Artigo de revisão

Diversas Metodologias Utilizadas para Pesquisas Pré-Clínicas sobre Exposição Pré-Natal à Cannabis

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DOI:

10.3791/69557

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5 de junho de 2026

 ,  , 
1Departments of Pediatrics, University of New Mexico School of Medicine

Neste artigo

Resumo

Pesquisas pré-clínicas envolvendo a exposição pré-natal à cannabis (PCE) utilizam diversas metodologias para investigar como a cannabis, como trans-delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD), impacta grávidas e fetos em desenvolvimento. Nesta revisão, apresentamos as diversas técnicas in vitro e in vivo , incluindo suas vantagens e limitações.

Resumo

A legalização da cannabis nos Estados Unidos levou a um aumento no uso humano, especialmente entre gestantes, o que impulsionou a necessidade de investigações científicas rigorosas sobre os potenciais efeitos na saúde do indivíduo e dos fetos em desenvolvimento. Pesquisas pré-clínicas, especialmente incluindo trans-delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD), oferecem oportunidades empolgantes e desafios significativos. No entanto, a variabilidade nas formulações de cannabis, nas vias de administração (ou seja, por via oral, inalada, aplicação tópica) e na dosagem apresenta desafios na avaliação da eficácia e segurança devido às diferenças na farmacocinética e biodisponibilidade. Compreender tanto os potenciais benefícios quanto os riscos do uso da cannabis, incluindo os efeitos de curto e longo prazo em gestantes e fetos em desenvolvimento, é essencial para compreender os efeitos do neurodesenvolvimento. Nesta revisão, métodos in vitro e in vivo , incluindo ensaios baseados em células, modelos organoides, modelos animais, inteligência artificial (IA) e aprendizado de máquina (ML), são utilizados para pesquisas pré-clínicas sobre exposição pré-natal aos canabinoides (ECP) para avaliar limitações metodológicas e as implicações para o desenvolvimento de tratamentos baseados em evidências.

Introdução

Órgãos profissionais nacionais, incluindo o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG) e a Academia Americana de Pediatria (AAP), recomendam que o uso de cannabis seja descontinuado ou evitado em pessoas grávidas ou que planejamengravidar 1. Em agosto de 2025, 24 estados e o Distrito de Columbia legalizaram a cannabis para uso recreativo emadultos 2 (Figura 1). A cannabis é a droga federal ilegal mais comumente usada emgestantes 3. As taxas de exposição pré-natal aos canabinoides (PCE) estão aumentando, tendo aumentado de 5,5% das gestações em 2012 para 9% em 2022. A prevalência do uso de cannabis na gravidez nos EUA varia de 3,9% a 16%. A planta Cannabis sativa possui mais de 500 substâncias químicas e 144 canabinoides distintos responsáveis por suas propriedades psicoativas emedicinais, sendo as duas mais comuns o trans-delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD). O THC é o principal canabinoide psicoativo responsável pelo efeito da cannabis e seu potencialviciante 5. A quantidade de THC na flor de cannabis aumentou rapidamente nas últimas duas décadas, de 5% nos anos 1990 para mais de 40% nos últimosanos 5.

O uso entre a população grávida provavelmente está aumentando em parte devido à percepção comum de que a cannabis ajuda com ansiedade, estresse, sono e depressão, além de aliviar dor e náusea. Também existe a ideia equivocada de que a cannabis é uma alternativa mais segura aos medicamentos devido a ser percebida como natural 6,7. No entanto, o uso de cannabis durante a gravidez resulta na exposição ao feto em desenvolvimento, já que o THC pode atravessar a placenta e se ligar aos receptores endocanabinoides - receptores canabinoides (CB) 1 e 2. Esses receptores são expressos nos tecidos reprodutivos e na placenta, e sua presença é detectável no cérebro fetal já na14ª semana degestação 8,9. Após o consumo pela gestante, o THC entra rapidamente na corrente sanguínea, com os níveis máximos do plasma alcançados entre 3 a 10 minutos normalmente após ainalação 10 e 1 a 2 horas após a ingestãooral 11. Como o uso crônico de cannabis resulta em acúmulo e armazenamento nos tecidos adiposos, a presença de THC pode persistir durante a gravidez mesmo que o uso ativo cesse11. Após o parto, os bebês podem ser expostos através do leitematerno 12. Estudos mostraram que o THC pode ser detectado no leite materno por até 6 dias após um únicouso, 13, e até 6 semanas no uso crônico, devido ao acúmulo nas reservas de gordura11,14.

Sabe-se que riscos tanto para a grávida quanto para o feto em desenvolvimento estão presentes no contexto do uso de cannabis. A pessoa grávida que usa cannabis tem risco aumentado de múltiplas complicações, incluindo hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia e descolamento placentário, mesmo após ajustes para fatores de confusão. O PCE demonstrou estar associado independentemente ao aumento das chances de parto prematuro, sendo pequeno para a idade gestacional e baixo peso ao nascerno bebê 15,16. O desenvolvimento anormal após a ECP persiste na adolescência e na vida adulta, com diminuição do desempenho da memória, controle de impulsos, resolução de problemas e desenvolvimento verbalalterados 17,18,19. Nenhuma quantidade de cannabis foi comprovadamente segura para uso durante a gravidez ou durante aamamentação 1,3.

A cannabis pode ser processada em diversas formas para consumo, incluindo produtos orais (por exemplo, comestíveis, cápsulas/comprimidos, tinturas, pastilhas/filmes, chás), produtos inalados (por exemplo, fumaça, vapes, concentrados, sprays) ou aplicados na pele (por exemplo, cremes, loções, bálsamos, adesivos). Entre eles, o tabagismo continua sendo o método dominante de uso, embora tendências recentes mostrem aumento no consumo de comestíveis e vaping entre adultos20. Importante, a via de exposição pode impactar o início e a duração da ação; quando inalado, o THC é rapidamente absorvido, levando a altos níveis plasmáticos e início mais rápido dos efeitos. Tomada por via oral, há início tardio, mas a duração da ação é maior. A absorção sistêmica das formas tópicas e sublinguais é variável21. Novos métodos de entrega também estão sendo desenvolvidos para melhorar sua entrega direcionada e a biodisponibilidade. Com o desenvolvimento contínuo de novos modelos, é importante revisar o estado atual da literatura, considerando padronizar os paradigmas de exposição sempre que possível para melhorar a aplicabilidade dos resultados.

Escopo e Estrutura
Esta revisão focada em métodos irá resumir e comparar modelos pré-clínicos e paradigmas de exposição usados para estudar cannabis/canabinoides no PCE, além de discutir as implicações para rigor e tradução. Foi realizada uma busca bibliográfica no PubMed para artigos publicados até 2026. As palavras-chave incluíam: exposição pré-natal a canabinoides/cannabis/maconha, modelos pré-clínicos, impacto dos canabinoides na gravidez e resultados da prole. Os critérios de inclusão eram língua inglesa, estudos pré-clínicos focados em ECP, e podiam incluir pesquisas originais, revisões ou meta-análises.

É importante conectar a heterogeneidade do mundo real com as muitas formas e potências variáveis disponíveis, e considerar por que escolhas metodológicas pré-clínicas (rota, formulação, dose, momento) afetam as conclusões. Considerações importantes devem ser tomadas ao projetar modelos e ao interpretar publicações relacionadas à ECP, incluindo os detalhes do modo de exposição, dose, frequência e duração da exposição.

Revisão e perspetiva

A pesquisa pré-clínica sobre PCE desempenha um papel crucial na compreensão dos efeitos complexos dos canabinoides como THC e CBD antes da implementação de ensaios em humanos, com as abordagens utilizadas apresentando múltiplas vantagens, incluindo controle sobre condições experimentais, como dose, via de administração e fatores ambientais. Modelos animais e estudos in vitro podem ajudar a desvendar os mecanismos biológicos e moleculares subjacentes de ação da cannabis devido à capacidade de controlar fatores externos. A pesquisa pré-clínica sobre ECP é um complemento essencial à pesquisa clínica sobre canabinoides, onde surgem questões éticas devido à administração de canabinoides, especialmente em populações vulneráveis. Estudos adicionais são necessários para compreender melhor o potencial neuroprotetor e limitar o risco do uso de cannabis.

Modelos in vitro
Modelos in vitro oferecem uma forma de estudar respostas celulares específicas de forma mais isolada e definida, mas apresentam uma grande limitação devido à incapacidade de replicar sistemas complexos do corpo inteiro. Modelos in vitro do uso de cannabis são empregados para estudar os efeitos da cannabis e seus componentes sobre células e tecidos fora de um organismo vivo. Esses modelos são valiosos para investigar os mecanismos biológicos da cannabis, avaliar seus potenciais efeitos terapêuticos e avaliar os riscos potenciais associados ao uso. Linhas celulares trofoblastas placentárias têm sido usadas para estudar disfunção placentária e transferência materno-fetal de canabinoides. Um estudo utilizou uma linha celular extravilosa de trofoblastos humanos (HTR8/SVneo) para analisar o efeito do THC na proliferação celular (após exposição por 48 horas), invasão e função mitocondrial, e descobriu que a proliferação e invasão celular foram significativamente reduzidas e a função mitocondrial foi negativamenteimpactada 22. Outro estudo utilizou uma linhagem celular de trofoblasta humana derivada de coriocarcinoma (células BeWo), frequentemente usada para estudar a troca de nutrientes placentários e o estresse metabólico induzidos pelo THC. Foi constatado que causa redução na secreção de gonadotrofina coriônica humana (hCG) e na produção de lactógeno placentário humano e fator de crescimento de insulina 2, três hormônios conhecidos por serem importantes para facilitar o crescimentofetal 23 (Figura 2).

Um modelo farmacocinético baseado em fisiologia (PBPK) é um exemplo de modelo in vitro no qual a modelagem matemática combina dados in vitro com outras informações (por exemplo, fisiologia humana) com o objetivo de prever o comportamento farmacocinético. Um modelo PBPK foi desenvolvido para THC e 11-hidroxi-delta-9-tetrahidrocanabinol (11-OH-THC). 11-OH-THC é o principal metabólito ativo doTHC 24, que é altamente potente e duradouro. O THC foi administrado por inalação e administrado por via intravenosa a um grupo saudável não grávido para verificar o modelo. O modelo foi então usado para extrapolar e prever a exposição ao THC em gestantes, devido às preocupações éticas de administrar THC a uma populaçãográvida 24,25.

Esses estudos in vitro são importantes para investigações específicas, mas uma limitação importante é a incapacidade de investigar resultados mais complexos, como desenvolvimento generalizado ou impactos multissistémicos. Os modelos não recapitulam totalmente a complexidade e a relevância fisiológica dos sistemas in vivo devido à falta de interação completa entre diferentes tipos celulares e tecidos.

Modelos organoides
O modelo organoide fornece mini órgãos tridimensionais (3D) a partir de células-tronco, que imitam a complexidade do tecido humano e, assim, podem abordar algumas das limitações dos modelos in vitro. No entanto, modelos organoides frequentemente carecem de componentes vitais como células imunes e vasos sanguíneos, o que impede que sejam usados para observar interações sistêmicas complexas. Modelos organoides fazem a ponte entre culturas celulares tradicionais e modelos animais ao fornecer sistemas 3D relevantes para humanos que preveem melhor o comportamento de drogas no mundo real (Figura 2). Os organoides estão se mostrando ferramentas valiosas para investigar os efeitos da cannabis, especialmente no cérebro em desenvolvimento. Organoides específicos de regiões cerebrais padronizados foram gerados para o hipocampo26 e cerebelo27, bem como para outras áreas cerebrais, a fim de fornecer uma forma de modelar o desenvolvimento e as doenças do cérebro humano. Pesquisas com organoides cerebrais revelaram insights importantes sobre o impacto da cannabis e seus componentes no cérebro, especialmente THC eCBD 28,29,30.

Um estudo de Ao et al. modelou a PCE usando células-tronco embrionárias humanas (hESCs) para montar e cultivar organoidescerebrais 28. Sob exposição ao THC no chip, organoides cerebrais apresentaram maturação neuronal reduzida, regulação negativa dos receptores CB1, crescimento debilitado dos neuritos e redução do disparo neuronal espontâneo. Essa descoberta destaca o potencial impacto negativo do THC no desenvolvimento cerebral, especificamente na maturação dos neurônios corticais. Miranda et al. usaram duas linhagens de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSCs) para se diferenciar em células neuronais e expuseram as células ao THC e CBD do dia 19 ao dia 30 de diferenciaçãoem concentrações 29 de 1-10 μM. Isso levou à formação de neurônios funcionalmente comprometidos e destaca uma possível explicação para a ligação entre PCE e transtornos psiquiátricos. Neurônios tratados com THC também apresentaram alterações sinápticas e de sinalização de glutamato. Assim, modelos organoides revelaram um impacto negativo do THC em certos tipos de células cerebrais.

Devido a preocupações éticas relacionadas à administração de cannabis a gestantes, os organoides podem fornecer uma abordagem inestimável para estudar os efeitos da exposição durante o desenvolvimento pré-natal, um período em que o cérebro é particularmente vulnerável. Modelos tradicionais celulares e animais têm limitações para representar plenamente o sistema nervoso humano, tornando os organoides um sistema mais adequado para investigar o impacto da exposição à cannabis no desenvolvimentoneuronal 31. Embora a pesquisa com organoides tenha feito avanços significativos, desafios como reprodutibilidade e heterogeneidade dentro das culturas organoides ainda precisam ser enfrentados. A falta de vascularização nos organoides é outra limitação, embora abordagens de bioengenharia estejam sendo exploradas para superar esse problema. Pesquisas futuras usando organoides serão cruciais para compreender de forma abrangente os efeitos da cannabis no sistema nervoso em desenvolvimento e informar políticas públicas e diretrizesmédicas 30.

Modelos in vivo
Esse tipo de modelo é mais específico e confiável para observar efeitos biológicos e avaliar toxicidade, metabolismo e eficácia geral. Deve-se ter cautela ao interpretar os resultados, pois os achados não se traduzem diretamente para a população humana. Modelos pré-clínicos in vivo do uso de cannabis podem estudar os efeitos de canabinoides como THC e CBD sobre o comportamento, a função cerebral e potenciais efeitos terapêuticos. Esses modelos ajudam os pesquisadores a entender como a cannabis afeta o corpo e o cérebro, e são cruciais para o desenvolvimento de tratamentos potenciais para problemas relacionados à cannabis e outras condições. Esses modelos permitem explorar como a cannabis influencia os processos em um ambiente controlado e os efeitos nos desfechos metabólicos, cardiovasculares eneurodesenvolvimentais. Diversas espécies diferentes são usadas nesses modelos, variando de nematoides a primatas não humanos (Figura 3).

Uma espécie comumente usada é Caenorhabditis elegans (C. elegans), devido à sobreposição de genes com humanos (60%-80% de sobreposição estimada), com uma vida curta de 2-3semanas e 32 semanas. Eles são úteis para estudar o desenvolvimento básico nos níveis celular, molecular e genético. C. elegans possui um ECS funcional, composto por ligandos endocanabinoides, enzimas e receptores, embora sejam mais primitivos do que os sistemasmamíferos 33. Modelos que utilizam C. elegans estão investigando o impacto da exposição pré-natal à cannabis e da toxicidade por cannabis

A mosca-das-frutas, Drosophila melanogaster, é outro modelo usado para estudar o efeito da cannabis na função cerebral e na longevidade. Tem uma expectativa de vida relativamente curta (50-90 dias) e um genoma semelhante ao dos humanos (70%). Eles possuem um sistema nervoso bem mapeado, útil para investigar a funçãocerebral 34. No entanto, uma desvantagem é a ausência de estruturas cerebrais complexas, como o hipocampo, e a ausência deECS 35.

O sistema endocanabinoide (ECS) é altamente conservado entre espécies de vertebrados, especialmente em roedores e primatas não humanos (NHP)35. Com sua alta conservação, permite pesquisas translacionais onde os achados são amplamente aplicáveis à saúde e doenças humanas. Assim como C. elegans, o peixe-zebra (Danio rerio) é usado para modelar a exposição pré-clínica à cannabis e tem uma expectativa de vida de aproximadamente 3 anos e um genoma semelhante ao humano. Os peixes-zebra possuem receptores funcionais de ECS/canabinoides, tornando-os um organismo modelo comum para estudar a função e o desenvolvimento inicial dos canabinoides. Peixes-zebra são úteis para estudos de desenvolvimento devido ao rápido desenvolvimento de embriões e larvas, e sua transparência corporal é notável durante os estágios iniciais do desenvolvimento. Portanto, os peixes-zebra têm sido usados para investigar os efeitos da cannabis sobre a embriogênese, comportamento, desenvolvimento neuronal eneuroinflamação 36.

Embora menos comuns, modelos de embriões de pintinho podem ser usados para investigar o impacto da exposição à cannabis. Esse modelo demonstrou efeitos embriótóxicos e diminuição da viabilidade embrionária após administração de THC no início dagravidez 37. Embora esse modelo possa ter uso limitado, ele tem o potencial de fornecer insights sobre questões específicas que podem ser difíceis de responder devido a restrições éticas.

Um modelo in vivo amplamente utilizado são roedores (camundongos e ratos de várias linhagens), devido às suas semelhanças genéticas e fisiológicas com os humanos38,39. Camundongos, especialmente, podem ser geneticamente manipulados, o que pode ser uma grandevantagem 40. Ratos são comportamentalmente mais complexos, então são úteis para estudar interações sociais, aprendizado e memória, medo e ansiedade, com mudanças observadas após a PCE emhumanos 41,42. Roedores compartilham um sistema endocanabinoide (ECS) semelhante com receptores CB, ligandos endógenos e enzimas responsáveis pela biossíntese e degradação dos endocanabinoides. Existem diversos modelos que utilizam roedores para investigar múltiplos aspectos da exposição à cannabis. Uma das desvantagens do modelo de roedores é que seu período gestacional é muito mais curto do que o dos humanos, resultando em uma parte significativa do desenvolvimento cerebral ocorrendo no pós-natal.

Por fim, os modelos NHP oferecem um grau maior de relevância translacional para humanos devido a semelhanças biológicas e comportamentais mais próximas, especialmente em áreas como recompensa, cognição, memória, coordenação motora eneurodesenvolvimento 43. Os modelos NHP mais populares são os macacos rhesus e os macacos-esquilo. Macacos-esquilo podem autoadministrarTHC 44 de forma confiável, o que permite estudar os efeitos recompensadores da cannabis e avaliar possíveis tratamentos para transtorno por uso de cannabis (CUD). Macacos rhesus conseguem comer biscoitos com THC de forma confiável, e foi constatado que é prejudicial ao desenvolvimento e funcionamento pulmonar dosfilhos. Embora o benefício da ingestão consistente permita alteração na dose, os custos e exigências regulatórias frequentemente dificultam muitos cientistas de buscar modelos de NHP, apesar de seus benefícios translacionais.

Todos os modelos in vivo têm o fator complicado de como a cannabis é administrada e a dose utilizada. A cannabis pode ser consumida de várias maneiras e, historicamente, a injeção de um componente da cannabis via IP ou subcutânea (SC) era utilizada. A injeção pode gerar um papel maior no metabolismo da primeira passagem e atrasar o início dos efeitos em comparação com outros métodos de administração. Gavage também tem sido frequentemente usado quando se deseja ingestão oral e tem o benefício de a cannabis estar exposta ao sistema gastrointestinal. Embora essas abordagens possam ser adequadas, o uso de injeções e gavage pode causar estresse significativo aos animais (e mudanças fisiológicas), com preocupações quanto à transferibilidade clínica. Pesquisadores continuam explorando vias alternativas de administração e desenvolvendo métodos que reflitam melhor os padrões de uso humano de cannabis, como modelos de inalação de vapor e diversos produtos orais, com o objetivo de melhorar o valor translacional da pesquisa pré-clínica. Estudos adicionais investigaram como a cannabis afeta comportamentos semelhantes à ansiedade e à depressão, bem como a função cognitiva (aprendizagem, memória e atenção). Estudos de PCE até o momento demonstram consistentemente comprometimentos cognitivos e comportamentais afetivos duradouros, semelhantes aos relatos em humanos41,46

Modelos para estudar o consumo voluntário, especialmente com comestíveis com THC, estão sendo usados para entender melhor como a cannabis afeta as pessoas que optam por consumi-la por via oral. Exemplos ilustrativos de paradigmas de dosagem oral voluntária incluem um modelo que usa gelatina de chocolate (THC-E-gel) para incentivar o consumo voluntário de alta dose em camundongos47 e outro modelo de consumo voluntário por meio de mini biscoitos de chocolate e manteiga de amendoim misturados com THC para exposição pré-natal moderada ao THC emratos 48. O consumo voluntário tem o benefício de eliminar o estresse da administração do gavage, mas a limitação é que a dose pode variar com base no consumo real, e, portanto, medições séricas podem ser necessárias para interpretar a dose recebida.

Modelos animais são valiosos para estudar desfechos complexos, incluindo déficits comportamentais e alterações neuropatológicas, que não podem ser avaliados in vitro. Modelos animais também podem avaliar tratamentos que possam ajudar a reduzir o uso de cannabis e prevenir recaídas em modelos de dependência. Eles fornecem um meio de estudar aspectos do uso e abuso de cannabis que seriam difíceis ou impossíveis de investigar em humanos devido a considerações éticas.

O cenário dos estudos pré-clínicos está mudando, impulsionado principalmente pelos avanços tecnológicos. Embora os modelos animais tradicionais continuem relevantes, há uma adoção crescente de metodologias inovadoras devido à limitação dos modelos animais. Especificamente, diferenças de espécies, considerações éticas e o fato de que modelos animais podem não recapitular com precisão as respostas humanas continuam a impulsionar o desenvolvimento de novas abordagens. A modelagem computacional oferece dados mais relevantes para humanos para questões científicas específicas e pode reduzir a necessidade de testes em animais.

Inteligência artificial (IA) e aprendizado de máquina (ML)
IA e ML estão transformando estudos pré-clínicos (Figura 2). O ML é cada vez mais utilizado em pesquisas relacionadas à cannabis para melhorar a análise e modelagem de dados. Uma revisão de escopo feita por Ng et al. destacou que algoritmos de ML podem ser usados para prever riscos e fatores que contribuem para o uso de cannabis e para extrair informações sobrea cannabis 49. Um desafio associado ao algoritmo foi a introdução de vieses nos resultados. IA e ML geram dados relevantes para humanos, mas dependem muito da qualidade e natureza dos dados em que são treinados, então vieses podem ser introduzidos nos resultados.

A pesquisa pré-clínica é essencial para entender os múltiplos efeitos da cannabis e dos canabinoides. A Tabela 1 compara as classes modelo pré-clínicas discutidas nesta revisão com as principais vantagens e limitações. Ao utilizar diversos modelos animais e aprimorar metodologias constantemente, os cientistas trabalham para fornecer as evidências necessárias para desenvolver medicamentos à base de cannabis seguros e eficazes e informar decisões de saúde pública.

Conclusões

Pesquisas de qualidade nas metodologias de exposição à cannabis, incluindo modelos de exposição pré-natal, são muito importantes. Abordagens de pesquisa pré-clínica oferecem ferramentas valiosas para compreender os efeitos complexos da cannabis, identificar potenciais aplicações terapêuticas e desenvolver tratamentos seguros e eficazes para condições relacionadas à cannabis. Com o aumento do uso entre gestantes, esses achados pré-clínicos são promissores, mas é crucial enfatizar que esses estudos apresentam limitações importantes (Tabela 1), incluindo a incapacidade de experimentos in vitro de replicar sistemas corporais inteiros, reprodutibilidade/heterogeneidade dos organoides e falta de vascularização, diferenças entre espécies em modelos animais e risco de viés de IA/ML. Além disso, barreiras regulatórias na pesquisa pré-clínica sobre cannabis podem dificultar o acesso aos materiais de pesquisa e criar desafios administrativos. A cannabis continua sendo uma substância da Lista I, sob o mais alto nível de supervisão regulatória, indicando alto potencial de abuso e ausência de uso medicinal aceito no nível federal, embora tenha sido recomendado a transição para uma substância da Lista III para usomédico 50.

As direções futuras na pesquisa pré-clínica, especialmente centradas no uso pré-natal, precisam incluir a padronização dos paradigmas de exposição sempre que possível para melhorar o alinhamento translacional entre os modelos. Variações na potência dos produtos usados (conteúdo e pureza dos canabinoides, concentrações muito maiores de THC) e na comparabilidade da formulação continuam sendo grandes obstáculos para a possibilidade de comparar estudos atualmente. Dosagens, via de administração e momento gestacional (trimestre) de exposição devem ser observados para permitir a tradução para os desfechos clínicos. Além disso, pesquisas pré-clínicas para analisar fatores ambientais como habitação, criação e estresse devem ser realizadas. O uso de modelos pré-clínicos é especialmente importante para gestantes e fetos em desenvolvimento, para os quais ensaios clínicos não seriam éticos de realizar.

Estudos clínicos em humanos são essenciais para entender melhor como esses achados se traduzem em resultados reais, dado que os benefícios parecem existir em indicações específicas. A cannabis pode proporcionar alívio para dor crônica/neuropática51,52 e náusea e vômito 53,54. A cannabis também apresenta vários efeitos prejudiciais, incluindo aumento da anemia materna durante a gravidez e problemas neonatais, como redução do peso ao nascer e a necessidade de tratamentointensivo 55. Portanto, a atual escassez na literatura exige uma combinação cuidadosa de trabalho pré-clínico metodologicamente rigoroso e estudos em humanos para determinar as indicações mais seguras e eficazes para o uso de cannabis.

Em resumo, os estudos pré-clínicos desempenham um papel crucial no avanço da nossa compreensão sobre a cannabis e suas potenciais aplicações terapêuticas. Esses estudos fornecem insights valiosos sobre os mecanismos de ação, potenciais benefícios e possíveis riscos da cannabis, abrindo caminho para futuros ensaios clínicos e o desenvolvimento de novas terapias à base de cannabis, além de informar decisões de saúde. Há fortes evidências de que o uso de cannabis durante a gravidez constitui um risco significativo para o desenvolvimento neurológico. Seguindo em frente, pesquisas translacionais que ligam o trabalho humano e animal são importantes para traçar um quadro dos danos causados pela PCE e, eventualmente, encontrar uma forma de superar/tratar alguns dos efeitos devastadores que ocorrem.

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Figura 1: Linha do tempo da legalização da cannabis recreativa nos Estados Unidos. A partir de 1970, foi promulgada a Lei Abrangente de Abuso de Drogas (CSA) e Controle de Drogas. Essa lei federal estabeleceu a regulamentação da fabricação, distribuição e posse de substâncias controladas, incluindo a cannabis. O Congresso dos Estados Unidos não pode obrigar os estados a espelhar ou seguir leis federais, o que resulta na aprovação de legislações locais que regulam a legalidade de substâncias como a cannabis. Os primeiros estados a legalizar o uso recreativo da cannabis incluíram Washington e Colorado em 2012. Desde então, 24 dos 50 estados e o Distrito de Columbia legalizaram o uso recreativo da cannabis. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 2: Organoides in vitro e modelos de IA. Modelos in vitro , como linhas de cultura celular, auxiliam no estudo de componentes de células e tecidos fora de um organismo vivo. Organoides são culturas de tecidos tridimensionais que imitam a arquitetura e a funcionalidade dos órgãos humanos. Esses modelos vão desde organoides cerebrais até organoides cerebrais humanos. Linhagens de células-tronco também são comumente usadas em estudos sobre cannabis. Inteligência artificial (IA) e aprendizado de máquina (ML) têm sido usados mais recentemente para desenvolver modelos que impactam a pesquisa em cannabis. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 3: Modelos in vivo . Uma representação de modelos in vivo comumente usados em estudos pré-clínicos com cannabis, que incluem animais como nematoides e primatas não humanos. Esses modelos podem ajudar a estudar comportamento, função cerebral e potenciais efeitos terapêuticos, entre outras áreas de interesse. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Método UtilizadoPrincipais VantagensLimitações
In Vitro Experimentos Alto controle sobre parâmetros experimentaisIncapaz de replicar sistemas complexos do corpo inteiro / processos biológicos
Vantagens éticas em relação aos estudos em animais e humanosNão consegue captar os efeitos sistêmicos dos compostos em todo o corpo
Isolar respostas e mecanismos celulares específicosAchados não diretamente traduzidos para efeitos in vivo
Passível para triagem de alto débito
Baixo custo e normalmente relativamente rápido
Modelos organoidesFornecer sistemas 3D relevantes para humanosFrequentemente com reprodutibilidade limitada
Pode analisar comportamentos reais de drogasFaltam componentes vitais como células imunológicas e vasos sanguíneos (vascularização)
Efeitos compostos em órgãos humanosSuprimento limitado de oxigênio/nutrientes
Efeitos dos compostos no desenvolvimento neuronalHeterogeneidade
Experimentos In VivoAmbiente controlado (dosagem e administração)Diferenças entre espécies
Vantagens éticas em relação aos estudos humanosDesvantagem ética
Modelos de autoadministraçãoOs achados normalmente não podem ser diretamente traduzidos em respostas humanas
Modelos de inalação de vaporRegulamentações rigorosas e padrões de conformidade
Pode estudar efeitos no comportamento, função cerebral e efeitos terapêuticosCaro e demorado
Ajudar a informar decisões de saúde pública
IA/MLDados relevantes para humanosPotencial para introdução de vieses nos resultados
Reduzir a necessidade de pesquisa com animais
Previsão de riscos e fatores que contribuem para o uso de compostos

Tabela 1: Principais vantagens e limitações dos diversos métodos utilizados na pesquisa pré-clínica sobre exposição pré-natal à cannabis.

Divulgações

Os autores não têm conflitos de interesse a revelar.

Agradecimentos

Com o apoio da bolsa do Comitê de Alocação de Pesquisa do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Novo México, do Departamento de Pediatria da Universidade do Novo México e da Divisão de Neonatologia da Universidade do Novo México.

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