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Artigo de método

Efeitos neuroprotetores sinérgicos da medicina tradicional chinesa e levodopa na doença de Parkinson: um estudo comportamental e farmacocinético

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DOI:

10.3791/69260

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17 de outubro de 2025

 , 
1Department Four of Brain Disease, Xi'an TCM Hospital of Encephalopathy, 2Department Two of Internal Medicine, Xi'an TCM Hospital of Encephalopathy

Neste artigo

Resumo

Este estudo pré-clínico demonstra que o ZXFD e a Levodopa melhoram de forma segura e eficaz as habilidades motoras e a função cognitiva em modelos animais da doença de Parkinson. A pesquisa clínica é necessária para confirmar esses achados e explorar o potencial dessa terapia para aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida.

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurológico complexo que causa sintomas motores debilitantes, como tremores, rigidez e bradicinesia. As formulações da MTC, como a decocção Zhengan Xifeng (ZXFD) em combinação com a medicina ocidental (Levodopa), estão sendo examinadas para o tratamento da doença de Parkinson. No entanto, a ausência de modelos experimentais confiáveis e interpretáveis tem dificultado a elucidação dos mecanismos. Este estudo avaliou os efeitos neuroprotetores do ZXFD em um modelo de DP em ratos, avaliando sua eficácia e segurança quando combinado com a medicina ocidental (WM). 240 camundongos com sintomas semelhantes à DP induzidos por MPTP foram separados em dois grupos: o grupo de intervenção (GI, n = 120) recebeu ZXFD + levodopa e o grupo controle (GC, n = 120) recebeu apenas levodopa. Os testes de rotarod, campo aberto, labirinto elevado, labirinto aquático de Morris e suspensão da cauda avaliaram a função motora e o desempenho cognitivo após 12 semanas de terapia. As variáveis de desfecho secundário incluíram interações farmacocinéticas ZXFD-Levodopa e características de eventos adversos. Ambos os métodos de tratamento aumentam a função motora e o funcionamento cognitivo do camundongo, como visto por pontuações aprimoradas em todos os testes comportamentais. No entanto, o grupo ZXFD+ Levodopa melhorou mais significativamente. As pontuações de Rotarod, Open Field, labirinto aquático Morris e suspensão traseira melhoraram significativamente. Encontramos interações farmacocinéticas significativas entre ZXFD e Levodopa em ambos os grupos. No GC, a Cmax foi de 150,9 ± 35,6 ng/mL, a Tmax foi de 1,8 ± 0,5 h, a AUC0-∞ foi de 654,2 ± 153,9 ng.h/mL, a depuração foi de 23,4 ± 5,6 L/h e a meia-vida foi de 4,2 ± 1,0 h. Em contraste, o GI mostrou uma Cmax de 421,9 ± 93,5 ng/mL, Tmax de 3,2 ± 1,1 h, AUC0-∞ de 2431,9 ± 561,2 ng.h/mL e depuração de 10,3 L/h, com redução de eventos adversos e mortalidade. De acordo com este estudo, ZXFD + Levodopa pode ser um tratamento seguro e eficaz para sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson. Esses achados indicam que essa estratégia de terapia combinada requer mais investigação clínica para comprovar sua eficácia e segurança.

Introdução

A doença de Parkinson (DP) representa um distúrbio neurodegenerativo complexo e multifatorial que afeta milhões de indivíduos em todo o mundo, exibindo uma prevalência de aproximadamente 1% entre aqueles com mais de 60 anos 1,2. Esse distúrbio é caracterizado pela perda progressiva de neurônios produtores de dopamina na substância negra, uma região do cérebro que desempenha um papel crítico no controle motor3. A degeneração desses neurônios resulta em uma deficiência de dopamina, um neurotransmissor que regula o movimento, a motivação e o processamento de recompensas4. Os sintomas motores da DP, como tremores, rigidez, bradicinesia e instabilidade postural, estão bem estabelecidos e passaram por extenso estudo. Sintomas não motores, incluindo comprometimento cognitivo, depressão, ansiedade e distúrbios do sono, ocorrem frequentemente em pacientes com doença de Parkinson e afetam significativamente sua qualidade de vida 5,6.

Os tratamentos atuais para DP enfatizam principalmente a terapia de reposição de dopamina (DRT) e a estimulação cerebral profunda (DBS). A TRD envolve a administração de levodopa, um precursor da dopamina, para proporcionar alívio sintomático e melhorar a função motora em pacientes com DP 7,8,9. O tratamento prolongado com levodopa resulta no desenvolvimento de flutuações motoras, discinesias e potencial neurotoxicidade 10,11,12. A estimulação cerebral profunda (ECP) envolve a implantação de um eletrodo no cérebro e proporciona melhorias significativas na função motora e na qualidade de vida de pacientes com DP13. A ECP representa um procedimento altamente invasivo que acarreta riscos e complicações significativos14,15.

A medicina ocidental, incluindo DRT e DBS, serve como a principal abordagem para o tratamento da DP, enquanto a medicina tradicional chinesa (MTC) ganha reconhecimento como terapia complementar16,17. A Medicina Tradicional Chinesa (MTC) tem sido cada vez mais reconhecida como uma terapia adjuvante viável para a doença de Parkinson (DP), com evidências sugerindo sua eficácia potencial na modulação da progressão da doença e na mitigação dos efeitos adversos associados à terapia dopaminérgica. Uma revisão sistemática e meta-análise conduzida por Zhang et al (2015)18 demonstrou que a terapia adjuvante da MTC foi geralmente segura e bem tolerada em pacientes com DP idiopática, produzindo melhorias significativas na função motora e no controle dos sintomas. Além disso, Pan et al (2013)19 relataram que a intervenção da MTC resultou em melhorias notáveis na qualidade do sono, bem como melhorias nos parâmetros de análise de flutuação destendenciada (AFD), indicativos de melhora da função do sistema nervoso autônomo. Esses achados ressaltam os benefícios potenciais da integração da MTC no regime terapêutico para pacientes com DP, particularmente na melhora dos sintomas motores e não motores. A decocção Zhengan Xifeng (ZXFD), uma fórmula da medicina tradicional chinesa, serve para tratar sintomas semelhantes à doença de Parkinson, como tremores, rigidez e bradicinesia20,21. O ZXFD compreende várias ervas, incluindo Panax ginseng, Scutellaria baicalensis e Astragalus membranaceus. As ervas da MTC, como as encontradas no ZXFD, demonstram efeitos neuroprotetores, que incluem propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e antiapoptóticas. Panax ginseng, um elemento crucial do ZXFD, modula os níveis de dopamina e melhora a função motora em modelos animais de DP 22,23,24. Além disso, a combinação de MTC com Levodopa pode produzir efeitos aprimorados, aumentar a eficácia e reduzir os efeitos colaterais associados aos tratamentos convencionais. A eficácia e a segurança do ZXFD em combinação com a levodopa para o tratamento da DP permanecem incertas. Este estudo observacional examina a eficácia terapêutica e o perfil de segurança do regime de tratamento combinado de ZXFD e Levodopa em um modelo murino de DP, com o objetivo de avaliar os potenciais efeitos aprimorados dessa terapia dupla.

O uso do estudo de um modelo murino da doença de Parkinson garante que os resultados sejam relevantes para a fisiopatologia da doença. Os resultados podem ser aplicáveis a outros modelos animais, fornecendo uma base para pesquisas futuras e potencialmente informando nossa compreensão dos mecanismos de ação do ZXFD. As descobertas do estudo têm implicações significativas para a prática clínica. Se o ZXFD for eficaz em combinação com a Levodopa, isso pode levar a uma nova estratégia de tratamento para pacientes com doença de Parkinson. Essa abordagem integrativa pode aumentar a eficácia, reduzir os efeitos colaterais e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Os resultados também podem informar o desenho de futuros ensaios clínicos, abrindo caminho para o uso potencial do ZXFD na prática clínica e oferecendo uma nova esperança para pacientes com doença de Parkinson.

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Protocolo

Todos os procedimentos em animais foram conduzidos de acordo com as diretrizes institucionais e aprovados pelo Comitê de Cuidados e Uso de Animais do Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais (2024-154) do Hospital de Encefalopatia de Medicina Tradicional Chinesa de Xi'an. O estudo aderiu aos princípios éticos estabelecidos para a pesquisa animal.

1. Modelo de ratos

  1. Adquira camundongos C57BL/6 machos com idade entre 8 e 10 semanas de um fornecedor certificado de animais de laboratório. Alojar os ratos em um ambiente com temperatura controlada de 22 ± 2 °C. Mantenha um ciclo claro-escuro de 12 horas e certifique-se de que eles tenham acesso ad libitum a alimentos e água.

2. Modelo de indução da doença de Parkinson

  1. Administrar 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP)25,26 aos camundongos para induzir o modelo da doença de Parkinson. Administre MPTP dissolvido em solução salina por via intraperitoneal na dose de 30 mg / kg / dia por 5 dias consecutivos. Administre um volume igual de solução salina ao grupo controle.

3. Preparação da Decocção Zhengan Xifeng (ZXFD)

NOTA: FD é uma fórmula da medicina tradicional chinesa que inclui várias ervas como Panax ginseng, Scutellaria baicalensis e Astragalus membranaceus27. As ervas foram obtidas de Beijing Tongrentang, e um fitoterapeuta qualificado as autenticou.

  1. Prepare o ZXFD usando um processo de extração padronizado. Realize uma hidroextração de 100 g da mistura de ervas secas, mergulhando-a em água deionizada na proporção de 1:10 (p / v) por 1 h em temperatura ambiente, garantindo que a temperatura permaneça entre 20-25 °C. Decoct a mistura duas vezes, com cada decocção com duração de 30 min, utilizando um extrator com controle de calor regulado para 100 °C.
  2. Combinar as decocções resultantes, filtrá-las e concentrar a mistura até um volume final de 50 ml utilizando um evaporador rotativo regulado para 50 °C e 50 rpm.
  3. Centrifugue a decocção concentrada a 1000 x g por 20 min a 4 °C para eliminar quaisquer precipitados. Colete o sobrenadante e utilize-o como a decocção ZXFD.

4. Preparação da Medicina Ocidental (MT)

NOTA: Utilize levodopa, um precursor da dopamina comumente usado no tratamento da doença de Parkinson.

  1. Dissolva a levodopa em água destilada para preparar uma solução com concentração de 10 mg / mL.

5. Tratamento individual com ZXFD e WM

  1. Faça com que um grupo de camundongos receba tratamento com ZXFD, enquanto outro grupo recebe tratamento com WM. Este desenho experimental permite a avaliação dos efeitos individuais de cada tratamento nos sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson em camundongos.

6. Grupos de tratamento

  1. Divida os camundongos em dois grupos de tratamento: o grupo Controle (GC), que recebe apenas WM (levodopa), e o Grupo Intervenção (IG), que recebe uma combinação de ZXFD e WM (levodopa).
  2. Siga o esquema de tratamento, que consiste em duas fases distintas:
    1. Administre MPTP na dose de 30 mg / kg / dia por injeção intraperitoneal dos dias 1 a 7.
    2. Administrar MPTP e, em seguida, fornecer ZXFD (200 mg/kg/dia, gavagem oral) e WM (levodopa, 20 mg/kg/dia, gavagem oral) dos dias 8 a 84 no GI e GC, respectivamente28. Realize a sonda oral usando uma agulha ou tubo de gavagem estéril. Insira cuidadosamente o tubo ou a agulha de gavagem no estômago através do esôfago por pessoal treinado para minimizar o estresse e possíveis complicações. Durante o procedimento, contenha suavemente os camundongos e avance a agulha de gavagem lenta e cuidadosamente para evitar traumas no esôfago ou na traqueia.
      NOTA: Para minimizar as complicações, as precauções incluíram treinamento adequado do pessoal, uso de equipamentos estéreis, contenção suave dos animais e monitoramento rigoroso de sinais de angústia, como respiração difícil, letargia ou perda de apetite. Ao longo de 70+ dias consecutivos de administração, não foram observadas complicações significativas e o procedimento foi bem tolerado pelos camundongos.
    3. Validar o modelo da doença de Parkinson (DP) realizando coloração imuno-histoquímica para tirosina hidroxilase (TH)29, um marcador de neurônios dopaminérgicos, na substância negra de camundongos administrados com MPTP.

7. Resultados primários e secundários

  1. Implemente um protocolo abrangente de avaliação comportamental para avaliar a função motora e o desempenho cognitivo dos camundongos como resultados primários.
    1. Teste de Rotarod
      NOTA: Inclua o teste rotarod30, que avalia a coordenação motora e o equilíbrio, aspectos essenciais da função motora frequentemente comprometidos na DP. Integre processos sensoriais, motores e cognitivos para manter o equilíbrio e a coordenação na haste rotativa durante o teste.
      1. Realizar o ensaio do rotarod utilizando um aparelho Rotarod com um diâmetro de haste de 3 cm e um comprimento de 30 cm. Defina a velocidade da haste rotativa para acelerar de 4 a 40 rpm em 5 min.
      2. Coloque o mouse no aparelho rotarod e meça o tempo que ele permanece na haste. Repita este procedimento três vezes ao dia durante três dias consecutivos, garantindo um intervalo de 30 minutos entre as tentativas. Registre a latência para cair em segundos durante cada tentativa. Isso fornecerá uma medida da coordenação motora e do equilíbrio do mouse.
    2. Ensaio em campo aberto
      NOTA: Avalie a atividade locomotora e o comportamento exploratório no teste de campo aberto31, pois esses são componentes essenciais da função motora frequentemente afetados na DP. Avalie a atividade motora espontânea, o comportamento exploratório e a habituação a um novo ambiente com este teste.
      1. Realizar o teste de campo aberto em uma arena medindo 40 cm × 40 cm × 30 cm. Certifique-se de que o piso e as paredes sejam feitos de acrílico branco e ilumine o espaço com uma lâmpada de 60W colocada 1,5 m acima do centro da arena.
      2. Coloque o mouse no centro da arena de campo aberto e deixe-o explorar por 5 min. Utilize um sistema de rastreamento de vídeo para registrar a distância total percorrida, o tempo gasto no centro e o tempo gasto na periferia. Isso fornecerá medidas de atividade locomotora e comportamento exploratório.
    3. Teste de labirinto em cruz elevado
      NOTA: Avalie comportamentos semelhantes à ansiedade usando o teste do labirinto em cruz elevado32, um sintoma não motor comum da doença de Parkinson. Meça o comportamento semelhante à ansiedade observando a aversão natural dos ratos a espaços abertos e sua tendência a evitar os braços abertos do labirinto em cruz elevado.
      1. Realizar o teste do labirinto em cruz elevado em um aparelho com dois braços abertos (30 cm × 5 cm) e dois braços fechados (30 cm × 5 cm × 15 cm), elevados 50 cm acima do chão. Ilumine o labirinto com uma lâmpada de 60W posicionada 1,5 m acima do centro do labirinto.
      2. Realize o teste colocando o mouse no centro do labirinto em cruz elevado, de frente para um braço aberto e permitindo que ele explore por 5 min. Durante esse período, certifique-se de que um sistema de rastreamento de vídeo registre o tempo gasto nos braços abertos, braços fechados e zona central, fornecendo uma medida do comportamento semelhante à ansiedade.
    4. Avaliações da função cognitiva e motora
      1. Avalie o aprendizado espacial e a memória: Realize o teste do labirinto aquáticode Morris 33 para avaliar o aprendizado espacial e a memória em camundongos com doença de Parkinson (DP). Use dicas espaciais para permitir que os ratos naveguem e localizem a plataforma escondida dentro do labirinto cheio de água.
      2. Avalie o comportamento semelhante ao antidepressivo e a função motora: Realize o teste de suspensão da cauda34 para avaliar o comportamento semelhante ao antidepressivo e a função motora. Meça o tempo de imobilidade neste teste como um indicador de atividade semelhante a antidepressivos. Avalie a função motora avaliando a capacidade do mouse de se mover e lutar quando suspenso pela cauda.
      3. Análise farmacocinética e avaliação de eventos adversos: Realize análises farmacocinéticas. Avalie os seguintes eventos adversos: letargia, perda de apetite, diarréia, vômito, convulsões e mortalidade.

8. Análise farmacocinética

  1. Efectuar a análise farmacocinética do seguinte modo:
    1. Administre por via oral uma dose única de ZXFD (200 mg / kg, v.o.) e Levodopa (50 mg / kg, v.o.) aos camundongos.
    2. Medir as concentrações plasmáticas dos compostos activos utilizando HPLC35com as seguintes condições: coluna C18 (150 mm x 4,6 mm, 5 μm) a 30 °C, fase móvel: ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrilo, eluição gradiente, caudal: 1,0 ml/min, comprimento de onda de detecção: 280 nm.
    3. Injete 20 μL de amostras de plasma e analise os cromatogramas usando um software adequado.
    4. Calcule as áreas de pico e determine as concentrações plasmáticas usando uma curva de calibração.

9. Realize análises estatísticas

  1. Avaliar a normalidade dos dados
    1. Utilize o SPSS 26.036 ou o GraphPad Prism 8.037 para realizar o teste de Shapiro-Wilk para determinar se os dados seguem uma distribuição normal.
    2. Crie gráficos Q-Q normais38,39 para avaliar visualmente a normalidade.
  2. Apresente dados normalmente distribuídos como média ± erro padrão (SEM).
  3. Realizar comparações: Para dois grupos, usar o teste t bicaudal não pareado de Student40,41. Para múltiplos grupos, utilizar: ANOVA de uma via ou ANOVA de duas vias seguida do teste post-hoc de Tukey (para dados com distribuição normal) e teste H de Kruskal-Wallis com correção de Bonferroni (para dados com distribuição não normal)42,43.
  4. Determinar a significância com base no valor de p obtido com significância estatística em p < 0,0544.

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Resultados

Este estudo investiga a eficácia terapêutica de ZXFD em combinação com Levodopa (WM) em um modelo murino de DP. Um total de 240 camundongos exibindo sintomas semelhantes aos da DP induzidos por MPTP foram inscritos e aleatoriamente designados para o grupo de intervenção (GI, n = 120), que recebeu ZXFD + Levodopa, ou para o grupo controle (GC, n = 120), que recebeu apenas WM, conforme ilustrado na Figura 1. Por meio da coloração imuno-histoquímica para tirosin...

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Discussão

A decocção Zhengan Xifeng serve como uma fórmula de MTC utilizada no tratamento da DP e vários distúrbios neurodegenerativos. A fórmula compreende uma combinação de ervas, incluindo ginseng, ginkgo biloba e astrágalo membranaceus, que se acredita funcionarem sinergicamente para aliviar os sintomas da DP 45,46. A terapia combinada ZXFD+ Levodopa reduz efetivamente os sintomas da DP por meio de vários mecanismos. Essas ações abrang...

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Divulgações

Os autores declaram não ter interesses financeiros concorrentes ou conflitos de interesse relacionados a este trabalho.

Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer as contribuições de WN e LL, que conceituaram e projetaram o estudo. WN e LL também foram responsáveis pela análise dos dados, desenvolvimento da metodologia e condução da investigação. LL redigiu o manuscrito, enquanto WN e LL coletaram os dados, auxiliaram na análise dos dados e revisaram criticamente o manuscrito.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
EvaporadorShanghai Linbel Instrument Co., LtdLB-EL-01
Cromatografia líquida de alta resolução (HPLC)Shimadzu, Quioto, JapãoLC-20AT
LevodopaXi'an Tian Guangyuan Biotech Co., Ltd (China)TY-001
MPTP, ou 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinaSigma-Aldrich, Inc., Estados UnidosM-102
Software da solução Shimadzu LCShimadzu, Quioto, Japãohttps://www.sigmaaldrich.com/IN/en/product/sigma/m0896
Decocção de Zhengan Xifeng (ZXFD)Kamwo / Meridian Pro FórmulasSKU / MPF: MPF20131

Referências

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