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Artigo de revisão

Manejo de precisão da dislipidemia na aterosclerose: mecanismos, estratégias terapêuticas e direções futuras

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DOI:

10.3791/69357

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3 de outubro de 2025

 ,  ,  , 
1School of Medicine, Qilu Institute of Technology, 2School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

Neste artigo

Resumo

A dislipidemia impulsiona a aterosclerose: requer pesquisas mecanicistas, terapias emergentes, estratégias de precisão, combinadas com diretrizes e tecnologias para otimizar a prevenção e o tratamento.

Resumo

A dislipidemia é um fator central na iniciação e progressão da aterosclerose (EA). A inflamação crônica e a lesão endotelial desencadeadas pela dislipidemia são eventos patológicos chave no desenvolvimento da EA. Elucidar a rede molecular subjacente à dislipidemia e desenvolver intervenções precisas são essenciais para alcançar a prevenção e o tratamento precisos da EA. Estudos recentes demonstraram que a proteína de ligação ao elemento regulador de esteróis 1 (SREBP1) e a lipoproteína (a) [Lp (a)] desempenham papéis fundamentais na regulação da síntese e transporte de lipídios. Além disso, metabólitos derivados da microbiota intestinal, como N-óxido de trimetilamina (TMAO) e ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), podem ativar vias inflamatórias e promover a deposição de lipídios por meio de eixos de sinalização entre órgãos, acelerando assim a progressão da EA.

No entanto, estudos clínicos revelaram que, mesmo quando os níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) estão dentro da faixa recomendada, um número significativo de pacientes continua a apresentar eventos cardiovasculares. Isso indica a presença generalizada de "risco residual". Esse risco residual é impulsionado principalmente pelo colesterol elevado de lipoproteína de não alta densidade (não HDL-C), níveis anormais de Lp (a) e desequilíbrios na proporção de triglicerídeos para HDL-C (TG / HDL-C), destacando as limitações das terapias tradicionais no gerenciamento abrangente do perfil lipídico.

Terapias direcionadas emergentes, incluindo inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), pequenos tratamentos baseados em RNA interferente (siRNA) e agentes redutores de Lp (a) como o pelacarsen, representam estratégias promissoras para uma modulação lipídica mais precisa.

Com o avanço contínuo da pesquisa relacionada, o gerenciamento preciso da EA dependerá cada vez mais de insights mecanicistas mais profundos e estratégias terapêuticas individualizadas. As estratégias atuais para prevenção e tratamento da EA se concentram na compreensão das principais vias, incluindo metabolismo lipídico, inflamação e disfunção vascular, para desenvolver terapias direcionadas. A integração das Diretrizes Chinesas de 2023 para Gerenciamento de Lipídios, imagens e tomada de decisão assistida por IA promoverá a medicina de precisão orientada por dados. A seleção personalizada de medicamentos, o monitoramento da eficácia e o acompanhamento de longo prazo otimizarão os resultados clínicos e aprimorarão as estratégias de prevenção para pacientes de alto risco.

Introdução

A aterosclerose (EA) é a principal base patológica das doenças cardiovasculares e é fundamentalmente reconhecida como uma condição inflamatória crônica1. Isso leva ao estreitamento arterial ou mesmo à oclusão, resultando em doenças cardiovasculares ateroscleróticas (DCVA), como doença arterial coronariana (DAC) e acidente vascular cerebral 2,3. De acordo com estimativas globais, aproximadamente 17,6 milhões de mortes anuais são atribuídas a DCVatenciosa 4. Somente na China, o número total de pacientes com DCV ASCV chegou a 330 milhões, incluindo 11,39 milhões de indivíduos diagnosticados com DAC, com a prevalência aumentando a uma taxa média anual de 20%5. As doenças relacionadas com a EA não só representam uma séria ameaça para a saúde pública, como também impõem um encargo médico e socioeconómico substancial. Portanto, estabelecer um sistema mais eficaz para a prevenção e manejo da EA tornou-se um desafio crítico no campo da saúde pública global6.

Dentre os muitos fatores de risco para EA, a dislipidemia é considerada o determinante mais crítico e modificável. Embora as terapias hipolipemiantes convencionais - como as estatinas - tenham mostrado eficácia na redução dos níveis lipídicos, a considerável variabilidade interindividual na resposta ao tratamento e os resultados clínicos inconsistentes permanecem prevalentes na prática do mundo real. Essas limitações dificultam a inibição abrangente da progressão da EA. Como resultado, o conceito de gerenciamento de precisão, que é fundamentado na compreensão mecanicista e adaptado às diferenças individuais, surgiu e é cada vez mais visto como uma direção futura na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares crônicas 7,8. O gerenciamento de precisão enfatiza a identificação dos principais fatores causadores da doença no nível mecanicista e a implementação de intervenções direcionadas e personalizadas para aumentar a eficácia e a segurança terapêutica9.

No nível patológico, o metabolismo lipídico desregulado forma a base para o início e progressão da EA. O acúmulo de lipídios mediado pelo colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), juntamente com a lesão endotelial e as respostas inflamatórias crônicas induzidas por metabólitos como o N-óxido de trimetilamina (TMAO), constituem os principais mecanismos que impulsionam a formação de EA, o desenvolvimento adicional e a instabilidade da placa10. Esses processos patológicos estão intimamente associados a vários fenótipos de risco clínico, incluindo risco de colesterol residual, risco inflamatório e risco metabólico. Identificar a correspondência entre os mecanismos subjacentes e os perfis de risco facilita as terapias de precisão orientadas para a doença, superando assim as limitações dos paradigmas de tratamento tradicionais que se concentram em biomarcadores únicos. Essa abordagem permite o desenvolvimento de estratégias de intervenção mais direcionadas e sustentadas, adaptadas a pacientes individuais11.

No geral, o gerenciamento de precisão transforma o paradigma tradicional de prevenção e tratamento da EA, integrando profundamente os mecanismos moleculares com a identificação de riscos residuais. Essa abordagem não apenas aumenta a eficácia e a segurança terapêuticas, mas também impulsiona a mudança de uma estratégia de "tamanho único" para um atendimento individualizado, fornecendo uma base teórica e orientação prática para o manejo científico da EA12,13.

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Revisão e perspetiva

Principais mecanismos patológicos de AS:

Principais fatores de transcrição no metabolismo lipídico
Uma característica marcante da EA é o acúmulo anormal de lipídios na parede arterial, intimamente ligado ao controle transcricional desregulado do metabolismo lipídico, incluindo o metabolismo do colesterol e dos ácidos graxos. Reguladores-chave, como receptores X do fígado (LXRs), receptores ativados por proliferadores de peroxissomo (PPARs) e SREBPs controlam a homeostase lipídica. A disfunção desses fatores de transcrição pode contribuir diretamente para distúrbios metabólicos lipídicos, promovendo a progressão da EA.

Receptores X do fígado (LXRs)
LXRs, membros da família de receptores nucleares, residem no núcleo e atuam como fatores de transcrição ativados por ligantes. Seus ligantes endógenos, como o 22-hidroxicolesterol, permitem que os LXRs detectem os níveis de colesterol intracelular. Após a ativação, os LXRs formam heterodímeros com receptores retinóides X (RXRs) 14, ligando-se a elementos de resposta LXR (LXREs) em promotores de genes alvo, exercendo efeitos regulatórios duplos15.

Os LXRs ativam os transportadores de de ligação ao ATP A1 (ABCA1) e G1 (ABCG1), promovendo o efluxo de colesterol dos macrófagos para o HDL, reduzindo o acúmulo de lipídios vasculares e inibindo a formação de placas16. Os LXRs também regulam positivamente o SREBP-1c e a sintase de ácidos graxos (FASN), aumentando a síntese hepática de ácidos graxos17.

A ativação excessiva da LXR pode piorar o acúmulo de lipídios hepáticos, mas seu papel na depuração do colesterol na parede vascular continua sendo um alvo terapêutico promissor para a prevenção e tratamento da EA16 (Figura 1).

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Figura 1: Diagrama esquemático dos principais mecanismos patológicos e manejo preciso da estenose arterial. Este diagrama descreve os mecanismos patológicos centrais subjacentes à aterosclerose, enfatizando o acúmulo de lipídios, lesão endotelial e inflamação crônica como principais impulsionadores do início e progressão da doença. Ele também vincula esses insights mecanicistas a fenótipos de risco clínico - como colesterol residual, riscos inflamatórios e metabólicos - ilustrando assim como as estratégias de gerenciamento de precisão podem alinhar intervenções direcionadas com perfis individuais de pacientes. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Receptores ativados por proliferadores de peroxissomo (PPARs)
Os PPARs são fatores de transcrição nuclear ativados por ligantes da superfamília de receptores de hormônios esteróides, expressos principalmente no fígado18. A família PPAR inclui três isoformas - PPARα, PPARβ/δ e PPARγ - que regulam a oxidação de ácidos graxos, a utilização da glicose e o metabolismo das lipoproteínas para manter a homeostase energética.

O PPARα, expresso principalmente no fígado e no músculo esquelético, promove a β-oxidação de ácidos graxos, reduz os níveis de triglicerídeos (TG) e melhora a distribuição de lipídios. O PPARβ/δ regula a síntese de ácidos graxos, com sua ativação aberrante ligada ao acúmulo de lipídios na parede arterial19. O PPARγ, enriquecido em adipócitos, aumenta a sensibilidade à insulina e a captação de glicose, inibindo indiretamente o acúmulo anormal de lipídios20. Clinicamente, as tiazolidinedionas (por exemplo, rosiglitazona) modulam os níveis de glicose e lipídios por meio da ativação do PPARγ21,22.

A disfunção do PPAR está intimamente ligada à obesidade, resistência à insulina e patogênese do EA. Assim, direcionar PPARα e PPARγ para o desenvolvimento de medicamentos oferece uma abordagem promissora para o gerenciamento de lipídios de precisão.

Proteínas de ligação ao elemento regulador de esteróis (SREBPs)
A família SREBP compreende os principais fatores de transcrição envolvidos na síntese de colesterol e receptor de LDL (LDL-R) 23. Inclui SREBP1 (isoformas 1a e 1c) e SREBP2, que regulam a biossíntese e exportação de lipídios. SREBP-1a e SREBP-1c controlam principalmente o metabolismo dos ácidos graxos24, e sua superativação pode levar ao acúmulo de lipídios hepáticos e triglicerídeos circulantes elevados.

O SREBP2 regula a biossíntese do colesterol ativando enzimas como a HMG-CoA redutase, aumentando a expressão de LDL-R e promovendo a captação de LDL nas células. Isso eleva o CT intracelular nos hepatócitos enquanto reduz o LDL plasmático, mantendo a homeostase do colesterol celular25. A desregulação dessa via aumenta o LDL-C e acelera a EA ( Figura 2).

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Figura 2: Mecanismos moleculares de regulação do metabolismo lipídico pela família SREBP. O esquema descreve como as isoformas SREBP regulam o metabolismo lipídico. SREBP-1a e SREBP-1c controlam a síntese de ácidos graxos, enquanto SREBP2 promove a biossíntese de colesterol por meio da ativação da HMG-CoA redutase e regulação positiva da expressão do receptor de LDL. Essas ações coordenadas mantêm o equilíbrio do colesterol intracelular, mas, quando desreguladas, contribuem para a hiperlipidemia e a aterosclerose. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Estudos mostraram que os SNPs no SREBP1 estão ligados ao risco coronariano de EA. Estudos de caso-controle indicam que indivíduos com variantes específicas de SREBP1 têm um risco reduzido de EA de coronária esquerda26. Esses achados sugerem que os polimorfismos SREBP1 podem influenciar a patogênese da EA coronariana por meio da síntese de colesterol ou vias de transporte lipídico. Os portadores do alelo protetor têm um risco 30% a 35% menor de deposição de lipídios e formação de placas, destacando um alvo potencial para estratificação de risco cardiovascular de base genética e intervenções personalizadas.

Sinergia e desregulação em redes de fatores de transcrição
Vários estudos mostraram que os fatores de transcrição envolvidos no metabolismo lipídico não agem de forma independente, mas se coordenam por meio de redes de interação complexas. LXR-α, um regulador chave da homeostase do colesterol e da síntese de ácidos graxos, regula positivamente a expressão de SREBP-1c, promovendo a síntese de ácidos graxos27. A ativação de SREBP-1c também pode ser mediada pelo aumento da atividade de PPARγ28. Esse efeito regulatório resulta de suas interações complexas, não de simples mudanças aditivas em fatores de transcrição individuais29.

Mecanismos pelos quais a disbiose da microbiota intestinal contribui para a EA
A microbiota intestinal, uma comunidade microbiana simbiótica, é essencial para manter a homeostase do hospedeiro. Sua abundância e composição são reguladas dinamicamente para se adaptar a mudanças internas e externas, sustentando o equilíbrio fisiológico ou desencadeando distúrbios patológicos30. A microbiota intestinal influencia diretamente a patologia da EA e promove indiretamente a progressão da doença por meio da modulação dos fatores de risco ateroscleróticos31. Os principais metabólitos microbianos, incluindo TMAO, ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), BAs secundários e LPS, estão intimamente ligados ao desenvolvimento e progressão do AS 32,33,34,35.

Via TMAO em AS
O TMAO, um metabólito induzido pela dieta produzido pela microbiota intestinal, está ligado ao aumento do risco de EA36. Ele regula positivamente a expressão do receptor de limpeza em macrófagos, aumentando a captação de Ox-LDL e a formação de células espumosas37. O TMAO também afeta a secreção hepática de ácidos biliares e o transporte reverso de colesterol. Nas células endoteliais, promove inflamação, apoptose, aumento da permeabilidade e estresse oxidativo, contribuindo para a disfunção endotelial38. Além disso, o TMAO aumenta a reatividade plaquetária, regula positivamente a expressão do fator tecidual e promove a adesão das células vasculares, facilitando a trombose39. Esses efeitos em macrófagos, fígado, células endoteliais e plaquetas aceleram coletivamente a progressão da EA. O TMAO também aumenta a instabilidade da placa e promove a ruptura, levando ao infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e outros eventos cardiovasculares, destacando seu papel multifacetado na patogênese daEA40. Os principais mecanismos fisiopatológicos envolvidos na formação da placa aterosclerótica estão ilustrados na Figura 3.

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Figura 3: Ilustração mecanicista de como o TMAO aumenta o desenvolvimento de EA e trombose. O esquema resume as ações multifacetadas do TMAO na aterosclerose. O TMAO promove a expressão do receptor eliminador de macrófagos e a formação de células espumosas, altera o metabolismo hepático dos ácidos biliares e reverte o transporte de colesterol e induz inflamação endotelial, apoptose e estresse oxidativo, levando à disfunção vascular. Também aumenta a reatividade plaquetária, a expressão do fator tecidual e a adesão vascular, acelerando coletivamente a progressão, instabilidade e trombose da placa. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Desregulação de SCFAs e AS
Os AGCCs, incluindo acetato, propionato e butirato, são ácidos carboxílicos produzidos por bactérias intestinais por meio da fermentação de fibras alimentares no ceco e no cólon41. Como moléculas sinalizadoras, os AGCC influenciam processos metabólicos, imunológicos e inflamatórios. Seus principais receptores, GPR43 e Olfr, ativam mecanismos dependentes da fosfolipase C (PLC), estimulando a secreção de insulina e melhorando o metabolismo da glicose e dos lipídios 42,43,44. A redução da produção de AGCC pode levar à dislipidemia, pois os AGCC inibem a lipogênese hepática45. Os SCFAs também regulam positivamente os genes envolvidos no metabolismo do colesterol, como SREBP-2, LDL-R e CYP7A1, aumentando a captação de colesterol e a excreção de ácidos biliares, diminuindo assim o colesterol sérico46.

Além disso, os SCFAs reduzem a atividade enzimática metabolizadora de lipídios hepáticos e regulam a distribuição do colesterol entre o fígado e a corrente sanguínea, diminuindo os níveis séricos de triglicerídeos e colesterol. Eles também melhoram a função de barreira intestinal, modulam a permeabilidade epitelial, aumentam a saciedade e influenciam o microambiente microbiano intestinal47. A disbiose da microbiota intestinal reduz os níveis fecais de AGCC (por exemplo, butirato, acetato, propionato), prejudicando a regulação do metabolismo lipídico.

Metabolismo do ácido biliar (BA)
Os BAs são moléculas esteróides anfipáticas que formam micelas mistas com lipídios, auxiliando na solubilização e absorção de lipídios dietéticos. Estudos clínicos mostraram uma correlação significativa entre os níveis séricos de ácidos biliares e EA. Em pacientes com doença arterial coronariana, os níveis séricos de ácidos biliares totais em jejum são elevados e positivamente correlacionados com a gravidade da doença, predizendo também de forma independente o risco de início da doença48.

Os BAs, além de auxiliar na digestão lipídica, servem como importantes moléculas de sinalização. Eles se ligam a receptores como FXR, TGR5 e S1PR249, participando da transdução de sinal intracelular. A síntese de BA é a principal via catabólica do colesterol, com duas vias biossintéticas principais: a via clássica (neutra) e a via alternativa (ácida). A via clássica, catalisada pelo CYP7A1, é limitante da taxa e responsável por mais de 75% da síntese total de ácidos biliares em condições fisiológicas50.

No intestino, os ABs auxiliam na solubilização e absorção de gorduras dietéticas e vitaminas lipossolúveis. Estudos sugerem que a microbiota intestinal influencia o metabolismo lipídico no sangue e nos tecidos, modulando a produção secundária de ácidos biliares52. Assim, os BAs são potenciais moduladores do AS53 (Figura 4).

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Figura 4: Ilustração esquemática da microbiota intestinal funcionando como um órgão endócrino por meio da produção de metabólitos bioativos que contribuem para a EA. O diagrama destaca o papel dos ácidos biliares (BAs) como agentes digestivos e moléculas sinalizadoras. Os BAs, sintetizados por vias clássicas e alternativas, facilitam a absorção de lipídios e atuam em receptores como FXR, TGR5 e S1PR2 para regular o metabolismo do colesterol e a função vascular. A microbiota intestinal modula ainda mais a composição do BA, gerando ácidos biliares secundários, ligando o metabolismo do BA à progressão da aterosclerose. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

O papel do FXR na SA
O FXR, membro da superfamília dos receptores nucleares, é expresso principalmente no fígado e no intestino delgado, onde regula o metabolismo dos ácidos biliares, lipídios e glicose54. O FXR é fundamental para manter a homeostase dos ácidos biliares, colesterol e lipídios, com sua disfunção ligada a doenças como esteatose hepática55, cálculos biliares de colesterol56 e AS57.

Estudos recentes mostram que o FXR é ativado pelos ácidos biliares. Após a ativação, o FXR reduz a peroxidação lipídica pela regulação positiva de genes envolvidos na ferroptose58. Wu et al.59 descobriram que a expressão intestinal de FXR se correlaciona com a progressão da EA. A inibição de FXR pode reduzir a aterosclerose modulando SMPD360. Além disso, o FXR promove a transferência de fosfolipídios entre lipoproteínas e regula o metabolismo do HDL, controlando a transcrição do gene PLTP61.

Mecanismos de TGR5 em EA
O TGR5, um mediador chave da sinalização de ácidos biliares, é expresso em vários tecidos e desempenha um papel crucial na homeostase metabólica, tornando-se um alvo potencial para EA e prevenção da inflamação62. Seus efeitos protetores são mediados principalmente pela regulação de células imunes, órgãos metabólicos e células da parede vascular63.

A atividade inflamatória dos macrófagos é categorizada em dois fenótipos de polarização: M1, que é pró-inflamatório, e M2, que é anti-inflamatório64. O TGR5 suprime a inflamação promovendo a polarização M265. Também reduz a expressão de quimiocinas em macrófagos, inibindo sua migração e infiltração66.

O TGR5 reduz a atividade pró-inflamatória dos macrófagos na EA por meio da via de sinalização cAMP-NF-κB67,68. A ativação do TGR5 reduz a expressão de CD36 e SR-A em macrófagos, sugerindo que pode inibir a captação de lipídios.

O comprometimento da sinalização do TGR5 - devido à composição alterada dos ácidos biliares, expressão reduzida do receptor ou dessensibilização - enfraquece seus efeitos anti-inflamatórios, efluxo de colesterol e regulação metabólica. Esses déficits, combinados com hipercolesterolemia e inflamação crônica, aceleram a formação e desestabilização da placa aterosclerótica69. Assim, a ativação direcionada do TGR5 é uma estratégia terapêutica promissora, oferecendo intervenção multialvo para doença cardiovascular aterosclerótica70. Além das vias relacionadas ao ácido biliar, outros sensores metabólicos também contribuem para a proteção vascular. Em particular, a ativação do eixo de sinalização AMPK / Sirt1 / HIF-1α demonstrou aliviar a disfunção mitocondrial em condições hipóxicas, oferecendo assim informações mecanicistas adicionais sobre a manutenção da homeostase vascular71. A Tabela 1 lista os principais mecanismos moleculares e alvos no metabolismo lipídico e na aterosclerose.

Caminho/AlvoPapel no metabolismo lipídico / ateroscleroseEvidência representativa
SREBP1/SREBP2Regular a síntese de ácidos graxos e colesterol; SREBP2 aumenta a expressão de LDL-R, afetando a captação de colesterolSNPs em SREBP1 ligados ao risco coronariano de EA;
A desregulação do SREBP2 acelera a elevação do LDL-C
LXRsAtivar ABCA1/G1 para promover o efluxo de colesterol; A ativação excessiva pode piorar o acúmulo de lipídios hepáticosReduz a deposição de lipídios vasculares e a formação de placas
PPARα/γO PPARα promove a oxidação de ácidos graxos; O PPARγ melhora a sensibilidade à insulina; disfuncional leva à obesidade e EAAs tiazolidinedionas atuam via PPARγ para modular o metabolismo da glicose e lipídios
Microbiota intestinal
(TMAO, SCFAs, BAs)		TMAO promove a formação de células espumosas e disfunção endotelial; Os SCFAs aumentam a absorção/excreção de colesterol; Os BAs regulam a absorção de lipídios e a sinalização vascularTMAO elevado ligado à instabilidade da placa; Os SCFAs melhoram o metabolismo do colesterol
Vias epigenéticas/inflamatóriasABCA1-seRNA, mTORC1 regulam o efluxo lipídico; A ativação do NF-κB acelera a progressão inflamatóriaPolimorfismos genéticos e inflamação modulam a suscetibilidade ao EA

Tabela 1: Principais mecanismos moleculares e alvos no metabolismo lipídico e aterosclerose. Esta tabela resume os principais mecanismos moleculares e alvos envolvidos na desregulação do metabolismo lipídico e na progressão da aterosclerose. Ele destaca vias importantes, como SREBPs, LXRs, PPARs e metabólitos da microbiota intestinal, que desempenham papéis cruciais no acúmulo de lipídios, homeostase do colesterol e respostas inflamatórias. A tabela também inclui evidências representativas de estudos recentes que ligam esses mecanismos moleculares ao desenvolvimento da aterosclerose e potenciais alvos terapêuticos para o gerenciamento de precisão.

Desafios clínicos e terapia medicamentosa combinada:

Estratégias de monoterapia

Agentes hipolipemiantes
A base patológica da EA é a deposição anormal de lipídios na parede vascular, tornando essencial a terapia hipolipemiante72. As estatinas, o tratamento de primeira linha, inibem a HMG-CoA redutase, reduzindo o LDL-C em até 60% e aumentando modestamente o HDL-C. As estatinas também estabilizam as placas e reduzem a inflamação vascular73. As estatinas comuns incluem atorvastatina, rosuvastatina e sinvastatina, com terapia de alta intensidade reduzindo ainda mais o volume da placa74. Embora a terapia intensificada com estatinas ofereça benefícios adicionais, as estatinas em altas doses podem causar efeitos adversos, incluindo hepatotoxicidade e miopatia75.

Para pacientes intolerantes a estatinas ou que não atingem os níveis desejados de LDL-C, os agentes não estatinas são alternativas importantes76. Os inibidores de PCSK9 reduzem o LDL-C em mais de 50%, prevenindo a degradação do LDL-R, diminuindo o risco cardiovascular. A ezetimiba reduz o LDL-C em 18% como monoterapia, com efeitos aprimorados quando combinada com estatinas. Os fibratos, como o fenofibrato, ativam o PPARα, reduzindo os triglicerídeos em 30-50% e aumentando levemente o HDL-C, adequado para hiperlipidemia mista77. A niacina pode regular os níveis de lipídios, mas é limitada por efeitos colaterais como rubor e aumento da glicose no sangue. O uso prolongado de niacina requer monitoramento das enzimas hepáticas e da creatina quinase para detectar efeitos adversos relacionados às estatinas78.

Agentes antiplaquetários
Na progressão da EA, a ruptura da placa desencadeia a ativação plaquetária e a trombose, aumentando o risco de eventos cardiovasculares agudos79. Os medicamentos antiplaquetários reduzem a atividade plaquetária e previnem a trombose inibindo a ativação80. Esses agentes são fundamentais para a prevenção primária e secundária da doença cardiovascular aterosclerótica, melhorando o prognóstico. Eles inibem a ativação, adesão e agregação plaquetária, mas um equilíbrio deve ser alcançado entre a prevenção da trombose e o gerenciamento dos riscos de sangramento. É preciso cautela em pacientes idosos ou com úlceras pépticas ou coagulopatia81.

Limitações da monoterapia tradicional
Embora as estatinas reduzam os eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE)82, a monoterapia apresenta limitações. Ao inibir a HMG-CoA redutase, eles aumentam a atividade do LDL-R e diminuem o LDL-C83,84, mas a eficácia é limitada a ~ 60-70% de redução85. Doses mais altas aumentam os riscos de distúrbios musculares e diabetes86. Cerca de 10-15% dos pacientes apresentam intolerância às estatinas87, e o uso prolongado está associado a disfunção hepática, rabdomiólise, comprometimento cognitivo e aumento do risco de diabetes (RR 1,25), possivelmente por meio de redução da sensibilidade à insulina ou disfunção de β células88.

Estudos clínicos mostram que a população chinesa tem tolerância significativamente menor a altas doses de estatinas em comparação com as populações ocidentais89. Cada duplicação da dose de estatina reduz o LDL-C em apenas cerca de 6%77. Esses achados destacam a importância de considerar os riscos metabólicos de longo prazo e a tolerância a medicamentos específicos da população ao desenvolver estratégias individualizadas de tratamento hipolipemiante90.

Os agentes antiplaquetários, como a monoterapia com aspirina, têm limitações claras no tratamento da EA91. Ao mesmo tempo em que reduzem o risco trombótico, eles não interferem na progressão da placa, inibem a inflamação da placa, melhoram a função endotelial ou aumentam a estabilidade da placa, limitando seus benefícios clínicos92. Para resolver isso, a combinação de estatinas com outros medicamentos demonstrou reduzir significativamente o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE)93.

Eficácia hipolipemiante da terapia combinada

Eficácia hipolipemiante do fenofibrato combinado com estatinas
A sinvastatina, um inibidor da HMG-CoA redutase, é comumente usada para reduzir o colesterol, inibindo sua síntese94. No entanto, sua eficácia é limitada quando usada isoladamente95. O fenofibrato, uma droga da classe dos fibratos, é frequentemente usado para redução de lipídios em pacientes com DCVASCV 96. A combinação de fenofibrato com sinvastatina melhora os parâmetros lipídicos e a função endotelial, oferecendo melhores resultados do que a sinvastatina em monoterapia.

Eficácia hipolipemiante da ezetimiba combinada com estatinas
A ezetimiba inibe a absorção do colesterol bloqueando a interação entre o transportador de esteróis NPC1L1 nos enterócitos e o complexo proteico adaptador ativado por colesterol AP-297. Isso reduz seletivamente a absorção de colesterol intestinal sem afetar os nutrientes lipossolúveis. A diminuição da transferência de colesterol para o fígado desencadeia o aumento da expressão de LDL-R, aumentando a depuração de LDL da corrente sanguínea98 (Figura 5).

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Figura 5: Diagrama do mecanismo dos efeitos hipolipemiantes das terapias combinadas. O esquema compara duas estratégias combinadas para redução de lipídios. O fenofibrato combinado com sinvastatina melhora o controle lipídico e a função endotelial além da monoterapia com estatina. A ezetimiba combinada com estatinas reduz a absorção intestinal do colesterol por meio da inibição de NPC1L1, levando à regulação positiva dos receptores hepáticos de LDL e melhora da depuração de LDL. Esses mecanismos destacam abordagens complementares para otimizar o manejo lipídico em pacientes com DCVA. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Um estudo com 4.252 pacientes mostrou que a mudança da monoterapia com estatina para a terapia combinada com ezetimiba resultou em uma redução adicional de 31,0% a 41,0% nos níveis de LDL-C99. Um estudo de coorte de 6 anos constatou que, entre pacientes com síndrome coronariana aguda e múltiplas comorbidades, a terapia combinada reduziu o risco de reinternação e revascularização em comparação com a monoterapia com estatina100.

Eficácia hipolipemiante dos inibidores de PCSK9 combinados com estatinas

O PCSK9, sintetizado principalmente no fígado, também é produzido pelos rins, intestino, VSMCs, CEs e macrófagos101. Ele induz LOX-1 em VSMCs, formando um loop "PCSK9-LOX-1" que impulsiona a ativação de macrófagos, formação de células espumosas e deposição de colesterol102. Ao ligar o LDL-R aos hepatócitos, o PCSK9 promove a degradação do receptor e eleva o LDL-C plasmático103,104. A inibição dessa interação preserva o LDL-R, reduz o LDL-C e previne a ASCVD105.

Os inibidores de PCSK9, como novos agentes hipolipemiantes, bloqueiam especificamente a ligação de PCSK9 ao LDL-R, inibindo a degradação do LDL-R, o que resulta na regulação positiva da expressão de LDL-R nas membranas dos hepatócitos e aumenta sua atividade funcional98. Esse mecanismo melhora significativamente a capacidade do fígado de eliminar o LDL-C plasmático, reduzindo assim o risco de eventos cardiovasculares 106,107,108,109. Um estudo clínico de 6 meses demonstrou que os inibidores de PCSK9 reduziram significativamente o colesterol total, não-HDL-C, LDL-C, triglicerídeos, apoB e Lp (a), com todas as alterações atingindo significância estatística (p < 0,001). Notavelmente, os níveis de LDL-C foram reduzidos em 69,7% (59,1-78,3%)110. Quando combinados com a terapia com estatinas, os inibidores de PCSK9 fornecem maior eficácia hipolipemiante além das estatinas isoladas, destacando seu valor como uma estratégia intensiva para redução do risco cardiovascular.

Estratégias terapêuticas inovadoras e gerenciamento de precisão:

Novos medicamentos direcionados

Inibição de PCSK9 através do silenciamento de RNA
Inclisiran é um novo RNA de pequena interferência (siRNA) que tem como alvo PCSK9103, inibindo sua síntese de mRNA para proteína em hepatócitos111,112. A PCSK9 é uma proteína reguladora chave que medeia a degradação dos receptores de LDL na superfície do hepatócito. A inibição desse processo resulta na permanência dos receptores de LDL na superfície celular, aumentando significativamente a captação de LDL-C e, assim, reduzindo os níveis séricos de LDL-C113,114. A eficácia do Inclisiran foi validada em vários ensaios clínicos, particularmente na série de estudos ORION. No estudo ORION-1 Fase II, os pacientes que receberam duas doses de 300 mg (no dia 1 e no dia 90) mostraram uma redução média do LDL-C de 52,6% (intervalo de confiança: 48,1-57,1%) no dia 180115.

Assim, o Inclisiran, uma terapia de siRNA que inibe a produção de PCSK9, é adequado para pacientes com ASCVD ou hipercolesterolemia familiar (HeFH) que requerem redução adicional do LDL. Pode ser usado junto com estatinas na dose máxima tolerada ou em combinação com ezetimiba. Para pacientes intolerantes às estatinas, o Inclisiran oferece uma alternativa eficaz, aproveitando seu mecanismo exclusivo de captação direcionada de hepatócitos116.

Inibidores de Lp(a)
A Lp(a) é um fator de risco residual chave para doenças cardiovasculares. A randomização mendeliana e estudos genéticos confirmam sua forte associação com DCV ASCV e estenose valvar aórtica calcificada117,118. A Lp(a) promove aterotrombose por meio de sua partícula semelhante à LDL, fosfolipídios oxidados (OxPLs) e efeitos antifibrinolíticos105. Níveis elevados, como LDL-C, aumentam o risco de DCVASCVD 119. Diretrizes internacionais agora reconhecem a alta Lp(a) como um importante fator de risco e recomendam sua medição para melhor estratificação de risco120. As estatinas reduzem o LDL-C, mas têm pouco efeito sobre a Lp(a)121, gerando um interesse crescente em terapias direcionadas especificamente à Lp(a).

Nicholls et al.122 relataram resultados de Fase I da Murapavaparina, o primeiro inibidor oral de Lp(a). Mostrou farmacocinética dose-dependente com picos plasmáticos em 2-5 h, meia-vida 12-67 h e sem acúmulo após doses repetidas. Uma dose de 100 mg ou mais por 14 dias reduziu a Lp (a) em 63-65%, com efeitos que duraram quase 2 meses, sem alterações significativas no colesterol total, LDL-C ou apoB. As alterações de Lp(a) e apoB correlacionaram-se moderadamente com o LDL-C, apoiando a segurança e eficácia da redução de Lp(a)123. Como o primeiro agente oral direcionado à biossíntese hepática de Lp (a), mostrou boa tolerabilidade sem efeitos adversos importantes.

Fibratos para redução de TG
Estudos epidemiológicos, genéticos e clínicos fornecem fortes evidências que ligam níveis elevados de triglicerídeos plasmáticos (TG) a um risco aumentado de ASCVD105. Níveis elevados de TG são um marcador biológico chave para esse risco, particularmente no que se refere a partículas residuais aterogênicas.

Os fibratos são eficazes na redução dos níveis de TG e no aumento modesto dos níveis de HDL-C. Eles ativam o PPARα e a lipoproteína lipase (LPL), que contribuem para diminuir o TG sérico e aumentar os níveis de HDL-C. Os fibratos comumente usados incluem fenofibrato, bezafibrato e gemfibrozil. No entanto, o gemfibrozil deve ser evitado em combinação com estatinas devido a possíveis efeitos colaterais124.

Ensaios clínicos em fibratos mostraram resultados variáveis, mas a maioria sugere uma redução nos eventos cardiovasculares (CV). Uma metanálise de 18 ensaios com 45.058 participantes constatou que os fibratos reduziram o risco relativo (RR) de eventos coronarianos em 13% (p<0,0001)125. A Tabela 2 mostra as terapias clínicas para dislipidemia na aterosclerose.

TerapiaMecanismo de açãoBenefícios clínicosLimitações
EstatinasInibir a HMG-CoA redutase → ↓ síntese de colesterol, ↑ LDL-R↓ LDL-C até 60%, estabilização da placaIntolerância a estatinas, risco residual, risco de diabetes
EzetimibaBloqueia NPC1L1, ↓ absorção de colesterol intestinalAlém disso, ↓ LDL-C em 18% (monoterapia) ou ~ 31% quando combinado com estatinasLimitado como monoterapia
Inibidores de PCSK9
(Evolocumabe, Alirocumabe)		Prevenir a degradação do LDL-R, ↑ Depuração do LDL↓ LDL-C 50-70%, reduz os eventos CVVia de injeção de alto custo
Inclisiran (siRNA)Inibe a síntese de PCSK9 em hepatócitosAção prolongada, boa conformidadeSegurança a longo prazo ainda em estudo
FibratosAtive PPARα, ↓ TG, ↑ HDL-CReduzir o risco CV na hipertrigliceridemiaDesfechos variáveis; gemfibrozil + estatinas inseguras
Inibidores de Lp(a)
(Pelacarsen, Muvalaplin)		Biossíntese alvo de Lp (a)↓ Lp(a) em >60%, reduz o risco residualAinda em ensaios clínicos

Tabela 2: Terapias clínicas para dislipidemia na aterosclerose. Esta tabela compara várias terapias hipolipemiantes usadas no tratamento da dislipidemia associada à aterosclerose. Inclui terapias convencionais, como estatinas e ezetimiba, bem como tratamentos emergentes, como inibidores de PCSK9 e Inclisiran (siRNA). A tabela fornece um resumo de seus mecanismos de ação, benefícios clínicos e limitações, oferecendo uma visão abrangente das opções de tratamento atuais e potenciais futuras para pacientes com ASCVD.

Estratégias de gerenciamento clínico para lipídios no sangue:

Estratégia de gerenciamento de lipídios no sangue da China
As Diretrizes Chinesas para Prevenção e Tratamento da Dislipidemia em Adultos (Edição Revisada de 2016)126 definiram anteriormente os seguintes valores-alvo para os níveis de lipídios no sangue: CT < 6,2 mmol/L, TG < 2,3 mmol/L, HDL-C > 1,03 mmol/L e LDL-C < 2,6 mmol/L. No entanto, com o avanço da pesquisa clínica em larga escala e o acúmulo de evidências clínicas de alta qualidade nos últimos anos, as "Diretrizes Chinesas para o Gerenciamento de Lipídios no Sangue (2023)" evoluíram. As novas diretrizes redefiniram os valores-alvo de LDL-C para indivíduos em diferentes níveis de risco, com o objetivo de reduzir efetivamente o risco de DCV aterosclerótica, atualizando e iterando os padrões de gerenciamento de lipídios no sangue127 (Tabela 3 e Figura 6).

Categoria de riscoMeta de LDL-C (mmol/L)Considerações especiais
Baixo risco<3.4Modificação do estilo de vida enfatizada
Risco médio/alto<2.6Estatinas como terapia de primeira linha; considere a combinação se a meta não for atendida
Risco muito alto<1,8 e redução > 50% em relação à linha de baseInibidores de PCSK9 ou Inclisirano; farmacocinética em pacientes chineses importante

Tabela 3: Valores-alvo de LDL-C em todas as categorias de risco nas Diretrizes Chinesas de Gerenciamento de Lipídios no Sangue (2023). Esta tabela apresenta os valores-alvo de LDL-C recomendados pelas Diretrizes Chinesas para o Gerenciamento de Lipídios de 2023, estratificados por categorias de risco cardiovascular. Ele detalha as metas específicas de LDL-C para indivíduos de baixo, médio/alto risco e muito alto risco, enfatizando a importância de abordagens de tratamento individualizadas. A tabela também destaca considerações especiais para a população chinesa, como variações farmacocinéticas e estratégias terapêuticas personalizadas.

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Figura 6: Valores-alvo recomendados de LDL-C em todas as categorias de risco nas Diretrizes Chinesas de Gerenciamento de Lipídios no Sangue (2023). Este mapa de calor ilustra visualmente a redução gradual nas metas de LDL-C com o aumento do risco cardiovascular. Indivíduos de baixo risco são aconselhados a manter LDL-C <3,4 mmol/L, grupos de médio/alto risco <2,6 mmol/L e pacientes de risco muito alto <1,8 mmol/L, juntamente com uma redução de ≥50% em relação à linha de base. Dados das Diretrizes da Sociedade Chinesa de Cardiologia (2023)127. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Estudos epidemiológicos mostraram que para cada redução de 1 mmol/L nos níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), o risco de eventos cardiovasculares (CV) é reduzido em aproximadamente 21%128.

Estratégias internacionais de gerenciamento de lipídios no sangue
Numerosos estudos internacionais mostram que a redução do LDL-C para níveis muito baixos reduz acentuadamente os eventos de DCV ASCVD sem efeitos adversos, ressaltando seus benefícios duplos para eficácia e segurança. Análises post-hoc dos ensaios FOURIER e ODYSSEY OUTCOMES confirmam a segurança da inibição de PCSK9 em pacientes de alto risco, atingindo LDL-C < 10 mg/dL com redução contínua de eventos. No entanto, nem todos os pacientes com eventos cardiovasculares recorrentes requerem níveis ultrabaixos de LDL-C129.

A Lipid Association of India (LAI) recomenda o LDL-C como alvo lipídico primário, o não-HDL-C como alvo co-primário e o Apo-B como secundário. O não-HDL-C, mensurável no estado sem jejum, deve complementar o LDL-C no manejo. Os objetivos do tratamento diferem de acordo com o risco: para baixo risco, LDL-C < 100 mg/dL, não-HDL-C < 130 mg/dL, Apo-B < 90 mg/dL; para risco moderado, LDL-C < 100 mg/dL (opcional < 70 mg/dL), não-HDL-C < 130 mg/dL (opcional < 100 mg/dL) e Apo-B < 90 mg/dL, com limiares progressivamente mais baixos nos grupos de maior risco130.

Desafios e direções futuras:

Risco cardiovascular residual (CV)
Dada a forte associação entre o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e a incidência e mortalidade por DCV ASCV, as diretrizes atuais enfatizam a redução do LDL-C como uma estratégia central para o gerenciamento de risco131,132. Embora o LDL-C tenha sido o foco principal, muitos estudos mostram que, mesmo dentro dos intervalos-alvo, os pacientes ainda podem apresentar progressão da aterosclerose e eventos cardiovasculares. Assim, a dosagem de LDL-C isoladamente é insuficiente para avaliar o risco residual, despertando interesse em marcadores lipídicos alternativos133. As evidências indicam ainda que, mesmo nas metas recomendadas (<1,4 mmol/L), o risco vascular residual substancialpersiste 134. Além do LDL-C, o colesterol não high-density lipoprotein (non-HDL-C) e a lipoprotein(a) [Lp(a)] estão fortemente ligados ao risco residual135,136. O não-HDL-C reflete todas as lipoproteínas aterogênicas, exceto o HDL-C, incluindo a lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e a lipoproteína de densidade intermediária (IDL) 137 , 138 , que desempenham papéis importantes na aterosclerose e na doença arterial coronariana, especialmente quando o LDL-C está bem controlado. A Lp(a) elevada é outro fator inadequadamente abordado, contribuindo para a progressão da doença, instabilidade da placa e trombogênese por meio de sua partícula semelhante à LDL, fosfolipídios oxidados e atividade antifibrinolítica139.

Assim, o não-HDL-C e a Lp(a) são considerados dois fatores de risco residuais críticos além do LDL-C. Um crescente corpo de pesquisas apóia a incorporação desses marcadores na avaliação de risco clínico para estabelecer metas de tratamento mais precisas, juntamente com o gerenciamento convencional do LDL-C.

Significância da relação TG/HDL-C
Estudos recentes indicam que a relação triglicerídeos/colesterol HDL (TG/HDL-C) está fortemente associada à EA e prediz sua progressão melhor do que o LDL-C. Entre os parâmetros lipídicos, apresenta a correlação mais forte com a gravidade da DAC140. Mesmo com o controle rigoroso do LDL-C, o risco residual persiste, muitas vezes associado à elevação do TG/HDL-C141,142. Vários estudos demonstram sua superioridade sobre outros marcadores lipídicos na predição do risco de DCVASCV 143. À medida que a proporção aumenta, as partículas de LDL tornam-se menores e mais densas, acelerando a progressão do EA144. Weinstein et al.140 relataram que maior TG/HDL-C está associado a diversas condições cardiovasculares e desfechos adversos, apoiando seu papel como biomarcador. Uma coorte prospectiva de 9.368 participantes acompanhados por 20 anos confirmou ainda mais essa associação positiva com o risco de DCV ASCV. Uma limitação importante, no entanto, é a ausência de um ponto de corte universalmente aceito145. Enquanto alguns estudos propõem o >2, outros recomendam o >2,5 ou o >3, restringindo sua aplicabilidade clínica como biomarcadorpadronizado 141,146.

Além da epidemiologia, uma relação TG/HDL-C elevada indica um fenótipo aterogênico com remanescentes ricos em triglicerídeos, efluxo de HDL prejudicado e partículas de LDL menores e mais densas, propensas à penetração arterial e oxidação147. Clinicamente, identifica risco residual mesmo quando LDL-C e não-HDL-C estão controlados, estando associado a eventos, progressão da placa e desfechos adversos, melhorando assim a estratificação de risco de prevenção secundária148. Praticamente, pode ser medido em um estado sem jejum e facilmente calculado a partir de painéis lipídicos de rotina, apoiando seu uso como um marcador complementar com LDL-C e Lp (a) na prática diária.

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Conclusões

A desregulação do metabolismo lipídico está intimamente associada ao início e progressão da aterosclerose (EA), e a dislipidemia continua sendo um dos fatores de risco mais modificáveis para essa condição. Esta revisão delineou os mecanismos moleculares subjacentes ao EA, os principais alvos envolvidos nas anormalidades lipídicas e diversas estratégias de intervenção clínica. A pesquisa atual destaca os papéis fundamentais da regulação gênica (por exemplo, SREBP1, LPA) e vias epigenéticas...

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Divulgações

Os autores declaram não ter conflitos de interesse. Os autores divulgam o uso de um modelo de linguagem de inteligência artificial (ChatGPT) apenas para polimento de linguagem na preparação deste manuscrito de revisão. Todos os resultados foram minuciosamente revisados e editados pelos autores. O ChatGPT limitou-se estritamente a melhorar a clareza e a expressão linguística, sem envolvimento na geração de ideias, análise de dados, interpretação ou redação de conclusões. Os autores conduziram todas as citações da literatura, síntese de evidências e conclusões de forma independente com base nos estudos referenciados, garantindo a precisão e a conformidade com os padrões acadêmicos. Assim, o uso do ChatGPT foi limitado apenas à otimização da linguagem, enquanto o conteúdo científico e a contribuição intelectual permanecem inteiramente de responsabilidade dos autores.

Agradecimentos

Os autores declaram não ter financiamento ou apoio financeiro para este trabalho.

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