Research Article

Transcriptômica de Randomização Mendeliana e Farmacologia de Rede para Identificação de Alvos de Medicamentos para Osteoartrite

DOI:

10.3791/69569

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January 23rd, 2026

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1Smart minimally invasive orthopedics and interventional Medicine department, Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Jiangxi University of Chinese Medicine, 4Department of Orthopedic Hospital, the 1st Affiliated Hospital, Jiangxi Medical College, Nanchang University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Apresentamos um protocolo metodológico que integra randomização mendeliana, análise transcriptômica e farmacologia em redes para identificar sistematicamente alvos candidatos a fármacos para osteoartrite. Essa abordagem permite a priorização de alvos por meio de evidências genéticas, de expressão e interação, utilizando dados e ferramentas computacionais disponíveis publicamente.

Abstract

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Este artigo delineia uma metodologia integrada que combina randomização mendeliana (RM), análise transcriptômica e farmacologia em rede para identificar e priorizar potenciais alvos terapêuticos para osteoartrite (OA). Ele foi projetado para orientar pesquisadores na implementação desse pipeline multimodal para investigar o reaproveitamento de medicamentos e o desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas para a OA. A estrutura metodológica compreende cinco etapas sequenciais: primeiro, pipeline de análise de RM, empregando RM de duas amostras para identificar proteínas plasmáticas causais supostas associadas à OA, seguida pelo filtro Steiger e varredura de associação em todo o fenômeno para avaliar a direcionalidade causal e possíveis efeitos fora do alvo; segundo, fluxo de trabalho de sequenciamento transcriptômico, integrando dados RNA-seq para identificar e refinar alvos proteicos candidatos; terceiro, estratégia de integração, fusão de resultados de RM e transcriptômica para priorizar proteínas candidatas; quarto, farmacologia em redes e procedimentos de acoplamento molecular, envolvendo a construção de redes de interação proteína-proteína, análise de enriquecimento funcional e acoplamento molecular para explorar interações ligante-alvo; e quinto, aplicação pretendida, com foco na priorização de compostos candidatos e produtos naturais com potencial relevância terapêutica. Ao organizar o fluxo de trabalho em fases analíticas distintas, essa estrutura oferece uma abordagem reprodutível para a transição da descoberta genética e transcriptômica para a avaliação computacional de alvos de fármacos, sem apresentar resultados experimentais específicos. A metodologia facilita uma investigação sistemática e orientada por hipóteses sobre terapêuticas de AO, utilizando conjuntos de dados e ferramentas computacionais acessíveis publicamente.

Introduction

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A osteoartrite (OA) é caracterizada pela deterioração progressiva da cartilagem, alterações no osso subcondral e crescimento ósseoexcessivo 1. Atualmente, é uma das principais causas de deficiência e carga econômica em todoo mundo 2. Os tratamentos atuais envolvem principalmente anti-inflamatórios esteroides ou não esteroides (AINEs) para aliviar a dor e a inflamação. No entanto, AINEs frequentemente causam efeitos colaterais indesejáveis nos sistemas gastrointestinale cardiovascular 3. A cirurgia de prótese articular oferece uma alternativa, mas aproximadamente um terço dos pacientes não experimenta alívio significativo da dor ou melhorafuncional 4. À medida que nosso entendimento dos mecanismos moleculares da AA melhora, vários alvos terapêuticos prospectivos surgiram, permitindo tratamentos mais precisos epersonalizados 5. Dado o papel crítico das proteínas humanas nos processos biológicos, elas representam candidatos-chave para o desenvolvimento de fármacos da AO. Nelson et al. sugeriram que a seleção de alvos geneticamente suportados pode ajudar a lidar com a alta taxa de falha dos medicamentos em desenvolvimentoclínico 6.

Randomização mendeliana (RM) é uma abordagem genética para inferir relações causais entre exposições e desfechos, utilizando polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) de estudos de associação genômica ampla (GWAS) como variáveisinstrumentais 7,8. Comparado aos estudos observacionais, a RM utiliza a variedade aleatória de genótipos na concepção para reduzir a confusão e reverter acausalidade 9. Análises de sensibilidade ajudam a explicar a pleiotropia poligênica, fornecendo inferências que aproximam a causalidade. Devido a essas forças, a RM é cada vez mais usada para identificar alvos terapêuticos para doenças como esclerose múltipla e artritereumatoide 10. No entanto, previsões baseadas em ressonância magnética ainda exigem validação experimental, que pode ser facilitada por meio de análise transcriptômica para priorizar genes-chave relacionados à doença.

A farmacologia de redes, uma abordagem interdisciplinar que combina biologia de sistemas e ferramentascomputacionais 11, propõe que doenças frequentemente resultam de interrupções em redes biológicas, e não de mutações de geneúnico 12. Esse método permite a análise de medicamentos multicomponentes e a previsão de seus alvos terapêuticos em nível sistêmico, explorando bancos de dados de medicamentos e doenças13. O acoplamento molecular, um componente chave desse arcabouço, simula afinidades de ligação entre medicamentos e alvos para avaliar a farmacologia. Apesar desses avanços, poucos estudos integraram a RM com a farmacologia em rede para a artrositis.

Este artigo apresenta um protocolo que integra ressonância magnética, análise transcriptômica e farmacologia em rede para identificar proteínas plasmáticas como alvos terapêuticos viáveis para a OA. O objetivo não é apenas identificar proteínas causais, mas também priorizar compostos terapêuticos candidatos por meio de análise computacional.

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Protocol

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Obtivemos aprovação ética e consentimento informado do Comitê de Ética em Pesquisa Biomédica do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Nanchang. Número de Ética: (2025)CDYFYYLK(08-007).

Análise de RM

Recuperação de dados
Os dados plasmáticos pQTL foram obtidos a partir do estudo de Zheng et al.14, que integrou cinco conjuntos de dadosGWAS 15, 16, 17, 18, 19, e do estudo de Ferkingstad et al. Os critérios de inclusão para os dados foram os seguintes: (i) associações significativas em todo o genoma (p < 5 × 10⁻⁸); e (ii) proteínas plasmáticas como potenciais alvos terapêuticos para a OA. O desenho do estudo é resumido na Figura 1. Primeiramente, identificamos alvos terapêuticos candidatos usando dados GWAS do OpenGWAS do IEU e dados plasmáticos de pQTL dos estudos de Zheng14 e Ferkingstad20 (Tabela Suplementar S1 e Tabela Suplementar S2). Foram então realizados filtros Steiger e varreduras de fenótipo para validar a robustez dos resultados. O OpenGWAS do IEU (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) foi usado para obter estatísticas resumidas para OA de quadril ou joelho (n = 417.596), OA do joelho (n = 403.124) e OA do quadril (n = 393.873)21.

Comandos de filtragem SNP

SNPs com significância genômica (p < 5 × 10⁻⁸) foram submetidos a um processo de agrupamento (r² < 0,001, estatísticas F > 10, tamanho da janela = 10.000 kb) antes da análise por RM.

Análise de RM

Para investigar potenciais alvos de fármacos, a análise por RM foi realizada usando proteínas plasmáticas como exposições e OA como resultado, implementada via o pacote "TwoSampleMR" em R (v4.3.1). Quando apenas um único pQTL estava disponível para uma proteína, a razão de Wald era utilizada; caso contrário, foi aplicada a RM ponderada por variância inversa (RM-IVW), seguida por avaliações de heterogeneidade e pleiotropia. A correção de Bonferroni foi usada para considerar múltiplos testes, com um limiar de p < 5,63 × 10⁻⁵ para priorizar proteínas.

Filtragem de Steiger e varredura de fenótipos

Para avaliar a causalidade reversa, realizamos filtragem de Steiger. Um resultado de "TRUE" com p < 0,05 indicou que não houve causalidade reversa. A varredura de fenótipo foi realizada usando LDtrait (https://ldlink.nih.gov/?tab=ldtrait#home-tab)22 para examinar associações de pQTLs com outros traços. Os limiares eram R² = 0,1 e uma janela de ±500.000 pares base. Efeitos pleiotrópicos foram atribuídos a pQTLs que atendem tanto aos seguintes: (i) associação significativa genômica (p < 5 × 10⁻⁸) quanto (ii) associação com fatores de risco conhecidos para OA.

Estudo de associação em ampla perfícia

Para considerar a pleiotropia gênica e os efeitos fora do alvo, realizamos um estudo de associação em todo o fenômico (PheWAS) usando o Portal PheWAS da AstraZeneca (https://azphewas.com/), que contém 15.500 fenótipos binários e 1.500 fenótipos contínuos de ~450.000 participantes do Biobancodo Reino Unido 23. Os limiares foram definidos para valores padrão para minimizar falsos positivos.

Rede de interação proteína - proteína (IBP)

Para visualizar interações entre potenciais alvos proteicos identificados pela RM, utilizamos o GeneMANIA (https://genemania.org/) para análise de interações proteína-proteína e visualizaçãode resultados 24.

Análise de enriquecimento

Para investigar a relevância biológica, realizamos análises de enriquecimento utilizando ferramentas de bioinformática da https://www.bioinformatics.com.cn para análise e visualização de dados.

Fluxo de trabalho transcriptômico

O RNA total foi extraído usando o kit de reagentes de extração de RNA seguindo as diretrizes do fabricante. A qualidade do RNA foi avaliada usando um sistema automatizado de avaliação da qualidade do RNA; apenas amostras com RIN ≥7.0 foram usadas. A qualidade foi confirmada por eletroforese em gel de agarose livre de RNase (gel de 1,5%). O mRNA eucariótico foi enriquecido usando esferas de Oligo(dT); o mRNA procariótico foi enriquecido usando o Kit Magnético de Eliminação de RNA. O mRNA foi fragmentado (200-700 nt) e convertido em cDNA usando o RNA Library Prep Kit. A biblioteca de cDNA era reparada por extremidades, com cauda em A, ligada a adaptadores, purificada usando esferas magnéticas purificadoras de DNA (1.0×) e amplificada por PCR. O sequenciamento era realizado em uma plataforma de sequenciamento de próxima geração de alta produtividade. Genes diferencialmente expressos foram definidos por log₂FC > 1 e ajustados p < 0,05.

Farmacologia de redes

Para identificar potenciais medicamentos para proteínas-alvo, usamos BATMAN-TCM (http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php)25. Um corte de pontuação de 0,74 (LR = 32,5) foi usado para selecionar compostos conhecidos e previstos. Componentes herbais foram retirados do TCMSP (https://old.tcmsp-e.com/index.php) e filtrados com OB > 30% e DL > 0,1826.

Acoplamento molecular

O acoplamento molecular foi usado para avaliar interações de ligação. As estruturas proteicas foram retiradas do PDB (https://www.rcsb.org/). O UCSF Chimera foi usado para pré-processar estruturas removendo ligantes e solventes. O AutoDock Tools era usado para calcular cargas de Gasteiger e definir centros e tamanhos de caixas. As estruturas dos medicamentos foram obtidas do PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) e pré-processadas de forma semelhante. O acoplamento foi realizado usando AutoDock Vina. As dimensões das caixas variavam conforme o alvo. As afinidades de ligação foram calculadas e os resultados visualizados na UCSF Chimera.

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Results

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Triagem do proteoma para proteínas causais da osteoartrite

Utilizando dados plasmáticos pQTL do estudo de Zheng et al., a análise de randomização mendeliana (RM) identificou seis associações proteína-joelho ou quadril OA, uma associação proteína-joelho OA e quatro associações proteína-AO quadril que atenderam ao limiar de significância de Bonferroni (P < 5,63 × 10⁻⁵) (Tabela 1 e

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Discussion

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Este é um método de análise de ressonância magnética com duas amostras que tem sido empregado para prever proteínas potenciais relacionadas à osteoartrite (OA), complementado por validação sequenciante de amostras de sangue de pacientes com OA e farmacologia em rede para prever alvos de fármacos para OA. Utilizamos dados de proteômica plasmática e dados GWAS para OA para realizar a análise de ressonância magnética em duas amostras, identificando 19 proteínas associadas à OA, incluindo EF...

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Disclosures

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Os autores não têm interesses concorrentes a declarar.

Acknowledgements

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Este projeto foi apoiado pelo Projeto de Plano de Ciência e Tecnologia (202610930) da Comissão Provincial de Saúde de Jiangxi e pelo Projeto de Ciência e Tecnologia (2025022398) da Administração da Medicina Tradicional Chinesa de Jiangxi.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Bioanalisador Agilent 2100Tecnologias AgilentG2939AASistema automatizado de avaliação de qualidade de RNA
AutoDock VinaO Instituto de Pesquisa ScrippsVina 1.1.2Software de linha de comando de código aberto para acoplamento molecular computacional
Plataforma Illumina NovaSeq 6000IlluminaSY-415-1001Plataforma de sequenciamento de próxima geração de alta taxa de transferência
Kit de Preparação da Biblioteca de RNA NEBNext UltraBiolaboratórios da Nova InglaterraNEB #E7770Fragmentar e transcrever mRNA enriquecido em cDNA
Kit Magnético Ribo-ZeroEpicentroMRZH11124Eliminar rRNA
Kit de reagentes TrizolInvitrogenAM9738Extrair RNA total
UCSF ChimeraUniversidade da Califórnia, São FranciscoQuimera-alfa-win64Software de visualização molecular e análise estrutural.

References

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