Artigo de método

Indução e avaliação padronizadas da plasticidade cortical semelhante à potenciação de longo prazo usando estimulação magnética transcraniana

DOI:

10.3791/69425

⸱

7 de novembro de 2025

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1Department of Rehabilitation Medicine, The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University, 2School of Rehabilitation Medicine, Nanjing Medical University

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este artigo descreve a indução padronizada de plasticidade cortical semelhante à potenciação de longo prazo usando protocolos de estimulação repetitiva, seguida pela aplicação de estimulação magnética transcraniana de pulso único guiada por um sistema de neuronavegação para avaliar a plasticidade sináptica.

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Nos últimos anos, a estimulação magnética transcraniana (EMT) surgiu como uma técnica não invasiva, de baixo custo e eficaz para avaliar as alterações sinápticas no cérebro. A plasticidade sináptica é um mecanismo fundamental da plasticidade neural que reflete a capacidade do cérebro de modificar a força e a eficácia das conexões sinápticas em resposta à experiência ou a estímulos ambientais. A potenciação de longo prazo (LTP) serve como o modelo experimental predominante para estudar os mecanismos de plasticidade sináptica, desempenhando um papel crítico na compreensão da plasticidade sináptica e da função cerebral geral. Padrões de estimulação específicos, especialmente padrões repetitivos ou de explosão de pulsos, como estimulação intermitente de explosão (iTBS), podem induzir plasticidade cortical semelhante à LTP, fornecendo uma abordagem não invasiva viável para avaliar a plasticidade sináptica. No entanto, a aplicação dessas técnicas requer o cumprimento estrito de protocolos padronizados para garantir a precisão e confiabilidade dos resultados. Portanto, este artigo tem como objetivo demonstrar uma abordagem padronizada para induzir plasticidade semelhante à LTP usando iTBS, seguida de avaliação da plasticidade sináptica com TMS de pulso único, com ambos os procedimentos guiados por um sistema de neuronavegação. O foco deste artigo será nos procedimentos técnicos essenciais e considerações operacionais necessárias para obter medições precisas e confiáveis da plasticidade cortical.

Introdução

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Nos últimos anos, a estimulação magnética transcraniana (EMT) emergiu como uma técnica não invasiva, econômica e eficiente para sondar e modular a atividade neural no cérebro humano1. Entre vários paradigmas de estimulação, a estimulação intermitente theta burst (iTBS) atraiu atenção significativa por sua capacidade de induzir plasticidade semelhante à potenciação de longo prazo (LTP) no córtex motor humano2. Especificamente, o iTBS fornece rajadas de alta frequência em intervalos, imitando os padrões de acoplamento-gama endógenos associados à plasticidade sináptica3. Ele induz plasticidade semelhante à LTP ativando os receptores N-metil-D-aspartato (NMDARs)4, que alivia o bloqueio Mg2+ e permite que o Ca2+ entre no neurônio pós-sináptico5. Esse influxo de Ca2+ desencadeia cascatas de sinalização a jusante, incluindo a ativação da proteína quinase II estimulada por cálcio/calmodulina (CaMKII), que promove a fosforilação6 e a inserção de receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPARs), aumentando assim a transmissão sináptica7. Em comparação com outras abordagens não invasivas, como estimulação magnética transcraniana repetida (EMTr) ou estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), a ETBi pode induzir plasticidade cortical semelhante à LTP com menor duração de estimulação e menor intensidade, tornando-se uma opção mais bem tolerada em indivíduos 8,9,10. Para avaliar os efeitos neuroplásticos induzidos pela iTBS, os pesquisadores geralmente medem as alterações nas amplitudes do potencial evocado motor (MEP) registradas por meio de eletromiografia (EMG), que refletem o aumento da excitabilidade corticoespinhal11. Estudos mostraram que esses aprimoramentos de MEP podem persistir por até 60 minutos pós-estimulação, indicando modulação transitória, mas robusta, da excitabilidade cortical10,12. Devido ao seu breve tempo de administração e perfil de segurança bem estabelecido, o iTBS é particularmente adequado para aplicações repetidas em contextos experimentais e clínicos10. Especificamente, um protocolo iTBS padrão (600 pulsos, 192 s), bem como protocolos convencionais de rTMS de 10 Hz (1.200-1.500 pulsos, 15-20 min), induzem de forma confiável efeitos de plasticidade semelhantes aos LTP 8,13. Como tal, tem sido cada vez mais usado para sondar a plasticidade sináptica em indivíduos saudáveis e populações de pacientes, fornecendo informações valiosas sobre déficits relacionados à plasticidade em distúrbios neurológicos, como doença de Alzheimer (DA), acidente vascular cerebral e depressão.

A plasticidade sináptica, um mecanismo fundamental da plasticidade neural, está subjacente a processos críticos, como aprendizado e memória. Reflete a capacidade do cérebro de modificar a força e a eficácia das conexões sinápticas em resposta à experiência ou a estímulos ambientais14. Entre as várias formas de plasticidade sináptica, a LTP é um modelo bem estabelecido para aprendizado e memória por meio do aprimoramento da transmissão sináptica15. Evidências acumuladas indicam que deficiências na plasticidade semelhante à LTP estão intimamente associadas a déficits cognitivos e comportamentais em distúrbios neurológicos, como AD16. Essas deficiências podem refletir interrupções específicas da doença na sinalização sináptica e nas vias moleculares relacionadas à plasticidade, incluindo alterações na indução, expressão ou manutenção da LTP17. Portanto, compreender e quantificar a plasticidade sináptica é essencial para o avanço de estratégias terapêuticas para restaurar a função cognitiva, o controle motor, a integração sensorial e a regulação emocional e facilitar a neurorreabilitação eficaz.

Embora técnicas como iTBS para induzir plasticidade semelhante a LTP e TMS de pulso único para avaliar a plasticidade cortical ofereçam um potencial empolgante, sua aplicação requer adesão estrita a protocolos padronizados para garantir precisão e reprodutibilidade. Métodos inconsistentes podem levar à variabilidade, o que pode prejudicar a confiabilidade dos achados. Além disso, inconsistências metodológicas entre os estudos, incluindo diferenças na intensidade da estimulação, posicionamento da bobina e tempo das medições dos resultados, limitam a reprodutibilidade dos achados de plasticidade induzida por TMS. Na prática, a iTBS é tipicamente administrada a 80% do limiar motor em repouso (TMR)18, e a indução confiável de plasticidade semelhante à LTP depende ainda mais do posicionamento preciso da bobina, mais comumente alcançado por meio de orientação de neuronavegação19. Assim, este artigo tem como objetivo demonstrar um protocolo padronizado guiado por neuronavegação para induzir plasticidade semelhante à LTP por meio de iTBS, seguido pela avaliação da plasticidade cortical usando TMS de pulso único. O foco deste artigo será nos procedimentos técnicos essenciais e considerações operacionais necessárias para obter medições precisas e confiáveis da plasticidade cortical.

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Protocolo

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O Comitê de Ética do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica de Nanjing aprovou os protocolos (número 2023-SR-789), e o protocolo foi registrado no Registro Chinês de Ensaios Clínicos (número ChiCTR2400082549). Todos os procedimentos foram conduzidos de acordo com a Declaração de Helsinque. O consentimento informado por escrito foi obtido antes da inclusão no estudo.

1. Processo de consentimento

  1. Antes de qualquer avaliação, explique o(s) objetivo(s) da avaliação, os principais procedimentos experimentais e quaisquer fatores de risco potenciais associados ao estudo. Responda a quaisquer perguntas ou preocupações. Solicite a confirmação do processo de consentimento e a assinatura no formulário de consentimento informado.
  2. O não cumprimento dos critérios de segurança do TMS constitui motivo de exclusão. Faça as seguintes perguntas com respostas documentadas. Uma resposta afirmativa a qualquer critério constitui motivo de exclusão:
    Você tem algum implante ou dispositivo metálico incompatível com TMS (por exemplo, marca-passos, implantes cocleares, clipes de aneurisma)?
    Você tem histórico de epilepsia ou convulsões, ou histórico familiar de epilepsia?
    Você está tomando algum medicamento que possa induzir convulsões?
    Você tem déficits cognitivos ou de comunicação graves que impediriam a participação no estudo?
    Você tem distúrbios graves da coluna cervical (por exemplo, estenose cervical ou instabilidade da coluna vertebral)?
    Você tem alguma lesão direta ou defeito craniano na área de estimulação?
    Se você é uma mulher com potencial para engravidar: Você está grávida ou possivelmente grávida? Se houver suspeita de gravidez, faça um teste de sangue ou urina e exclua casos positivos.

2. Preparação do modelo de cabeça usando um sistema de neuronavegação

  1. Use o sistema de neuronavegação (versão 2.5.3.50294) em todo o protocolo para orientar o posicionamento da bobina, registrar pontos de referência anatômicos, calibrar a bobina e manter o posicionamento consistente da bobina durante a determinação do RMT e a estimulação iTBS.
  2. Configuração do sistema de neuronavegação: Use o sistema para obter feedback visual em tempo real sobre a posição da bobina TMS e seu alinhamento em relação aos pontos anatômicos, garantindo um direcionamento preciso durante a identificação funcional do hotspot motor no córtex motor primário (M1) correspondente ao músculo-alvo contralateral20.
  3. Estabelecimento do modelo de cabeça tridimensional (3D): Gere o modelo de cabeça 3D usando os modelos cerebrais padrão fornecidos no software de neuronavegação ou construído a partir de exames individuais de ressonância magnética (MRI). Ao selecionar a ressonância magnética individual ou o modo de modelo padrão, registre pontos de referência anatômicos nos planos axial, sagital e coronal. Execute a segmentação da superfície do couro cabeludo para gerar um modelo de cabeça tridimensional.
  4. Calibração da bobina
    1. Após a conclusão do registro do modelo do cabeçote, execute a calibração da bobina para garantir o rastreamento preciso em tempo real no sistema de neuronavegação. Navegue pelas configurações do TMS, clique em Seleção de bobina> Calibrar faces da ferramenta. Coloque a bobina TMS, equipada com marcadores reflexivos, em um bloco de calibração designado. Alinhe os pontos fiduciais na bobina física com os pontos correspondentes no bloco de calibração sob orientação do software.
    2. Após a calibração inicial, siga o prompt do sistema para posicionar a bobina sobre o bloco de calibração para confirmar a precisão. Clique em Calibrar para iniciar a calibração automática. Aceitar apenas calibrações com erro espacial inferior a 3 mm21. Caso contrário, execute a recalibração. Certifique-se de que a posição, orientação e ângulo de inclinação da bobina possam ser rastreados de forma confiável durante toda a sessão de TMS22.

3. Identificação do hotspot motor

  1. Posicionamento do participante: Peça ao participante para se sentar em uma cadeira confortável com apoio para as costas e os braços para minimizar o movimento da cabeça e do corpo. Mantenha as duas mãos completamente relaxadas e imóveis durante o procedimento. Evite movimentos da mão não direcionada que possam confundir as medições.
  2. Configuração de rastreamento da cabeça: Anexe os marcadores reflexivos infravermelhos à testa para permitir o rastreamento em tempo real da posição da cabeça durante a sessão. Prenda os marcadores com adesivos e certifique-se de que sejam reconhecidos pelo sistema de neuronavegação, indicado por marcadores verdes (marcadores não reconhecidos aparecem em vermelho).
  3. Registro de ponto de referência: Use um ponteiro rastreado para marcar sequencialmente três pontos de referência anatômicos no couro cabeludo: o násio, o entalhe supratrágico esquerdo e o entalhe supratrágico direito. Habilite o sistema de neuronavegação para registrar espacialmente a posição real da cabeça com o modelo de cabeça 3D23.
  4. Amostragem do formato da cabeça: Use o ponteiro para coletar aproximadamente 200 a 300 pontos adicionais no couro cabeludo para aumentar a precisão do registro24. Permita que o software ajuste automaticamente um modelo individualizado de formato de cabeça com base nesses pontos para otimizar o alinhamento entre as imagens de ressonância magnética e o sistema de coordenadas real25.
  5. Registro EMG: Colocar o eletrodo de registro sobre a barriga do músculo abdutor curto do polegar (APB) alvo e o eletrodo de referência próximo à articulação interfalangeana do polegar, a aproximadamente 2 cm de distância26. Grave MEPs a uma taxa de amostragem de 100 kHz com resolução mínima de <0,2 μV e faixa de resposta de frequência de 1 a 25 kHz, enquanto as impedâncias dos eletrodos foram mantidas abaixo de 5 kΩ. Certifique-se de que o sinal EMG de linha de base mostre ruído mínimo, uma forma de onda estável e nenhum desvio óbvio ou interferência elétrica antes de prosseguir27.
  6. Determine o ponto de acesso do motor
    1. Determine as coordenadas M1 administrando TMS de pulso único (bobina em forma de oito, 70 mm) aproximadamente 5 cm lateral e 0-1 cm anterior em relação ao vértice28, contralateral ao músculo alvo para obter amplitude máxima de MEP, facilitando a localização precisa do hotspot motor. Mantenha a mão completamente relaxada para evitar contração muscular voluntária que possa interferir nas medições da PEmáx.
    2. Oriente a alça da bobina 45° posterior à linha média para transmitir a corrente eletromagnética perpendicular ao sulco central29. Mova a bobina sistematicamente em passos de 1 cm ao redor da região M1 marcada em todas as direções, incluindo anterior, posterior, medial e lateral30, em intervalos de 5 s31. Defina o hotspot motor como o local que produz a maior amplitude MEP no APB32 relaxado.
  7. Marcação do hotspot motor: Uma vez identificado o hotspot motor funcionalmente definido, marque-o imediatamente no sistema de neuronavegação. Após a marcação, permita que o sistema registre automaticamente os principais parâmetros espaciais, incluindo a distância entre a bobina e o ponto alvo, o desvio de inclinação e o desvio de rotação. Use essas métricas para garantir o posicionamento preciso e reprodutível da bobina durante todo o procedimento de estimulação33.

4. Determinação do TMR

  1. Meça a amplitude pico a pico usando dados EMG de superfície para obter o MEP, aplicando a mesma configuração e parâmetros EMG descritos na etapa 3.5. Defina o TMR como a intensidade mínima do estímulo que provoca um MEP com amplitudes pico a pico superiores a 50 μV em pelo menos cinco de dez tentativas consecutivas de TMS de pulso único28.

5. Avaliação da plasticidade semelhante à LTP

  1. Avaliações de linha de base: Registre 20 MEPs evocados por TMS consecutivos em intervalos de 5 s no hotspot motor. Defina a intensidade do estímulo dos PEmáx para 120% TMR, o que evoca PEmáx de aproximadamente 1 mV34.
  2. Indução de plasticidade semelhante à LTP: Forneça estimulação usando um dispositivo TMS (bobina em forma de oito, 70 mm). Aplique iTBS sobre o hotspot motor a uma intensidade de 80% RMT para induzir plasticidade semelhante à LTP. Use o protocolo iTBS que consiste em rajadas de três estímulos a 50 Hz repetidos a 5 Hz. Repita um trem de 2 s desse estímulo de pulso seguido de 8 s de repouso por um total de 200 s (600 pulsos)10.
  3. Avaliação da plasticidade: Registre 20 MEPs em 5 min, 10 min, 15 min e 30 min após a intervenção iTBS usando a mesma intensidade de estimulação (120% RMT) para avaliar a plasticidade35.
  4. Quantificação de plasticidade semelhante à LTP: Calcule a amplitude média pico a pico dos 20 MEPs registrados em cada ponto de tempo (linha de base, 5 min, 10 min, 15 min e 30 min pós-iTBS) para refletir quantitativamente a excitabilidade cortical36. As amplitudes de MEP pós-estimulação são expressas como uma razão normalizada em relação à linha de base para padronizar as medidas de excitabilidade entre sessões e indivíduos. O resultado é a amplitude bruta de MEP e a amplitude normalizada de MEP no ponto final pós-iTBS, representando o efeito do tratamento37.
  5. Calcule a amplitude MEP normalizada em cada ponto de tempo como:
    Equação 1
    Classifique os indivíduos com um valor de MEP normalizado médio geral >1,1 como facilitado, <0,9 como inibido e entre 0,9 e 1,1 como inalterado após cada condição iTBS38.

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Resultados

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Durante a demonstração, um sistema de neuronavegação foi usado para orientar o posicionamento preciso da bobina TMS sobre o ponto quente do motor, fornecendo feedback espacial em tempo real e minimizando a variabilidade do posicionamento da bobina. Um dispositivo TMS (bobina em forma de oito, 70 mm) forneceu estimulação durante toda a sessão. Para ilustrar o procedimento, os resultados representativos de um participante são apresentados abaixo. As amplitudes MEP registradas exibiram respostas estáveis e consistentes em t...

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Discussão

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A aplicação da EMT para investigar a plasticidade sináptica tem grande potencial para o avanço da pesquisa neurofisiológica. Especificamente, a EMT de pulso único pode ser usada para avaliar a plasticidade semelhante à LTP, enquanto a EMTr oferece um método prático e não invasivo para induzi-la. No entanto, a acurácia e a reprodutibilidade desses achados dependem muito da padronização dos parâmetros do procedimento. Assim, este protocolo fornece uma abordagem confiável e padronizada para...

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Divulgações

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Os autores não têm interesses financeiros concorrentes ou outros conflitos de interesse de acordo com este trabalho.

Agradecimentos

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Este estudo foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (No.82372582, 82503067), o Projeto Competitivo do Programa Chave de Pesquisa e Desenvolvimento da Província de Jiangsu (No.BE2023034).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Bobina TMS de 70 mmCondado de Yiruide, Wuhan, China
Eletrodos superficiais de eletromiografiaCathay, Xangai, ChinaCM25R
Sistema de eletromiografiaCondado de Yiruide, Wuhan, China
Ponteiro de neuronavegaçãoANT Neuro, Alemanha
Marcadores reflexivos de neuronavegaçãoANT Neuro, Alemanha
Sistema de neuronavegaçãoANT Neuro, AlemanhaVisor2, versão 2.5.3.50294
Estimulador TMSCondado de Yiruide, Wuhan, ChinaNS5000

Referências

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