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Artigo de método

Melhorando a Localização da Epilepsia Negativa para Ressonância Magnética: Sinergia entre PET/RM de Dupla Sonda (18F-FDG/11C-FMZ)

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DOI:

10.3791/69386

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5 de dezembro de 2025

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1Department of Nuclear Medicine, General Hospital of Northern Theater Command, 2Department of Haematology, General Hospital of Northern Theater Command

Neste artigo

Resumo

Aqui, descrevemos um protocolo usando a dupla sonda 18F-FDG/11C-FMZ PET/MRI que localiza precisamente o foco epileptogênico na epilepsia refratária negativa para ressonância magnética, otimizando assim o diagnóstico e o tratamento.

Resumo

A localização da epilepsia refratária, especialmente casos negativos para ressonância magnética, é um desafio crítico no diagnóstico e tratamento de distúrbios neurológicos. Para enfrentar esse desafio, este estudo propõe um protocolo padronizado para localizar o foco epileptogênico usando uma técnica de Tomografia por Emissão de Pósitrons com sonda dupla/Imagem por Ressonância Magnética (PET/RM). O protocolo foca na seleção de radiotraçadores, design de sequências de imagem e estratégias de interpretação de imagens. Seleção de radiotraçadores: Esta imagem combina imagens metabólicas de ¹⁸F-fluorodesoxiglicose (18F-FDG) e imagem de receptores de 11C-flumazenil (11C-FMZ) GABA_A para localizar o foco epileptogênico em pacientes com epilepsia refratária, detectando anormalidades no metabolismo da glicose e alterações GABA_A na densidade dos receptores; Projeto de sequência de imagem: As varreduras FDG PET/MR foram feitas primeiro, seguidas por exames FMZ PET/MR 24 horas depois, imagens da sequência de ressonância magnética incluindo imagens estruturais e funcionais; Estratégia de interpretação de imagens: A estratégia de avaliação com duas sondas identifica o potencial foco epileptogênico por meio do hipometabolismo FDG e redução da ligação ao FMZ, com achados simultâneos fornecendo fortes evidências; a análise quantitativa envolve valores padronizados de captação (SUV) e índice de assimetria (AI) das imagens FDG e FMZ. Este estudo detalha o processo de preparação de radiotraçadores, parâmetros de varredura e métodos de fusão de imagem, validando a eficácia do protocolo por meio de resultados representativos. A adoção da tecnologia de imagem PET/MR com sonda dupla pode aumentar a precisão da localização do foco epileptogênico, apoiando avaliações mais precisas e melhorando os resultados do tratamento. Atualmente, esse protocolo completou a validação metodológica, e resultados preliminares indicam seu potencial para orientar a avaliação pré-operatória para resseção clínica epileptogênica (cirurgia bem-sucedida foi realizada em 3 pacientes com base nos resultados de localização, sem convulsões pós-operatórias). Para resolver limitações técnicas (por exemplo, meia-vida curta de 11C-FMZ, dependência do ciclotron), as direções de otimização incluem o desenvolvimento de análogos de meia-vida longa e a exploração de combinações multi-traçadores. A integração futura com análise de imagens assistida por IA e identificação de lesões também é viável. Em resumo, este estudo oferece novos insights para o diagnóstico e tratamento precisos da epilepsia, trazendo implicações significativas para a melhoria dos resultados dos pacientes.

Introdução

A epilepsia refratária, caracterizada por resistência a dois ou mais medicamentos antiepilépticos apropriadamente selecionados edosados 1,2,3, frequentemente se apresenta como epilepsia focal acompanhada de comprometimento neurocognitivo e transtornos mentaiscomórbidos 4,5,6. Quando os tratamentos farmacológicos falham, a resseção cirúrgica do foco epileptogênico torna-se uma intervenção crítica, tornando a localização pré-operatória precisa um pré-requisito fundamental para resultados bem-sucedidos.

A ressonância magnética convencional (RM) não identifica o foco epileptogênico em aproximadamente 30-40% dos pacientes com epilepsiarefratária 7. Protocolos padrão, frequentemente empregando um scanner de 1,5 T e espessura de corte de 5 mm, podem deixar de detectar lesões sutis como esclerose hipocampal ou displasia corticalfocal 8. Além disso, a ressonância magnética estrutural não consegue capturar as mudanças metabólicas dinâmicas que ocorrem entre os estados interictais eictais, ressaltando a sensibilidade limitada da imagem convencional. Embora a eletroencefalografia (EEG) possa fornecer informações de localização eletrofisiológica, sua resolução espacial é limitada, e ela é facilmente afetada pelos efeitos de atenuação do tecido do courocabeludo 10. Essas limitações dificultam a localização tridimensional precisa do foco epileptogênico. Além disso, procedimentos invasivos, como o monitoramento de EEG intracraniano, são frequentementenecessários 11,12. Esses fatores coletivamente levam a ciclos prolongados de avaliação pré-operatória para pacientes com epilepsia negativa para ressonância magnética, aumentando os riscos associados à tomada de decisões cirúrgicas e afetando diretamente o prognóstico clínico.

A aplicação clínica da tecnologia integrada de tomografia por emissão de pósitrons/ressonância magnética (PET/MR) oferece uma solução promissora para esse desafio. Essa tecnologia pode adquirir simultaneamente informações funcionais e metabólicas, bem como dados de estrutura anatômica de alta resolução, permitindo a fusão espacial e temporal precisa de imagens multimodais. Embora o PET/MR melhore inerentemente a eficiência do fluxo de trabalho ao integrar múltiplos exames em um único escaneamento, ainda existem limitações na especificidade diagnóstica de um único radiotraçador13. 18F-fluorodesoxiglicose (18F-FDG) PET frequentemente apresenta regiões hipometabólicas extensas, que podem estar além do escopo do foco epileptogênico real, levando ao desfocamento da bordacirúrgica 14. Além disso, tecnologias de imagem funcional, como o 18F-FDG PET, ainda apresentam risco de falsosnegativos. Essa limitação se deve principalmente à sua resolução espacial insuficiente, o que restringe sua capacidade de detectar lesões sutis, como displasia microcortical e displasia estrutural corticalfocal 16.

Estudos indicam que combinar FDG com 11C-flumazenil (11C-FMZ) reduz significativamente a taxa de falsos positivos na localização. A FMZ delimita precisamente a região central das anomalias dos receptores, enquanto a FDG pode refletir uma rede mais ampla de supressãofuncional 17,18. Este estudo tem como objetivo estabelecer um protocolo de imagem PET/MR com dupla sonda usando 18F-FDG e 11C-FMZ. Em pacientes epilépticos durante o período interictal, os focos epileptogênicos apresentam baixo metabolismo porque a atividade sináptica ésuprimida 19. Imagens PET 18F-FDG refletem essas regiões do metabolismo anormal da glicose 20,21,22,23. Enquanto isso, a imagem PET 11C-FMZ mira a distribuição dos receptores GABA_A, permitindo a identificação específica do foco epileptogênico, que possui densidade anormal dereceptores 24. Essa técnica de dupla sonda PET/MR adquire simultaneamente informações funcionais e anatômicas, reduzindo assim erros de registro espaço-temporal. Combinar análise metabólica (FDG) e receptora (FMZ) em parâmetro duplo aumenta a especificidade diagnóstica. Ela não apenas melhora a precisão da localização do foco epileptogênico, mas também permite a avaliação das características funcionais de conectividade da rede epileptogênica por meio da análise de parâmetros metabólicos dinâmicos. Esse método de avaliação multidimensional fornece novos insights sobre os mecanismos fisiopatológicos da epilepsia e cria condições para o desenvolvimento de planos de tratamento personalizados.

Embora o PET/RM com sonda dupla tenha certo potencial de aplicação, o uso clínico atual do PET/MR para epilepsia negativa a ressonância magnética carece de um protocolo padronizado operável, e os médicos enfrentam muitas dificuldades na prática prática, como protocolos de escaneamento de RM, procedimentos, estratégias de fusão, suporte à análise quantitativa e interpretação de imagens. Ao propor um protocolo de varredura padronizado baseado em PET/MR de dupla sonda, este artigo não apenas verifica a eficácia do PET/MR em aumentar a precisão da localização do foco epileptogênico em pacientes com epilepsia refratária, mas também busca estabelecer um conjunto de procedimentos operacionais padronizados que possam ser promovidos e promovam a tradução da tecnologia para a clínica. Esse protocolo especifica aspectos-chave como a seleção de radiotraçadores, o design da sequência de imagem e a estratégia de interpretação de imagem, que fornece uma especificação operacional referenciada para aplicações clínicas subsequentes.

O protocolo PET/MR de dupla sonda proposto neste estudo é metodologicamente viável, mas as seguintes condições precisam ser atendidas na prática: Primeiro, requisitos de equipamento: é necessário equipamento integrado de PET/RM; segundo, preparação do radiotraçador: 11C-FMZ precisam ser preparados no local usando um ciclotron; terceiro, compatibilidade do processo de varredura: as sessões de escaneamento para 18F-FDG e 11C-FMZ precisam ser agendadas com pelo menos 24 horas de intervalo; quarto, requisitos técnicos de pessoal: são exigidos profissionais de medicina nuclear que dominem tanto a análise metabólica usando PET quanto a interpretação neuropor imagem da ressonância magnética. Esses desafios práticos podem afetar a adoção desse protocolo em diferentes ambientes clínicos, e é necessária uma otimização adicional para reduzir o limiar de implementação no futuro.

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Protocolo

O estudo recebeu aprovação do comitê local de ética médica. Este estudo segue os princípios da Declaração de Helsinque. Pacientes ou seus responsáveis legais devem assinar um formulário de consentimento informado por escrito que detalhe os procedimentos invasivos, exposição à radiação e requisitos de acompanhamento.

1. Preparação e controle de qualidade de radiortraçadores

NOTA: É essencial aderir aos princípios estabelecidos de proteção ocupacional biológica e proteção ocupacional radiológica. Além disso, é importante seguir as diretrizes para o descarte adequado e conforme de resíduos médicos e radioativos durante todos os procedimentos operacionais, para garantir a segurança e o bem-estar de todo o pessoal envolvido.

  1. Processo principal para a preparação do 18F-FDG
    NOTA: A síntese é totalmente automatizada. Conclua as seguintes etapas em menos de 60 minutos para garantir alta pureza radioquímica e esterilidade sob condições assépticas para diagnóstico clínico de PET.
    1. Produção de íons flúor-18 ([18F]F⁻): Bombardear água enriquecida com oxigênio (H₂¹⁸O) com prótons em um ciclotron.
    2. Captura e ativação: Passe a solução [18F]F⁻ por uma coluna de troca de ânions (por exemplo, QMA). Depois, elude e ativa a coluna usando uma solução de acetonitrila contendo carbonato de potássio (K2CO3) e um catalisador de transferência de fase (por exemplo, Kryptofix 2.2.2, K222).
    3. Desidratação azeotrópica: Adicione acetonitrila ao resíduo. Em seguida, aqueça a mistura e evapore-a repetidamente sob um jato de gás inerte até que um resíduo seco seja obtido, garantindo a remoção completa da umidade para obter uma fonte de flúor anidro altamente reativa.
    4. Marcagem por fluoração nucleofílica: Misture a fonte seca de flúor com o precursor (Man(OTf)2-Ac) em acetonitrila anhidra, aqueça a mistura reação e gere o intermediário marcado com [18F]FDM).
    5. Desproteção por hidrólise alcalina: Adicione hidróxido de sódio e aqueça a mistura para hidrolisar e remover o grupo protetor acetil, resultando no crudo 18F-FDG.
    6. Neutralização e purificação: Neutralize a solução de hidrólise, depois purifique-a por extração em fase sólida usando uma coluna de alumina (para remover íons flúor livres e catalisadores), seguida por uma coluna de fase reversa deC18 (para remover impurezas hidrofóbicas).
    7. Filtração estéril e aliquotação: Colete a solução purificada por filtração através de um filtro estéril de 0,22 μm e aplique conforme necessário.
    8. Controle rápido de qualidade e liberação: Realize testes críticos de controle de qualidade, incluindo atividade, pureza radioquímica, pH, e conclua o teste em um prazo muito curto (tipicamente <30 min). Se o produto atender a todas as especificações, libere-o para imagem PET.
      NOTA: A pureza radioquímica (PCR) é avaliada por cromatografia analítica de camada fina (TLC) de acordo com padrões farmacopeicos, que especificam um PCR mínimo de 90%, com valores típicos superiores a 97%.
  2. Processo central para a preparação do 11C-FMZ
    NOTA: Devido à curta meia-vida de 11°C (20 min), todo o processo, desde a produção dos radionuclídeos até o produto final estéril, deve ser concluído em até 30 minutos para garantir atividade suficiente para a imagem.
    1. Produção e conversão de 11C-CO 2: Utilizar um ciclotron para gerar 11C-CO 2 via reação nuclear 14N(p,α)11C, empregando uma mistura de 1%O 2/N como matéria-prima.
    2. Gerar 11éteres metílicos C-trifluorometanassulfonila (11C-Triflate-CH3): transferir 11C-CO2 para o sistema de síntese de fármacos e converter posteriormente em 11C-Triflato-CH3.
    3. Neutralização com HCl: Dissolva 0,5 mg de demetilflumazenil e 1 mg de NaH em 0,4 mL de Dimetilformamida (DMF) dentro da célula de reação. Reaja essa mistura com 11C-triflate-CH3 a 0 °C por 5 minutos, depois leve até a temperatura ambiente (RT) e neutralize com 0,5 mol/L de HCl.
    4. Separação e purificação por cromatografia líquida de alta performance (HPLC): Separe e purifique a mistura via HPLC. Coluna de separação: Nucleosil 100-5 C18, 250 mm × 10 mm. Fase móvel: Solução de acetonitrila a 22% contendo 0,01 mol/L de ácido fosfórico. Comprimento de onda de detecção: 254 nm. Vazão: 4 mL/min.
    5. Coleta da fração de pico radioativa: Realize uma purificação adicional usando uma coluna de C18 , seguida de filtração final através de uma membrana de filtro estéril de 0,22 μm para obter o produto final, 11C-FMZ.
    6. Verificação da qualidade da síntese do 11C-FMZ: Verifique a pureza radioquímica (RCP) realizando análise radioquímica da pureza do produto sintético via HPLC. As condições cromatográficas são as seguintes: Coluna: Coluna C 18 em fase reversa; Fase móvel: Metanol/água = 65/35 (v/v); Vazão: 1,0 mL/min; Detector: Detector de radioatividade para monitoramento online de sinais radioativos. Certifique-se de que o tempo de retenção do pico radioativo correspondente ao composto alvo (11C-FMZ) corresponda ao do padrão conhecido (tipicamente 6,7 min).
      NOTA: Pureza radioquímica é definida como a porcentagem da área integral radioativa do pico alvo em relação à área total do pico radioativo. É necessário um valor ≥98% para considerar o lote qualificado e liberá-lo. Uma purificação bem-sucedida do HPLC é indicada por um pico radioativo nítido e simétrico no cromatograma no tempo de retenção esperado para 11C-FMZ, com boa separação entre picos anteriores ou posteriores. A fração coletada deve aparecer como uma solução clara e incolor. No entanto, sua essência está em verificar os resultados da preparação, estando sob o Controle em Processo (IPC) em vez de testes de qualidade abrangentes para liberação final do produto (como testes de esterilidade e endotoxinas).

2. Critérios de inclusão do paciente

NOTA: Este estudo tem como objetivo estabelecer um protocolo padronizado de imagem PET/MR com dupla sonda. A seleção do tamanho da amostra baseia-se na viabilidade, e não em cálculos de poder estatístico, já que o objetivo principal é estabelecer a reprodutibilidade procedimental e a viabilidade técnica preliminar dentro de uma população de pacientes bem definida.

  1. Aplique os seguintes critérios com base na definiçãoconsensual 25 da International League Against Epilepsy (ILAE):
    1. Documente a falha de dois regimes anteriores de medicamentos antiepilépticos (DEA).
    2. Confirme que cada ensaio de DEA foi adequado em termos de seleção de medicamentos (adequado para o tipo de crise ou síndrome epileptica), dosagem (ajustada para uma dose tolerada e clinicamente eficaz) e duração (suficiente para avaliar a eficácia, normalmente pelo menos três meses).
    3. Defina falha no tratamento como a recorrência de qualquer tipo de convulsão (incluindo auras) após um teste adequado, falhando assim em alcançar a liberdade sustentada de convulsões por um período mínimo de 12 meses.
  2. Diagnóstico auxiliar para pacientes com epilepsia refratária.
    Sintetize as seguintes evidências: descargas epileptiformes em eletroencefalograma (EEG) (picos, complexos de ondas lentas e picos), lesões estruturais em ressonância magnética (por exemplo, esclerose hipocampal) e comprometimentos cognitivos ou comportamentais progressivos revelados por avaliações neuropsicológicas, a fim de apoiar o diagnóstico de epilepsia refratária e sugerir suas consequências funcionais.
  3. Exclua sujeitos inelegíveis com base nos seguintes critérios:
    1. Exclua se contraindicações absolutas incluírem cirurgia recente (dentro de 3 meses) de maior porte, trauma ou infecção.
    2. Exclua outros participantes do ensaio clínico que não passaram por um período de lavagem.
    3. Exclua mulheres grávidas ou amamentando.
    4. Exclua aqueles que são claustrofóbicos ou incapazes de cooperar com a varredura prolongada.
    5. Exclua pacientes com presença de contraindicações a dispositivos PET/MR (por exemplo, implantes metálicos, marcapassos). Contraindicações relativas incluem baixo controle glicêmico (glicose em jejum >11,1 mmol/L), insuficiência hepática ou renal severa que pode afetar o metabolismo do agente de imagem, e doença cardiopulmonar ou metabólica grave (por exemplo, diabetes). Além disso, o investigador precisará excluir pacientes com depressão severa, ansiedade ou sintomas psicóticos para garantir sua cooperação com o estudo.

3. Protocolo padronizado para imagens PET/MR com sonda dupla

  1. Realize a varredura de acordo com o seguinte procedimento:
  2. Realize um exame FDG PET/MR para obter um perfil metabólico cerebral completo. Subsequentemente, realize a varredura do FMZ PET/MR pelo menos 24 horas depois, projetada para evitar que FDG residual interfira na análise quantitativa da FMZ.
    NOTA: As extensas áreas hipometabólicas reveladas pela FDG podem fornecer uma referência chave para o contorno preciso subsequente e a localização da lesão da FMZ. Veja a Figura 1.

Figura 1
Figura 1: Fluxograma do protocolo de inspeção. Diagrama esquemático do protocolo de varredura PET/MR (18F-FDG/11C-FMZ) de dupla sonda. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

4. Preparação para o exame PET/MR

  1. Dentro de 24 horas antes do estudo, instrua os participantes a evitar álcool, cafeína, medicamentos não essenciais e exercícios intensos. Confirme a adesão antes do escaneamento para manter condições fisiológicas estáveis (por exemplo, ritmos biológicos e função cognitiva) e garantir a precisão dos dados.
    NOTA: Os pacientes precisam estar no período entre convulsões. Os pacientes devem permanecer sem convulsões até 24 horas antes de receberem 18exames F-FDG e 11exames C-FMZ PET/MR26. Esse período de tempo ajuda a garantir que a redução metabólica observada reflicta o estado interictal, em vez de mudanças pós-ictais transitórias, aumentando assim a especificidade na localização do foco epileptogênico. O mesmo princípio se aplica à imagem 11C-FMZ para evitar alterações na disponibilidade de receptores GABA_A ao redor do período ictal.
  2. Gerenciamento de DEA
    1. Antes do exame PET 11C-FMZ, retenha os DEA que potencialmente interferam na ligação de GABA_A receptores (por exemplo, benzodiazepinos, barbitúricos) por um período suficiente para eliminar seus efeitos farmacológicos, normalmente pelo menos 5 meias-vidas. No entanto, em pacientes com risco significativamente maior de convulsões após a interrupção, realizem ajustes dos DEA sob avaliação e supervisão rigorosa do especialista em epilepsia responsável. O princípio central é priorizar a segurança do paciente.
    2. Avaliação de risco e tomada de decisão: Determinar se e como ajustar os DEA (por exemplo, redução da dose em vez da descontinuação completa) com base na avaliação abrangente do paciente, incluindo frequência diária de convulsões, gravidade e histórico médico, e peça ao clínico que assine o protocolo escrito.
    3. Protocolos alternativos: Se o risco de interromper os DEA relevantes for considerado alto pelo clínico, realize a varredura sem ajustar o regime medicamentoso. No entanto, documente claramente o nome do medicamento tomado, a dosagem e o horário da última dose no relatório da imagem, para que o possível efeito inibitório competitivo do medicamento correspondente sobre a ligação ao receptor GABA_A possa ser levado em conta ao interpretar as 11imagens C-FMZ.
    4. Tratamento de desvios do protocolo: Considere qualquer desvio do protocolo ideal de administração de medicamentos como uma falha de varredura, mas sim um reflexo de um cenário clínico real. Analise e documente a interpretação das imagens no contexto da situação específica da medicação.
  3. Antes do exame FDG PET/MR, instrua os participantes a jejuarem por 8 horas, evitando alimentos, bebidas açucaradas e glicose intravenosa. Verifique se os níveis de glicose no sangue permanecem abaixo de 11,1 mmol/L antes da imagem.
    NOTA: Antes do exame PET FMZ/MR, pode ser consumida água normal e sem açúcar antes do exame. Se o paciente precisar comer, deve ser feito pelo menos 2 horas antes do exame e limitado a alimentos leves (por exemplo, mingau branco, pão branco) que não contenham cafeína ou álcool.
  4. Revise o formulário de inscrição para verificar as informações básicas do assunto, o propósito do exame e o programa; garantir que todo o trabalho preparatório tenha sido concluído; e registrar os dados do sujeito no arquivo.
  5. Obter consentimento informado para exames de PET/RM dos participantes e suas famílias, detalhando o propósito do exame, o procedimento, os riscos potenciais e os benefícios esperados; além de revisar o histórico médico em detalhes, registrar altura e peso, e confirmar que não havia contraindicações para ressonância magnética.
  6. Estabeleça o acesso venoso superficial periférico e verifique novamente as informações do sujeito, o tipo de agente de imagem e a dose antes da injeção. Injete o agente de contraste lentamente por via intravenosa, seguido de lavar os tubos com a quantidade adequada de soro fisiológico para minimizar os resíduos. Após a injeção, use gaze para pressionar o ponto de perfuração e evitar vazamentos e registre com precisão o tempo, local e atividade da injeção.
    NOTA: A atividade específica administrada para cada paciente é padronizada com base no peso corporal. A dose é calculada usando a fórmula: Atividade Administrada (MBq) = Peso Corporal do Paciente (kg) × Dose Padrão por Quilograma (MBq/kg). Para garantir consistência, um valor fixo dentro da faixa especificada é selecionado para todos os pacientes em nosso protocolo (FDG: 5 MBq/kg, FMZ: 4,5 MBq/kg). A dose calculada é cuidadosamente calculada na seringa e verificada por um segundo técnico antes da injeção.
  7. Injeções e momento da captação
    1. Injeção e temporização da captação para 11C-FMZ.
      NOTA: Devido à sua meia-vida física extremamente curta (20 min), todo o processo desde a injeção até o início da varredura deve ser eficiente e preciso.
      1. Injeção intravenosa completa (IV) em uma sala dedicada à preparação. Imediatamente após a injeção, acompanhe o paciente até a sala de escaneamento de PET/RM e prepare o paciente para posicionamento, pose e montagem da bobina.
      2. Controle de tempo: Limite esse processo de preparação pós-injeção a menos de 20 minutos, com o objetivo de iniciar a aquisição dos dados PET o mais rápido possível. Qualquer atraso desnecessário resultará em atenuação significativa da atividade do traçador, o que afetará severamente a relação sinal-ruído e o valor diagnóstico das imagens.
      3. Início do Exame: Realize a aquisição de PET dentro de um intervalo de tempo de 20 minutos após a injeção. Essa janela de tempo corresponde a um estado de quase-equilíbrio de ligação FMZ ao receptor, com a melhor relação sinal-ruído.
    2. Injeção e momento de captação para 18F-FDG
      NOTA: O momento da aplicação é relativamente flexível, mas é necessário garantir um tempo adequado de absorção.
      1. Realize a injeção intravenosa em uma sala de preparação silenciosa e à prova de luz. Após a injeção, mantenha o paciente em estado de repouso por 30 minutos para garantir que a absorção cerebral de FDG atingiu a homeostase, seguido de uma visita à sala de exame PET/MR e preparativos como posicionamento, pose e montagem da bobina.
      2. Início do exame: Iniciar a aquisição do PET cerca de 40 minutos após a injeção, uma janela de tempo que corresponde a um estado quase-equilíbrio de ligação do FDG ao receptor e à relação sinal-ruído ideal.
  8. Após concluir a injeção, inicie imediatamente o procedimento de isolamento audiovisual. Diminua as luzes da sala de espera e ajuste a temperatura para aproximadamente 22 °C. Instrua o sujeito a fechar os olhos, descansar tranquilamente na cama e evitar falar ou comer durante esse período.
    NOTA: Esse estado de repouso padronizado é fundamental para garantir a captação e distribuição cerebral consistente dos radiotraçadores, especialmente para o 18F-FDG, que é altamente sensível à atividade neural e estímulos ambientais.

5. Processo de imagem PET/MR

  1. Antes do exame, instrua o sujeito e as pessoas acompanhantes a retirarem todos os objetos metálicos, incluindo celulares, capacetes, dentaduras, óculos, relógios, carteiras e moedas. Além disso, proíba a entrada de cadeiras de rodas, macas, camas de exame, cilindros de oxigênio ou equipamentos de monitoramento na sala de escaneamento.
  2. Forneça protetores auriculares ao participante e posicione-o deitado na mesa de exame PET/RM, e então use uma bobina cabeça-pescoço (bobina combinada cabeça-pescoço de 8 canais) para envolver a área do pescoço e fixar a cabeça com um dispositivo de imobilização (por exemplo, apoio de cabeça especializado ou almofada de espuma) para minimizar o movimento e garantir conforto.
  3. Instrua o sujeito a manter os braços relaxados ao lado do corpo e informe que ative o dispositivo de alarme caso se sinta desconfortável.
  4. Revise as imagens adquiridas para confirmar que a cabeça do sujeito está corretamente centralizada dentro do scanner e alinhada com o centro da bobina.
  5. Adquira dados PET usando o algoritmo de Maximização de Expectativa de Subconjuntos Ordenados (OSEM) para reconstrução de imagens. Realize imagens de ressonância magnética usando a sequência de pulsos Zero Echo Time (ZTE) para correção de atenuação, que permite a segmentação de osso, ar e tecidos moles.
    NOTA: De acordo com os resultados da avaliação da função neurológica, doses adequadas de medicamentos sedativos devem ser administradas ao paciente, se necessário, para mantê-lo confortável e estável durante o exame PET/RM. Isso ajuda a garantir a qualidade das imagens e evita o desfoque de movimento causado pelo desconforto ou ansiedade do paciente. Esse desfoque de movimento pode impactar a clareza e a precisão das imagens finais.

6. Sequências de escaneamento PET/RM e estratégias de imagem

NOTA: O sistema PET/MR utilizado é o GE Healthcare SIGNA PET/MR (3,0 T MR com detector LBS-SiPM).

  1. Realize as ressonâncias magnéticas e PET de forma síncrona, com um tempo de PET de 40 minutos. As sequências de RM são divididas em sequências estruturais e funcionais. Em circunstâncias normais, apenas uma imagem funcional é adquirida durante as duas sessões de aquisição. A decisão depende da condição do paciente durante essas sessões; se a condição for melhor, permita um aumento apropriado nas sequências de varredura de RM. Para comparações entre episódios convulsivos e períodos interictais, adquira seletivamente imagens funcionais duas vezes. Veja a Tabela 1.
    NOTA: O papel das sequências funcionais de RM é auxiliar e suplementar. A localização do foco epileptogênico central ainda depende da análise de fusão de PET de dupla sonda e ressonância magnética estrutural de alta resolução. Os pesquisadores podem escolher a abordagem com base em circunstâncias específicas.

Tabela 1: Objetivos e parâmetros de aquisição para cada sequência específica. Por favor, clique aqui para baixar esta Tabela.

7. Interpretação dos resultados

  1. Controle de qualidade de imagem e pré-processamento
    1. Realize uma avaliação da qualidade original da imagem, incluindo controle preliminar de qualidade para ressonância magnética estrutural, imagem funcional, imagem metabólica PET 18F-FDG e 11imagens de ligação ao receptor PET C-FMZ. Prossiga apenas com imagens, passando pelos controles de qualidade mencionados anteriormente, até os fluxos de trabalho de análise visual e quantitativa subsequentes. Processar ou descartar imagens que falham no controle de qualidade conforme o protocolo descrito na Seção 8.
      NOTA: Esta etapa foi realizada usando software de análise de imagem em uma estação de trabalho GE Advantage Workstation 4.7, especificamente o software Volume Viewer 7 para fusão automatizada. Erros de precisão de medição de 0,1 mm e mínimo de 0,1 grau, e o erro de fusão é um voxel.
    2. Funda 18mapas metabólicos F-FDG PET e 11mapas de ligação dos receptores PET C-FMZ com imagens anatômicas 3D ponderadas em T1 de alta resolução, com imagens da sequência T2-FLAIR exibidas lado a lado como referências-chave, permitindo uma avaliação visual preliminar da extensão da lesão.
      NOTA: A fusão é considerada bem-sucedida quando as imagens metabólicas/de ligação ao receptor PET e as imagens anatômicas ponderadas em T1 alcançam o registro perfeito das estruturas-chave — incluindo contornos anatômicos corticais, limites ventriculares e o hipocampo — sem ghosting ou deslocamento de borda.
  2. Análise quantitativa
    1. Meça os valores padronizados de captação (SUV) das lesões. Lesões associadas à epilepsia frequentemente apresentam valores de SUV inferiores ao do lado contralateral ou do grupo controle saudável. Essa interpretação requer comparação com a região cerebral normal contralateral ou um banco de dados de controle saudável, em vez de usar limiares absolutos.
    2. Calcule o valor do índice de assimetria (IA). Na prática clínica, um valor de IA >10-15% é tipicamente usado como limiar para identificar anormalidades metabólicas nas lesões. A fórmula é: AI(%) = |(Média SUV contralateral - Significância SUV com lesão)| / SUV contralateral significa × 100%.
    3. Avalie a relação espacial entre as regiões anormais da FDG e as regiões anormais da FMZ com base na região de interesse (ROI), categorizando a sobreposição em três tipos: sobreposição completa (as regiões anômalas apresentam alta consistência espacial), sobreposição parcial (a zona de anormalidade da FMZ está inteiramente contida dentro da zona de anormalidade da FDG, mas é menor e mais localizada), ou separação completa (regiões anômalas são espacialmente independentes umas das outras).
      NOTA: As instituições são fortemente aconselhadas a estabelecer padrões internos de laboratório baseados em seus equipamentos específicos, algoritmos de reconstrução e métodos de segmentação ao aplicar este protocolo para alcançar os resultados mais precisos. Todas as análises quantitativas devem apoiar a interpretação visual, servindo principalmente para fornecer quantificação objetiva para anomalias suspeitas identificadas visualmente e para oferecer evidências suplementares para a tomada de decisão quando a avaliação visual é inconclusiva.
  3. Análise sistemática de imagens de sonda dupla
    1. Realize análise independente das imagens de PET do FDG.
      1. Identifique regiões de metabolismo anormal da glicose, focando na localização anatômica, extensão espacial, intensidade (quantificada por SUV) e características morfológicas (por exemplo, clareza dos limites) das áreas hipometabólicas.
      2. Combine análise visual com métricas quantitativas, dando atenção especial às áreas focais hipometabólicas no córtex cerebral e nas estruturas profundas.
    2. Realize análise independente das imagens PET do FMZ.
      1. Avalie GABA_A distribuição dos receptores. Identifique regiões com ligação anormal de radiotraçadores (tipicamente manifestando-se como redução da densidade local de ligação).
      2. Foque em sua localização anatômica, extensão espacial e se apresentam limites mais nítidos em comparação com as áreas hipometabólicas FDG.
    3. Integrar achados de traçadores duplos:
      1. Priorize regiões que apresentam redução metabólica simultânea de 18F-FDG e 11de redução de ligação C-FMZ como foco epileptogênico de alta probabilidade. Esse processo é baseado em ROI e métricas quantitativas, exibindo imagens FDG e FMZ lado a lado para uma avaliação abrangente dos resultados.
    4. Integrar os achados da imagem multimodal por meio das seguintes abordagens:
      1. Correlacione regiões anatomicamente identificadas a partir dos exames de PET FDG e FMZ.
      2. Avalie a concordância espacial.
      3. Analise quantitativamente as diferenças de parâmetros de imagem.
      4. Faça julgamentos abrangentes incorporando dados clínicos e eletrofisiológicos. Localize os focos epiléticos em lóbulos específicos, giros ou estruturas subcorticais.

8. Solução de problemas e garantia de qualidade

NOTA: Este protocolo foi projetado para garantir a alta qualidade dos dados coletados. A seguir resume os problemas comuns, suas possíveis causas e os ajustes recomendados. Antes de implementar qualquer ajuste, o impacto na segurança do paciente, na dose de radiação e na integridade das informações diagnósticas deve ser avaliado.

  1. Fusão de imagem ruim
    1. Prevenção: Use um dispositivo de imobilização da cabeça repetível para cada exame para garantir uma posição corporal consistente.
    2. Tratamento: Realizar fusão fina manual ou semi-automática usando software de estação de trabalho. Se houver erros de fusão, registre-os e considere seu efeito na interpretação dos resultados. Se não puderem ser corrigidos satisfatoriamente, considere o estudo inválido.
    3. Revisão: Sempre verifique visualmente a precisão da fusão sobrepondo a tela e verificando a fusão das principais estruturas anatômicas (por exemplo, hipocampo, margens ventriculares).
  2. Artefatos de movimento
    1. Prevenção: Comunique-se adequadamente antes do escaneamento para obter a cooperação do paciente. Para pacientes ansiosos ou pouco cooperativos, use sedativos conforme apropriado, de acordo com critérios pré-definidos.
    2. Reconhecimento: Monitore o processo de reconstrução da imagem em tempo real e pause imediatamente a varredura quando os artefatos forem detectados.
    3. Tratamento de artefatos.
      1. Para artefatos leves, tente reconstruir imagens usando algoritmos de correção de movimento.
      2. Para artefatos graves, considere a reaquisição da porção afetada da sequência (especialmente para sequências de ressonância magnética) se o status do paciente permitir e a atividade do traçador for suficiente.
      3. Para varreduras de FMZ, avalie rapidamente se a atividade restante suporta a reaquisição.
  3. 11Atraso de varredura do C-FMZ
    1. Prevenção: Otimize os processos de síntese e controle de qualidade para garantir uma transição sem falhas. Complete todas as preparações não invasivas antes da injeção.
    2. Contingência:
      1. Por um pequeno atraso (<10 min), realize a coleta imediata conforme planejado originalmente. Perceba que a atenuação da atividade pode resultar em uma redução da relação sinal-ruído da imagem, e isso precisa ser observado no relatório.
      2. Para atrasos maiores (>10 min), ajuste o tempo de aquisição. Siga o stepa 8.2.3.2-8.3.2.5.
      3. Adie o ponto inicial da aquisição, mas certifique-se de que a duração da aquisição seja suficiente (por exemplo, 30-50 minutos após a injeção). Isso pode reduzir a precisão quantitativa, mas pode salvar o diagnóstico qualitativo.
      4. Ajuste os parâmetros de reconstrução, use algoritmos ou parâmetros que mirem baixas taxas de contagem durante a reconstrução da imagem para otimizar a qualidade da imagem.
      5. Reescaneamento: Se o atraso for muito longo, resultando em uma falta significativa de atividade e condições permitidas (por exemplo, política hospitalar, aprovação ética, consentimento do paciente), considere reescanear com um rastreador recém-preparado no dia seguinte ou em outro dia.

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Resultados

Todas as imagens dos casos neste estudo foram submetidas a um rigoroso processo de controle de qualidade, conforme especificado no parágrafo 7.1 e na seção 8 deste protocolo. Elas foram incluídas na análise somente após garantir que atendiam aos seguintes critérios: (1) as imagens da ressonância magnética não apresentavam artefatos de movimento óbvios ou distorção geométrica; (2) a distribuição dos traçadores das imagens PET era uniforme, e a relação sinal-ruído atendia aos requisitos para análise quantitativa; e (3) a f...

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Discussão

O objetivo principal deste estudo foi estabelecer e delinear um protocolo operacional padronizado para PET/MR de dupla sonda (18F-FDG/11C-FMZ) na avaliação da epilepsia refratária negativa para ressonância magnética. A necessidade clínica urgente por esse protocolo decorre da atual falta de especificações uniformes entre os centros, o que leva a inconsistências na aquisição, análise e interpretação de imagens, dificultando assim a comparabilidade dos resultados e a ...

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Divulgações

Os autores não têm conflito de interesses a declarar, afirmando seu compromisso com a transparência e integridade em suas pesquisas, garantindo que suas descobertas e conclusões sejam apresentadas sem qualquer influência indevida ou viés que possa surgir de relacionamentos pessoais ou financeiros.

Agradecimentos

Este estudo foi apoiado pelo projeto de pesquisa independente do Northern Theatre General Hospital, 'HGFc-MET Regulation of Metabolic Reprogramming and Remodelling of the Immunoimmune Microenvironment in Colorrectal Cancer' (ZZKY2024001), pelo projeto independente de pesquisa do Northern Theatre Command General Hospital, 'Estudo sobre Seleção de Modalidades de Tratamento Guiadas por Imagem Linfoida Combinada PET/MR para DA' (ZZKY2024002), e pelo projeto independente de pesquisa do Northern Theatre Command General Hospital. 'Estudo sobre um Sistema Inteligente Multimodal de Diagnóstico e Tratamento para Metastase Óssea do Câncer de Mama' (ZZKY2024003).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Água rica em 18OTaiyo Nippon Sanso, Japão24-0091
AcetonitrilaABX, AlemanhaTF-A1-231207002
Membrana do filtro de ar (Millex-25)Merck, AlemanhaSLFGN25VS
Etanol anidroReagente Químico Sinopharm, Xangai, China10009293
Coluna de Cromatografia de Sílica Bondada C18Macherey-Nagel, Alemanha715412.100
CiclotronGE, EUAMINITRACE
DesmetilflumazenilJiangsu Huayi Technology Co., Ltd., ChinaDFBE-95-0001A
Dimetilformamida (DMF)Bailingwei Technology Co., Ltd., China983353
EtOHABX, Alemanha10009216
Sistema de Análise Semi-Preparativa HPLCSYKNM, AlemanhaS-1122
Solução K2CO3ABX, AlemanhaTF-K1-230724001
Kryptofix[2.2.2](K222)ABX, Alemanha800
membrana filtrante líquida (Millex-GV)Merck, AlemanhaSLGVR33RB
NaHBailingwei Technology Co., Ltd., China114895
PET/MRGE, EUASigna
Coluna QMAWaters, EUA186002350
Atividade dos radionuclídeosCapintec, EUACRC-25R
Padrão de referência FlumazenilJiangsu Huayi Technology Co., Ltd., ChinaFBE-97-0001A
Coluna de cromatografia Sep-Pak C18Waters, EUA046933248A
Ácido trifluorometanassulfônicoSigma-Aldrich, EUAMKBW5282V

Referências

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