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Artigo de método

Significado Clínico da Concentração Sérica de LDH na Avaliação Prognóstica do Câncer de Pulmão Neuroendócrino de Grandes Células

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DOI:

10.3791/69352

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30 de dezembro de 2025

 ,  ,  , 
1Department of Thoracic Surgery, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, 2Department of Metabolism and Endocrinology, Zhangjiajie People's Hospital, 3Department of Internal Medicine, Zhangjiajie Public Hospital, 4Department of Metabolism and Endocrinology, The Third Hospital of Changsha (Changsha Hospital Affiliated to Hunan University)

Neste artigo

Resumo

O estudo investigou os níveis séricos de LDH, que estavam significativamente elevados em pacientes com câncer neuroendócrino de células grandes (LCNEC) e correlacionados com o tamanho, estágio, diferenciação e metástase dos linfonodos do tumor. A LDH surgiu como um fator prognóstico independente, demonstrando alta precisão preditiva, indicando sua utilidade clínica no prognóstico do LCNEC.

Resumo

Este estudo investiga as características de expressão da lactato desidrogenase sérica (LDH) em pacientes com carcinoma neuroendócrino de células grandes do pulmão (LCNEC) e avalia sua importância prognóstica clínica. Foi realizado um estudo de coorte prospectivo, que incluiu 80 pacientes com LCNEC admitidos entre janeiro de 2022 e janeiro de 2024 (grupo de casos) e 80 indivíduos saudáveis que passaram por exames médicos durante o mesmo período (grupo controle). Os níveis séricos de LDH foram medidos quantitativamente por ensaio imunossorvente ligado a enzimas (ELISA). Fatores de risco independentes para prognóstico ruim foram analisados usando um modelo de Regressão Logística Multifatorial (MLR). A capacidade preditiva prognóstica da LDH foi avaliada com a curva da característica operacional do receptor (ROC). Os níveis séricos de LDH no grupo de casos foram notavelmente mais altos do que no grupo controle (p < 0,05). A análise de subgrupos revelou que os níveis de LDH em pacientes com diâmetro máximo tumoral ≥5 cm, baixa variação, estágio III-IV e metástase linfâncio-linfática foram significativamente maiores do que os dos grupos de referência equivalentes (todos p < 0,05). O grupo com prognóstico pobre apresentou níveis mais altos de expressão de LDH e taxas de metástase dos linfonodos em comparação com o grupo com prognóstico bom (ambos p < 0,05). A MLR revelou que a LDH (OR = 2,130, IC 95%: 1,312-3,465) e a metástase dos linfonodos foram preditores autônomos de prognóstico ruim (ambos p < 0,05). A análise ROC indicou que a LDH previu prognóstico com um AUC de 0,825 (IC 95%: 0,752-0,898), um valor crítico ótimo de 280,5 U/L, uma sensibilidade de 75,0% e uma especificidade de 78,0%. Os níveis séricos de LDH foram anormalmente elevados em pacientes com LCNEC e significativamente correlacionados com características tumorais malignas, que podem atuar como um marcador biológico válido para avaliar o prognóstico da doença.

Introdução

Como um subtipo altamente maligno do câncer especial de pulmão (LC), o carcinoma neuroendócrino de grandes células (LCNEC) tem exposto uma tendência clara de desenvolvimento de frequência no diagnóstico e tratamento clínico nos últimos anos e tem atraído grande atenção nos campos de pesquisa clínicae científica 1. De acordo com estatísticas, o LCNEC representa de 3% a 5% de todos os cânceres de pulmão. Comparado a outros tipos de LC, o LCNEC apresenta comportamentos biológicos e características clínicas únicas, como células tumorais pouco distintas e desenvolvimento rápido, que frequentemente levam a um prognóstico ruim e uma taxa de sobrevivência a 5 anos inferior a 30%2. No entanto, ainda existem muitos desafios no diagnóstico e tratamento do LCNEC, especialmente a falta de indicadores preditivos eficazes, que impacta significativamente o avanço dos planos clínicos de tratamento e do prognóstico do paciente.

Em condições fisiológicas normais, os níveis séricos de lactato desidrogenase (LDH) são relativamente estáveis e mantidos dentro de uma faixa estreita 3,4. No entanto, quando ocorrem alterações patológicas5, especialmente em tumores malignos, a proliferação anormal das células tumorais é frequentemente acompanhada por um aumento significativo da atividade metabólica, e essa mudança patológica leva a uma quantidade significativa de liberação intracelular de LDH, o que por sua vez causa um nível anormalmente alto de LDHsérico 6,7. Estudos clínicos recentes confirmaram que os níveis séricos de LDH estão intimamente associados aos comportamentos biológicos de vários tumores malignos. Suas flutuações não apenas indicam invasividade tumoral, mas também servem como marcadores moleculares cruciais para medir a progressão da doença e prever os desfechos dospacientes 8,9,10.

Na pesquisa sobre câncer de pulmão, a importância clínica da LDH tem se tornado cada vez mais reconhecida. Dados de múltiplos estudos clínicos indicam que os níveis séricos de LDH em pacientes com câncer de pulmão não de pequenas células (NSCLC) e câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) são significativamente mais altos do que em pessoas saudáveis. É importante notar que o nível desse aumento está significativamente relacionado às características clinicopatológicas do tumor, já que pacientes com maiores cargas tumorais, estágios avançados e metástases mais gerais tendem a apresentar níveis mais altos de LDH sérico. Mais importante ainda, as alterações anormais desse índice bioquímico foram comprovadas como estando intimamente relacionadas ao prognóstico da doença nospacientes 11, 12 e 13. No SCLC, o nível de LDH também está incluído no modelo de avaliação prognóstica, tornando-se uma medida crítica para definir o prognóstico dos pacientes. Esses resultados estabeleceram uma base compactada para o uso da LDH na avaliação do prognóstico de LC.

No entanto, relativamente poucos estudos foram realizados sobre LDH em pacientes com LCNEC, e sua importância clínica no valor prognóstico do LCNEC ainda não está clara. Como subtipo de LC com características de diferenciação neuroendócrina, o comportamento biológico celular e as características metabólicas do LCNEC podem diferir dos de outros tipos de câncer de pulmão, e a expressão e função da LDH nele também podem serúnicas. Portanto, o estudo metódico da expressão sérica da LDH e seu valor clínico em pacientes com LCNEC tem múltiplas significâncias, o que não apenas enriquecerá a importante compreensão teórica do LCNEC, mas também terá um valor prático essencial para melhorar o manejo clínico dos pacientes.

A lactato desidrogenase (LDH) é um biomarcador sistêmico que é econômico em termos de custo quando comparado a outros biomarcadores, pois reflete a carga tumoral e a atividade glicolítica; No entanto, não é preciso porque também aumenta com doença hepática ouhemólise 6,12. Outros marcadores orientados para linhagem incluem enolase específica para neurônios (NSE), peptídeo liberador de pro-gastrina (ProGRP). A NSE é menos consistente, mais sensível e específica para tumores neuroendócrinos de alto grau. Biomarcadores de imagem espacialmente resolvidos, como medições de corantes imunes (FDG), pet/ct (SUVmax, MTV, TLG), propõem dados prognósticos e são caros e interoperáveis entre plataformas. Uma estratificação prognóstica mais eficaz do LCNEC é alcançada combinando LDH com marcadores neuroendócrinos e imagens11. Na prática clínica, a medição da LDH é afetada pelas condições do teste, como a sensibilidade das substâncias usadas e os ensaios de correção. Valores limiar indicam variabilidade entre laboratórios e precisam de intervalos de referência padronizados. Fatores de confusão que certamente serão interpretados incluem hemólise, disfunção hepática ou inflamação sistêmica que pode aumentar a LDH per se, afetando assim a especificidade na prognóstica oncológica.

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Protocolo

Este estudo seguiu rigorosamente os princípios da ética médica e foi aprovado pelo comitê de ética hospitalar do Departamento de Cirurgia Torácica, Hospital de Tóraxe de Pequim, Universidade Médica da Capital, Instituto de Pesquisa de Tuberculose e Tumores Torácicos de Pequim, Pequim, China. O consentimento informado por escrito foi obtido dos participantes inscritos.

1. Sujeitos de estudo

  1. Utilize um desenho de coorte prospectiva e selecione 80 pacientes diagnosticados com LCNEC internados entre fevereiro de 2022 e janeiro de 2024, incluindo 55 pacientes do sexo masculino e 25 do sexo feminino com LCNEC entre 45 e 75 anos (média de 62,5 ± 10,3 anos) na coorte do estudo. Simultaneamente, recrutaram 80 indivíduos saudáveis, pareados por idade e gênero, como grupo controle, compostos por 48 homens (60%) e 32 mulheres (40%), entre 40 e 70 anos, com idade média de 60,8 ± 9,5 anos.
  2. Incluir indivíduos de ≥18 anos, diagnóstico de LCNEC confirmado por testepatohistológico 15, não recebendo qualquer terapia antitumoral (incluindo radioterapia, quimioterapia, imunoterapia e terapia direcionada) no diagnóstico inicial; e possuir dados clínicos completos e condições para acompanhamento.
  3. Exclua indivíduos que possuam uma combinação de outros tumores malignos primários, doenças orgânicas graves, doenças infecciosas ativas, transtornos mentais ou disfunção cognitiva, e mulheres grávidas ou lactantes.
  4. Para categorização prognóstica, dividir os pacientes em dois grupos com base nos desfechos do acompanhamento: aqueles sem recidiva ou metástase, ou com doença estável após o tratamento, apresentando sem disseminação e vivendo até o final do acompanhamento; e aqueles com resultados ruins, caracterizados por recaída tumoral, metástase distante ou mortalidade por qualquer causa (incluindo morte por progressão tumoral ou outras causas durante o acompanhamento).

2. Metodologia de pesquisa

  1. Coleta de dados clínicos
    1. Colete dados relacionados a casos clínicos de forma padronizada por meio de um formulário de relato de caso (CRF) especialmente elaborado, e realize a entrada e verificação de dados de forma independente por dois médicos com o título de médico assistente ou superior. Dados gerais incluem características demográficas: idade, gênero, altura, peso (IMC); Estilo de vida: histórico de tabagismo (definido como mais de 6 meses consecutivos com uma média de 10 ou mais cigarros por dia), consumidor de álcool (definido como pelo menos 3 bebidas por semana por pelo menos um ano); e comorbedades: hipertensão prévia, diabetes mellitus.
    2. Colete dados clinicopatológicos dos pacientes com LCNEC, incluindo características tumorais e diâmetro tumoral. Meça as medições patológicas pós-operatórias como base; o local da taxa tumoral; o grau de diferença patológica: altamente diferenciados, discretamente separados e pouco diferenciados; Estadiamento TNM: a avaliação do estadiamento tumoral segue rigorosamente a8ª edição dos critérios16 de estadiamento TNM da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão (IASLC), adotando um modelo de teste multidisciplinar e abrangente; e metástase dos gânglios linfáticos.
  2. Desenvolvimento do plano de tratamento
    1. De acordo com os princípios de individualização e abrangência, testar tratamentos individualizados e abrangentes sob a orientação da equipe multidisciplinar de diagnóstico e tratamento do câncer, conforme descrito abaixo.
    2. Pacientes em estágio inicial (Estágio I a II): Preferem resseção cirúrgica radical com modalidade cirúrgica incluindo lobectomia + dissecção sistemática dos linfonodos. Decida se a quimioterapia adjuvante (regime duplo de medicamentos contendo platina, como cisplatina + pemetrexedo) ou radioterapia deve ser realizada com base nos resultados patológicos após a cirurgia. Realize pemetrexed ou radioterapia para pacientes com margens positivas ou metástases linfânicas.
    3. Pacientes localmente avançados (estágio III): Para esses pacientes, realizar tratamento multidisciplinar e completo. Para pacientes com bom prognóstico, trate-se com quimioterapia neoadjuvante (2-4 ciclos), seguida de avaliação da viabilidade cirúrgica e radioterapia adjuvante pós-operatória. Trate pacientes irressecáveis com radioterapia simultânea.
    4. Pacientes avançados (Estágio IV): Use comportamento sistêmico, incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia e radioterapia local, se necessário, para aliviar os sintomas. Registre detalhadamente o método de tratamento de todos os pacientes no sistema eletrônico de prontuário médico, incluindo o ciclo de tratamento, dosagem do medicamento, reações adversas e alterações na dosagem, para garantir a rastreabilidade do programa de tratamento.

3. Detecção de LDH sérica

  1. Colete amostras de sangue de todos os participantes do estudo e processe-as de acordo com um procedimento padronizado. Para pacientes do grupo LCNEC, coletar 5 mL de sangue venoso no estômago vazio na manhã dosegundo dia de internação (07:00-08:00). No grupo controle, realizar coleta de sangue no dia da investigação física.
  2. Colete sangue usando tubos de coleta a vácuo (tubos K2-EDTA) e inverta suavemente (8x-10x) para evitar a coagulação. Centrifuge imediatamente as amostras a 1.000 x g por 15 minutos a 4 °C. Depois, retire o soro e divida-o em dois tubos de criopreservação de 2 mL (1 mL para cada tubo), armazenando-os em uma geladeira de ultra baixa temperatura a -80 °C para evitar congelamentos e descongelamentos repetidos durante todo o processo.
  3. Ao mesmo tempo, estabeleça um sistema abrangente de gerenciamento de dados de amostras para registrar a localização e o tempo de preservação das amostras.
  4. Determine o nível sérico de LDH usando o sanduíche de duplo anticorpo ELISA. Descongele a amostra de soro no gelo e centrifuge a 10.000 x g a 4 °C.
  5. Em cada poço, adicione 20 μL de plasma com 200 μL de tampão de reagente LDH (pH 7,4) e incube a 37 °C, em 5 minutos. Espectrofotometricamente, monitore a oxidação do NADH a cada 2 minutos a 320 nm com leituras cinéticas por 25,5 minutos. Use o coeficiente de extinção molar do NADH (6,22 /mM/cm) para determinar a atividade do LDH (U/L) dividindo 6,22 mM pelo comprimento do caminho, com 0,3 cm como comprimento do caminho.
  6. Para amostras acima da faixa linear, dilua e volte a ensaiar para verificar se são lineares (r 2 0,99). Realize testes comparativos de biomarcadores NSE e ProGRP em duplicação com plasma diluído 1:10, utilizando kits ELISA comerciais. Realize um procedimento de lavagem 3x com PBST e incube a reação por 1 hora em temperatura ambiente com anticorpos conjugados com HRP.
    NOTA: Neste estudo, a LDH sérica foi quantificada usando o ensaio imunossorvente ligado a enzimas (ELISA) porque possui maior sensibilidade e especificidade analítica e é mais aplicado em estudos de pesquisa. O ELISA pode medir quantitativamente com precisão mesmo em concentrações mais baixas em comparação com analisadores automáticos de química clínica rotineiros, que quantificam a atividade geral da LDH e não as pequenas diferenças entre diferentes lotes. Além disso, o ELISA suporta a identificação de isoformas específicas, caso sejam necessárias, e também é flexível no processamento de amostras, sendo portanto adaptável a estudos prospectivos cuidadosamente controlados. Embora analisadores automatizados sejam rápidos e convenientes na prática clínica, o ELISA oferece a capacidade de controlar a reprodutibilidade e consistência do resultado ao medir amostras em um estudo baseado em pesquisa, o que deve garantir que a medição não seja confundida por hemólise, lipemia ou outros componentes séricos, o que é essencial ao comparar níveis de LDH, características clinicopatológicas e informações prognósticas em pacientes com LCNEC.
  7. Desenvolva por 15 minutos com substrato TMB, seguido de parar a reação com 2 MH 2SO4 antes de medir a absorvância em 450 nm (referência 620/650 nm). Use regressão logística de quatro parâmetros para criar curvas padrão e manter os CVs intra e inter-ensaio abaixo de 10% e 15%, respectivamente.
  8. Realizar análise de sobrevivência de Kaplan-Meier e regressão de hazards proporcionais de Cox como análises suplementares para avaliar o valor prognóstico da LDH. Defina variáveis contínuas (LDH, NSE, ProGRP, tamanho do tumor, idade, IMC) e variáveis categóricas (sexo, tabagismo, álcool, estádio, diferenciação, status linfonodal) no SPSS v26.0 clicando em Arquivo > Dados > Abertos e em R v4.3.1 (função read_csv).
  9. Normalize os valores de todos os biomarcadores para unidades SI, LDH para U/L (1 μkat/L = 60 U/L), NSE para ng/mL e ProGRP para pg/mL. Transforme logarítmicamente biomarcadores distribuídos enviesados (LN no SPSS, log no R), e então normalize para escores z para permitir análise multivariada, mantendo os escores brutos para permitir a interpretação clínica. Use o SPS e o R para conduzir a análise de sobrevivência de Kaplan-Meier, estratificada pelos níveis de LDH (280,5 U/L), e use o teste log-rank para comparar os grupos.
  10. Use LDH, status linfático, estádio, diferenciação, tamanho do tumor, idade, sexo, tabagismo e álcool como covariáveis na regressão de riscos proporcionais de Cox. Defina esses em SPSS clicando em Analisar > Sobrevivência > Regressão de Cox, e em R use a função coxph. Use o teste de riscos proporcionais de Cox (cox.zph em R) para testar suposições do modelo.
  11. Apresente todos os achados estatísticos na forma de razões de risco com intervalo de confiança de 95% e trate a exclusão caso a caso dos dados ausentes por exclusão, para preservar o nível de rigor analítico e reprodutibilidade. Níveis elevados de LDH estiveram significativamente associados à redução da sobrevivência geral (log-rank p < 0,01), e a regressão de Cox confirmou a LDH como preditor independente de prognóstico ruim após ajuste para covariáveis clínicas.

4. Protocolo de acompanhamento e agrupamento prognóstico

  1. Processo de acompanhamento
    1. O horário de início do acompanhamento (iniciado em 1º de fevereiro de 2022) é a data do diagnóstico ou internação dos pacientes, e o término é 31 de janeiro de 2024, com um período total de acompanhamento de 2 anos. Use um programa multimodal de acompanhamento para garantir a completude dos dados.
    2. Para pacientes pós-operatórios, utilize acompanhamento padronizado: agende acompanhamento ambulatorial a cada 3 meses durante os primeiros 2 anos, incluindo tomografia computadorizada torácica, ultrassom abdominal, marcadores tumorais (CEA, NSE) e exames de função hematológica, hepática e renal; Para pacientes com estágios avançados, encurta o intervalo de acompanhamento para a cada 2 meses.
    3. Para pacientes com mobilidade reduzida, utilize acompanhamento por telefone a cada 1-2 meses para registrar as mudanças nos sinais clínicos de alerta, resposta ao tratamento e status de sobrevivência. Foco nas visitas de acompanhamento no tempo até a recidiva tumoral, distribuição de metástases, ajuste do regime de tratamento e causa da morte (com distinção distinta para mortes relacionadas ao tumor).
    4. Registre todos os dados de acompanhamento em uma planilha usando o método de entrada de duas pessoas e estabeleça um mecanismo regular de verificação para garantir a precisão dos dados.
  2. Agrupamento prognóstico
    1. De acordo com os resultados do acompanhamento, dividir os pacientes em 2 grupos: sem recidiva ou metástase durante o acompanhamento, ou recidiva, mas estável após o tratamento, sem sinais de progressão da doença, e ainda vivos ao final do acompanhamento; Grupo de prognóstico ruim: recidiva tumoral, metástase distante ou morte por todas as causas durante o período de acompanhamento (incluindo morte por progressão tumoral e morte por outras causas).
    2. Determine a causa da morte dos pacientes falecidos combinando dados clínicos, laudo de autópsia (se houver) e confirmando-o com dois médicos com o título de vice-chefe médico ou superior.

5. Análise estatística

  1. Use softwares para análise estatística. Apresente os dados de medição como média ± desvio figure-protocol-1padrão . Para comparações de grupos, aplique o teste t de amostras independentes para comparações de dois grupos e a análise de variância (ANOVA) para comparações de múltiplos grupos, com comparações múltiplas pós-hoc realizadas pelo teste SNK-q. Expresse variáveis categóricas como percentuais, e para comparações de grupos, use o teste qui-quadrado; quando necessário, utilize o método exato de probabilidade de Fisher.
  2. Para explorar fatores que influenciam o prognóstico do LCNEC, construa um modelo de regressão logística multivariável. Para avaliar a capacidade preditiva prognóstica da LDH sérica, utilize-se a curva característica operacional do receptor (ROC), considerando a área sob a curva (AUC) e seu intervalo de confiança de 95%. Determine o valor de corte ideal, juntamente com sensibilidade e especificidade. Todos os testes estatísticos foram bilaterais, e um valor P < 0,05 foi usado para definir diferenças estatisticamente significativas.
  3. Lidar com dados ausentes (<5%) usando exclusão caso a caso e excluir sujeitos com valores incompletos para variáveis relevantes de análises específicas. Dada a baixa proporção de ausências, esse método minimizou o viés e preservou a validade estatística sem afetar significativamente o tamanho da amostra, o poder analítico ou a robustez dos resultados dos estudos.

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Resultados

Comparação de informações gerais
Os resultados mostraram que a porcentagem de fumantes no grupo LCNEC era marcadamente maior do que a do grupo controle, e a discrepância era clinicamente significativa (p < 0,05; Tabela 1). Não houve diferença clinicamente significativa entre os dois grupos em termos de idade, gênero e proporção do consumo de álcool (p > 0,05).

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Discussão

Mecanismo biológico da LDH no desenvolvimento do LCNEC
A lactato desidrogenase (LDH), uma enzima fundamental na via da glicólise, torna as células cancerígenas do LCNEC propensas ao efeito Warburg. Isso significa o suporte elevado da glicólise para obter energia, um processo que provoca uma liberação significativa de LDH nacirculação. Neste estudo, os níveis séricos de LDH em pacientes com LCNEC foram significativamente mais altos do que nos co...

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Divulgações

Os autores não têm interesses concorrentes a revelar.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Hardware
HDD de 2 TBSegante6G SATA 7.2k 3.5"(LFF) Armazenamento
8 GB de RAMKingston Technology 4Rx4 DDR4 LRDIMM 2666 MT/s.Armazenamento
Intel Core i5IntelIntel Core i7 Processador
NVIDIA GeForce RTX 4060 TiNvidia CorporationNAPlaca de Vídeo
Software
R  (versão 4.1.2) Linguagem de Programação  
SPSSIBM30Ferramenta de Visualização de Dados

Referências

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