oito contatos pulmonares de TB não tratados. SUVRmax (A2), média do SUV (B2) e TLG normalizado (D2) foram calculados dividindo SUVmax (A1), média do SUV (B1) e TLG (D1) pela absorção fisiológica de referência, definida pela média do fígado SUVmédia + 3 desvios padrão. MV (C1) é o volume metabólico do linfonodo intratorácico. As linhas vermelhas representam os contatos que receberam antituberculose (ATT) aos 3 meses, a linha laranja representa um contato que desenvolveu tuberculose aos 2 anos, e as linhas azuis representam os contatos que permaneceram saudáveis. SUVmax: valor máximo padronizado de captação. SUVRmax: Razão máxima de SUV (SUVmax normalizada à absorção hepática), Média de SUV: valor médio padronizado de absorção, Média de SUV: Média de SUV, MV: volume metabólico, TLG: glicólise total da lesão. Esse número foi adaptado com permissão de Kim et al.(2025)24. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Diferença Média (IC 95%)Limite inferior de concordância (IC 95%)Limite superior de concordância (IC 95%)Diferença Relativa (IC 95%)Limite relativo de concordância (IC 95%)Coeficiente de correlação de concordância (IC 95%)
Fígado SUVmean0,105 (0,023 a 0,187)−0,229 (−0,372 a −0,086)0,439 (0,296 a 0,581)0,045 (0,010 a 0,081)−0,099 a 0,190 (−0,161 a 0,252)0.90 (0.75–0.96)
SUVmean+3 SD fígado0,049 (−0,090 a 0,187)−0,515 (−0,756 a −0,274)0,612 (0,371 a 0,854)0,016 (−0,030 a 0,062)−0,170 a 0,202 (−0,249 a 0,281)0.85 (0.64–0.94)
SUVmax0,616 (0,403 a 0,828)−0,195 (−0,566 a 0,176)1.426 (1.055 a 1.797)0,053 (0,035 a 0,071)−0,017 a 0,123 (−0,049 a 0,155)0.99 (0.98–1.00)
SUVmean−0,104 (−0,453 a 0,245)−1,434 (−2,042 a −0,825)1,226 (0,618 a 1,835)−0,020 (−0,088 a 0,047)−0,278 a 0,238 (−0,396 a 0,355)0.91 (0.77–0.96)
MV (log)0,061 (−0,021 a 0,143)−0,252 (−0,394 a −0,109)0,373 (0,230 a 0,516)0,039 (−0,014 a 0,093)−0,164 a 0,242 (−0,257 a 0,335)0.97 (0.93–0.99)
TLG (registro)0,056 (−0,014 a 0,125)−0,210 (−0,331 a −0,088)0,321 (0,200 a 0,443)0,018 (−0,004 a 0,040)−0,067 a 0,103 (−0,106 a 0,142)0.99 (0.98–1.00)

Tabela 1: Acordo entre plataformas clínicas e de pesquisa (3D Slicer). Análises de Bland-Altman e correlação de concordância foram realizadas para avaliar concordância entre plataformas clínicas e de pesquisa entre os parâmetros do PET. Diferença média, limites de concordância (LoA) e intervalos de confiança correspondentes de 95% (IC), diferenças relativas e coeficientes de correlação de concordância (CCC) são mostrados. Para métricas transformadas em logarítmic (volume metabólico [MV] e glicólise total da lesão [TLG]), a concordância foi avaliada na escala logarítmica para levar em conta o viés proporcional. SUVmax: valor máximo de captação padronizado, SUVmean: valor médio de captação padronizado, SD: desvio padrão.

Diferença média (IC 95%)Limite inferior de concordância (IC 95%)Limite superior de concordância (IC 95%)Diferença Relativa (IC 95%)Limite relativo de concordância (IC 95%)Coeficiente de correlação intraclasse (IC 95%)
Fígado SUVmean0,027 (0,008 a 0,045)−0,048 (−0,080 a −0,016)0,102 (0,070 a 0,134)0,012 (0,004 a 0,020)−0,021 a 0,045 (−0,035 a 0,059)0.995 (0.986–0.998)
Média de SUVs fígado+3SDs−0,021 (−0,085 a 0,042)−0,279 (−0,390 a −0,169)0,237 (0,127 a 0,348)−0,007 (−0,028 a 0,014)−0,093 a 0,079 (−0,130 a 0,116)0.971 (0.929–0.989)
SUVmax0,071 (−0,071 a 0,212)−0,470 (−0,717 a −0,222)0,611 (0,364 a 0,858)0,006 (−0,006 a 0,019)−0,041 a 0,054 (−0,063 a 0,076)0.999 (0.997–1.000)
SUVmean−0,052 (−0,161 a 0,057)−0,467 (−0,657 a −0,277)0,364 (0,174 a 0,554)−0,010 (−0,031 a 0,011)−0,090 a 0,070 (−0,127 a 0,107)0.991 (0.977–0.997)
MV (log)0,023 (−0,023 a 0,069)−0,153 (−0,234 a −0,072)0,199 (0,119 a 0,280)0,015 (−0,015 a 0,046)−0,101 a 0,131 (−0,154 a 0,184)0.992 (0.979–0.997)
TLG (registro)0,018 (−0,014 a 0,049)−0,101 (−0,156 a −0,047)0,137 (0,082 a 0,191)0,006 (−0,004 a 0,016)−0,033 a 0,044 (−0,050 a 0,062)0.998 (0.993–0.999)

Tabela 2: Acordo entre o Leitor 1 e o Leitor 2 entre os parâmetros PET-CT usando a plataforma de pesquisa (3D Slicer). Análises de Bland-Altman e correlação entre classes foram realizadas para avaliar a concordância entre os leitores entre os parâmetros do PET. Diferença média, limites de concordância (LoA) com intervalos de confiança (IC) correspondentes de 95%, diferenças relativas e coeficientes de correlação entre classes (ICC) são mostrados. Para métricas transformadas em logarítmic (volume metabólico [MV] e glicólise total da lesão [TLG]), a concordância foi avaliada na escala logarítmica para levar em conta o viés proporcional. SUVmax: valor máximo de captação padronizado, SUVmean: valor médio de captação padronizado, SD: desvio padrão.

Figura suplementar 1: Bland-Altman traça gráficos comparando a quantificação automatizada e manual do fígado no 3D Slicer. (A) Fígado significa SUV. (B) Média de SUV fígado + 3 desvios padrão. O eixo y mostra a diferença entre medições automáticas e manuais, e o eixo x mostra a média dos dois métodos. A linha vermelha contínua indica a diferença média, e as linhas azuis contínuas indicam os limites de concordância de 95% (LoA). Cada ponto representa um sujeito individual. Por favor, clique aqui para baixar esta figura.

Figura Suplementar 2: Bland-Altman traça gráficos comparando medições obtidas usando plataformas clínicas (XD3) e de pesquisa (3D Slicer) em seis métricas PET-CT. (A) Média do fígado SUV, (B) média do fígado SUV + 3 desvios padrão, (C) média do SUV, (D) SUVmax, (E) volume metabólico transformado logarítmico (MV) e (F) glicólise total da lesão transformada logarítmica (TLG). A linha vermelha contínua indica a diferença média, e as linhas azuis contínuas indicam os limites de concordância de 95% (LoA). Cada ponto representa um sujeito individual. Por favor, clique aqui para baixar esta figura.

Figura suplementar 3: Gráficos de Bland-Altman comparando medições entre o Leitor 1 e o Leitor 2. (A) Média do fígado SUV, (B) média do fígado SUV + 3 desvios padrão, (C) SUVmáx, (D) média do SUV, (E) volume metabólico transformado logarítmico (MV) e (F) glicólise total da lesão transformada logarítmica (TLG). A linha vermelha contínua indica a diferença média, e as linhas azuis contínuas indicam os limites de concordância de 95% (LoA). Cada ponto representa um sujeito individual. Por favor, clique aqui para baixar esta figura.

Figura suplementar 4: Diagrama CONSORT mostrando o fluxo dos participantes. Os participantes passaram por avaliação clínica, um teste de liberação de interferon gama (IGRA) e um raio-X de tórax no momento da inscrição para descartar tuberculose ativa (TB). Participantes com exame PET-CT positivo receberam investigação adicional com broncoscopia com lavagem broncoalveolar (BAL) e/ou aspiração transbrônquica guiada por ultrassom endobrônquico (EBUS-TBNA). Os participantes não tratados foram acompanhados a cada 3 meses com questionário de sintomas e raio-X do tórax por 12 meses, seguidos por um acompanhamento passivo de 12 meses. ATT: terapia antituberculosa, Mtb: mycobacterium tuberculosis, PET-CT: tomografia por emissão de pósitrons - tomografia computadorizada. Por favor, clique aqui para baixar esta figura.

Tabela Suplementar 1: Concordância entre métodos automatizados e manuais de quantificação hepática no 3D Slicer. Análises de correlação de Bland-Altman e interclasses comparando quantificação hepática automatizada e manual para a média dos SUVs e a média dos SUVs + 3 desvios padrão (SD). Os valores são apresentados como diferença média, limites de concordância e coeficiente de correlação entre classes (ICC), cada um com intervalos de confiança (IC) de 95%. Diferença relativa e limites relativos de concordância foram calculados para avaliar o viés proporcional entre os métodos. Por favor, clique aqui para baixar esta tabela.

Tabela Suplementar 2: Medições quantitativas de PET-CT em onze participantes, incluindo oito com PET-CT em série. Todos os exames foram realizados antes do início da terapia antituberculosa (ATT). A PET 1 foi realizada no início da linha de entrada, e a PET 2 foi realizada aos 3 meses. Por favor, clique aqui para baixar esta tabela.

Arquivo Suplementar 1: Métodos estatísticos. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Discussão

Avaliamos a quantificação semi-automatizada do PET em contatos pulmonares de TB usando uma plataforma de imagem de pesquisa e observamos concordância substancial com o software clínico entre os parâmetros PET (SUVmax, SUVmean, MV e TLG), e concordância moderada no limiar do fígado SUVmean + 3 SD. Demonstramos excelente concordância entre operadores em todos os parâmetros PET entre dois leitores independentes e cegos com uma abordagem semi-automatizada. Importante destacar que isso foi alcançado com um leitor sendo um médico não radiologista, indicando que a automação com o 3D Slicer pode facilitar uma análise confiável de PET-CT entre leitores com diferentes níveis de experiência clínica e de pesquisa.

Normalizar os parâmetros do PET para um limiar hepático pareceu aumentar a sensibilidade da análise e revelou um aumento da atividade metabólica entre o início e 3 meses, que de outra forma foi obscurecido por níveis mais baixos de absorção fisiológica durante o segundo exame. A captação de FDG pode ser influenciada por vários fatores biológicos e técnicos, incluindo estresse do paciente, atividade física, nível de glicose no sangue e o intervalo entre a injeção de FDG eo escaneamento 25. As mudanças longitudinais na PET-CT nos contatos de TB provavelmente são menos pronunciadas do que as observadas durante o tratamento da TB ativa. Portanto, a padronização usando tecido de referência e a adesão rigorosa ao protocolo de imagem são essenciais para melhorar a repetibilidade e a confiabilidade das análises de imagem nos estudos de infecção por TB26. Nesse contexto, métodos semi-automatizados e a normalização para um órgão de referência oferecem valor adicional ao reduzir a variabilidade dependente do operador e melhorar a consistência das avaliações quantitativas entre os pontos de tempo. A consistência na medição da referência fisiológica é particularmente importante, pois a medição imprecisa da atividade de referência levará a quantificações pouco confiáveis. Usamos o fígado como órgão de referência porque ele proporciona captação27 estável, reprodutível e facilmente mensurável. A média do fígado SUV mais três desvios padrão foi usada para equilibrar referência biológica com viabilidade operacional, já que valores de referência muito baixos limitam a quantificação por leitores não especialistas devido à inclusão inadvertida de tecidos adjacentes. Essa abordagem tem como objetivo promover uma metodologia prática, reprodutível e acessível para quantificar alterações intratorácicas difusas na infecção por TB para fins de pesquisa, e não é validada para uso clínico.

Recomendamos a quantificação automatizada do fígado como abordagem preferida para analisar exames de pesquisa, pois demonstra alta repetibilidade e requer mínima interação do usuário. Em um pequeno número de casos, entretanto, o algoritmo automatizado pode não detectar o fígado ou incluir inadvertidamente estruturas adjacentes. É importante confirmar visualmente que o ROI automatizado não vai além do fígado para garantir uma quantificação precisa. Nesses casos, recomenda-se uma medição manual.

Um pequeno, mas consistente, viés SUVmax foi observado entre as plataformas clínicas e de pesquisa. Pequenas diferenças nas medições de SUVs entre plataformas de software são bem reconhecidas e normalmente surgem de diferenças específicas de software na forma como as informações DICOM são interpretadas e como os dados voxel são representadosinternamente 28. Essas diferenças podem influenciar sutilmente os valores de nível voxel, especialmente para SUVmax. Isso ressalta a importância de manter a consistência da plataforma na pesquisa quantitativa PET-CT para minimizar a variabilidade da medição. Nesse contexto, plataformas de código aberto podem suportar padronização metodológica e reduzir a variabilidade entre estudos.

Um importante desconhecido na interpretação das tomografias PET-CT na infecção por TB é definir a atividade metabólica clinicamente significativa e os limiares para mudanças significativas ao longo do tempo. Em nosso estudo, todos os parâmetros do PET diminuíram aos três meses entre indivíduos que permaneceram saudáveis. No entanto, os valores quantitativos de base se sobrepuseram entre aqueles que permaneceram saudáveis e aqueles que receberam tratamento. Isso sugere que a tendência ao longo do tempo pode ser mais importante do que a medição em um único ponto de tempo. Estudos futuros devem avaliar múltiplas medidas quantitativas da atividade metabólica do PET-CT ao longo do tempo e correlacioná-las com medidas clínicas pré-definidas para determinar os parâmetros ótimos e estabelecer limiares de referência que facilitem a interpretação padronizada.

Focamos na quantificação dos linfonodos intratorácicos devido a um número limitado de anormalidades parênquimas pulmonares. Os achados deste estudo mostraram que a infecção precoce por TB está predominantemente confinada aos linfonodos intratorácicos, o que é consistente com um estudo realizado nosEUA6. Em nossa coorte, apenas quatro participantes demonstraram absorção de FDG parênquimata pulmonar no início do jogo, com baixa atividade metabólica (média de SUVmax = 2,7), e as lesões eram pequenas demais para análise volumétrica e caracterização confiáveis. Além disso, apenas um em cada oito participantes positivos para IGRA que passaram por exames seriados apresentou absorção de FDG parênquimata pulmonar no início do jogo. Em contraste, um estudo realizado em um ambiente com alta carga de TB (África do Sul) relatou anormalidades do parênquim pulmonar em aproximadamente metade dos contatos domésticos com tuberculose, enquanto linfonodos intratorácicos ávidos à FDG foram observados em 21,2% e 9,3% daqueles com pulmõesnormais 5. A razão para a diferença observada nas características PET-CT entre nossa coorte (baixa carga de TB) e a coorte da área de alta carga TB não é clara. Uma possibilidade é a alta prevalência de infecção por TB no passado na coorte sul-africana, evidenciada por uma alta proporção de positividade para IGRA (82%). Um estudo com primatas não humanos (NHP) comparando a reinfecção e infecção por MTB em NHPs naïfs de MTB mostrou que a infecção primária oferece proteção contra a reinfecção, incluindo a prevenção da disseminação para os linfonodosintratorácicos 29. Outros fatores potenciais que contribuem incluem diferenças nas cepas de Mtb, fatores genéticos do hospedeiro, prevalência do tabagismo em coortes de estudo e fatores ambientais. Futuros estudos de infecção por TB que utilizem PET-CT devem considerar as características do Mtb e da coorte e desenvolver abordagens para integrar alterações no parênquima pulmonar e nos linfonodos intratorácicos.

Em resumo, a quantificação semi-automatizada do PET pode oferecer uma abordagem valiosa para avaliar mudanças metabólicas na infecção por TB com alta confiabilidade entre operadores. A normalização para tecidos de referência aumenta a sensibilidade analítica na detecção da progressão metabólica precoce. O aumento da atividade metabólica na infecção inicial, quando corrigido para um órgão de referência, é um indicador promissor de infecção progressiva por tuberculose.

Divulgações

Todos os autores não relatam conflitos potenciais a serem declarados.

Agradecimentos

Este é um resumo de pesquisas independentes financiadas pelo prêmio Confidence in Concept da Universidade de Leicester MRC para P.H. e realizadas no Centro de Pesquisa Biomédica de Leicester (BRC) do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados (NIHR). As opiniões expressas são dos autores e não necessariamente dos financiadores, do NHS, do NIHR ou do Departamento de Saúde e Assistência Social. Este estudo foi financiado por um prêmio MRC Confidence in Concept. JWK foi financiada por um Wellcome Investigator Award concedido a Anne O'Garra (WT 215628/Z/19/Z).

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Q.ClearGE HealthcareN/AAlgoritmo de reconstrução para PET
https://www.gehealthcare.com/en-sg/products/molecular-imaging/qclear?srsltid=AfmBOooqtkcQJronALLan2Q
rxYYpTTq5qw9PRf0pDJS
HpTUHQk4bUarl
XD3Mirada MedicalN/ASoftware de imagem médica
https://www.mirada-medical.com/diagnostic-imaging
3D SlicerN/AN/APlataforma de software de imagem de código aberto não comercial
https://www.slicer.org/

Referências

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