Artigo de revisão

Ligações Mecanicistas entre Depressão e Progressão do Câncer de Pulmão: Implicações Terapêuticas dos Antidepressivos

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DOI:

10.3791/69574

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20 de fevereiro de 2026

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1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

Neste artigo

Resumo

Esta revisão narrativa explora os mecanismos biológicos que ligam a depressão à progressão do câncer de pulmão, com foco nas vias neuroendócrinas e imunológicas. Também examina evidências do potencial antitumoral de várias classes de antidepressivos. Compreender essas interações pode orientar estratégias de tratamento integradas para melhorar os desfechos de pacientes com câncer de pulmão com depressão comórbida.

Resumo

O câncer de pulmão continua sendo uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo. A depressão, altamente prevalente em pacientes com câncer de pulmão, não apenas prejudica a qualidade de vida, mas também afeta negativamente a progressão da doença e os resultados do tratamento por meio de vias biológicas complexas. Antes considerada apenas uma reação psicológica, a depressão agora é reconhecida como compartilhando interações fisiopatológicas bidirecionais com o câncer de pulmão. Esta revisão narrativa revisa de forma abrangente as evidências atuais sobre os mecanismos moleculares que ligam a depressão à progressão do câncer de pulmão, com foco na desregulação do eixo hipotálmico-hipófise-adrenal (HPA) e do sistema nervoso simpático (SNS), inflamação mediada por citocinas e no eixo pulmão-cérebro envolvendo sinalização BDNF/TrkB. Também discutimos as possíveis implicações terapêuticas dos antidepressivos, incluindo seus efeitos sobre apoptose, autofagia e modulação imunológica. Descobertas importantes sugerem que a depressão promove a progressão tumoral por meio de vias crônicas de estresse, enquanto antidepressivos podem combater esses efeitos por meio de múltiplos mecanismos. Compreender essas vias pode orientar estratégias de tratamento integradas e melhorar o prognóstico no câncer de pulmão com depressão comórbida.

Introdução

O câncer de pulmão é o tumor maligno mais comum no mundo. De acordo com as estatísticas mais recentes da Agência Internacional para Pesquisa sobre Câncer (IARC), houve 2,5 milhões de novos casos e 1,8 milhão de mortes por câncer de pulmão em todo o mundo em 2022, representando 12,4% e 18,7% do total de novos casos e mortes por tumores malignos globalmente,respectivamente 1. O câncer de pulmão pode ser classificado em dois subtipos: Câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) e câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Entre eles, o Câncer de Pulmão Não Pequeno Celular (NSCLC) representa aproximadamente 80% dos casos de câncer de pulmão, com a maioria dos pacientes sendo diagnosticada em estágio2 avançado e inoperável. Portanto, a quimioterapia sistêmica é o principal método de tratamento para melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida dopaciente 3. Apesar dos avanços significativos na terapia direcionada e imunoterapia nos últimos anos, que melhoraram notavelmente o período de sobrevivência de alguns pacientes, o prognóstico geral permanece desfavorável, com resistência ao tratamento e recorrência da doença apresentando desafios significativos na práticaclínica 4.

A depressão é um transtorno crônico do humor caracterizado por uma série de características fenomenológicas únicas, incluindo sentimentos de tristeza, perda de interesse ou prazer, distúrbios do sono e do apetite, e é uma forma comum de sofrimento psicológico entre pacientes comcâncer 5. Pesquisas recentes indicam um risco maior de depressão após o diagnóstico de câncer em comparação com outras doenças, levando a um aumento da taxa de mortalidade entre pacientes comcâncer 6,7. Pesquisas epidemiológicas mostraram que a depressão é mais prevalente no câncer de pulmão entre todos os subtipos de câncer. A prevalência média de depressão em pacientes com câncer é de cerca de 15%, com uma proporção significativamente alta de sintomas clinicamente significativos de depressão e/ou ansiedade em pacientes com câncer de pulmão, variando de 21% a 44%, muito maior do que em outras populações com câncer, que variam de 7% a 23%8. Embora a comorbidade depressiva exista em múltiplos tipos de câncer, o câncer de pulmão apresenta a maior prevalência e padrões mecanicistas distintos, especialmente envolvendo o acoplamento imune HPA-A. Revisões anteriores não forneceram um quadro integrado que ligue a desregulação neuroendócrina à ação antitumoral antidepressiva. No entanto, os mecanismos moleculares que ligam a depressão à progressão do câncer de pulmão permanecem fragmentados e mal sintetizados.

Esta revisão narrativa sintetiza evidências atuais sobre como alterações neuroendócrinas e imunológicas relacionadas à depressão influenciam a progressão do câncer de pulmão e examina as implicações mecanicistas e terapêuticas do uso de antidepressivos. Focamos principalmente em evidências pré-clínicas e clínicas relacionadas ao NSCLC e exploramos três sistemas biológicos principais: o eixo HPA/SNS, sinalização inflamatória e eixo pulmão-cérebro, que formam uma rede interdependente mediando a progressão tumoral. Considerando que muitos antidepressivos modulam essas mesmas vias de sinalização, seu potencial papel duplo na regulação do humor e tumor merece uma análise mais detalhada. Compreender esses vínculos bidirecionais bidirecionais pode orientar abordagens terapêuticas integrativas para melhorar os resultados em pacientes com câncer de pulmão e depressão comórbida.

Revisão e perspetiva

Esta revisão narrativa foi baseada em uma busca abrangente na literatura PubMed, Web of Science e Google Scholar desde o início até 2025, utilizando palavras-chave como 'depressão', 'câncer de pulmão', 'antidepressivos', 'eixo HPA', 'sistema nervoso simpático', 'inflamação', 'BDNF', 'ISRS', 'IRSN'. Incluímos estudos pré-clínicos e clínicos que exploram mecanismos e efeitos terapêuticos.

1. Associação clínica entre depressão e prognóstico do câncer de pulmão

Um corpo crescente de evidências sugere que depressão e ansiedade em pacientes com câncer estão associadas a custos médicos maisaltos 9 e menor adesão ao tratamento do câncer10,11. Uma análise retrospectiva de dados de 5.055 pacientes com câncer nos Estados Unidos revelou que pacientes deprimidos tiveram consultas médicas anuais significativamente maiores, idas ao pronto-socorro e hospitalizações em comparação com pacientes nãodeprimidos com câncer 12. Além disso, a depressão e a ansiedade podem impactar significativamente o conforto do paciente, a qualidade de vida e a capacidade de tomar decisões de tratamento adequadas, exercendo assim uma influência negativa nasobrevivência 13,14. Chen et al.15 descobriram que pacientes com câncer de pulmão não de pequenas células com depressão apresentavam um risco aumentado de diminuição da qualidade de vida relacionada à saúde (HR-QOL) e da sobrevivência durante a quimioterapia em comparação com aqueles sem depressão (P < 0,01). Vários estudos prospectivos focados em pacientes com câncer depulmão 8, 16, 17 mostraram uma associação estatisticamente significativa entre escores mais altos de depressão e aumento do risco de mortalidade por câncer de pulmão.

2. Mecanismos biológicos da depressão na promoção da progressão do câncer de pulmão

  1. Desregulação do eixo neuroendócrino
    O estresse psicológico crônico é uma característica central da depressão, levando à ativação sustentada de dois principais sistemas de resposta ao estresse no corpo: o eixo hipotálmico-hipófise-adrenal (HPA) e o sistema nervoso simpático (SNS)17. O eixo HPA media principalmente a secreção de glicocorticoides (GCs). Em estados de estresse crônico induzidos pela depressão, níveis persistentemente elevados de cortisol, um grande GC, exercem amplos efeitos imunossupressores. Estudos pré-clínicos demonstraram que glicocorticoides podem induzir a apoptose de linfócitos T e neutrófilos e inibir processos de apresentação de antígenos, enfraquecendo extensivamente a resposta imune antitumoral adaptativa do corpo. Um estudo prospectivo envolvendo pacientes com câncer de pulmão não de pequenas células (NSCLC) em estágio avançado constatou que indivíduos que experimentavam sofrimento emocional (depressão/ansiedade) antes do tratamento apresentavam níveis significativamente aumentados de cortisol no sangue periférico, o que esteve intimamente associado a desfechos clínicos maisbaixos 18.
    Por outro lado, o SNS media principalmente a secreção de catecolaminas como adrenalina (E) e noradrenalina (NE)19. Durante períodos de estresse, o SNS aumenta rapidamente o estado de alerta e a resiliência do corpo para lidar com o estresse; no entanto, sob estresse crônico, a ativação sustentada do SNS eleva significativamente os níveis de expressão de E, NE e outros neurotransmissores no microambiente tumoral. Ao se ligar NE/E aos receptores β-adrenérgicos, isso pode promover diretamente a proliferação, migração e invasão das células tumorais, e inibir a apoptose ativando vias de sinalização a jusante como PKA eMAPK 20. Além disso, essa via de sinalização pode aumentar a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e outros fatores pró-angiogênicos, fornecendo nutrientes para o rápido crescimento detumores 21.
  2. Resposta inflamatória
    A ocorrência e progressão dos tumores são caracterizadas por sinalização proliferativa contínua, evasão de fatores inibidores de crescimento, angiogênese, resistência à apoptose celular e ativação de invasão e metástase. O estresse oxidativo pode ativar fatores de transcrição e levar à expressão de mais de 500 genes diferentes, incluindo fatores de crescimento, citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, moléculas reguladoras do ciclo celular e moléculas anti-inflamatórias. O estresse oxidativo prolongado pode modular a inflamação crônica, potencialmente impactando a progressão do câncer, sugerindo uma relação próxima entre estresse oxidativo, inflamação crônica e câncer. De acordo com a teoria dos macrófagos/linfócitos T da depressão, respostas inflamatórias excessivas podem levar à depressão. Diversos achados indicam que a inflamação desempenha um papel na ocorrência e desenvolvimento da depressão. Foi observado aumento da expressão de mediadores imunes inatos no sangue periférico e no líquido cefalorraquidiano de indivíduos que morreram por suicídio, com esses mediadores aparecendo até mesmo no tecidocerebral 22. Uma meta-análise revelou níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, receptor solúvel IL-2 e proteína C-reativa) no sangue periférico de pacientes com transtorno depressivo maior em comparação com o grupocontrole 23. Altos níveis de PCR em estudos populacionais longitudinais sugerem maior probabilidade de sintomas depressivos subsequentes, apoiando a visão de que a ativação do sistema imunológico pode ser um fator patológico nadepressão 24. O estresse crônico associado à depressão afeta profundamente a composição e a função das células imunológicas. Estudos pré-clínicos mostram consistentemente que o estresse crônico reduz significativamente a proporção e a função citotóxica das células T efetoras CD8+ e das células natural killer (NK) no tecido tumoral.
    Simultaneamente, o estado de estresse promove o recrutamento e expansão de células imunossupressoras, como as células T reguladoras (Tregs) e as células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs)25. Essas células inibem diretamente a atividade das células T efetoras ao secretar citocinas imunossupressoras (como IL-10, TGF-β) e expressar moléculas inibitórias (como PD-L1, CTLA-4), reduzindo assim a capacidade do corpo de eliminar células tumorais. As respostas inflamatórias também envolvem a regulação para cima da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), uma enzima que degrada triptofano em quinurinina. A IDO é induzida por citocinas pró-inflamatórias e contribui para a imunossupressão ao inibir a função das células T e promover a expansão do Treg, criando um microambiente tumoral imunossupressor. Citocinas pró-inflamatórias podem induzir ativação excessiva do eixo HPA e liberar glicocorticoides (GC) através da via26 do fator liberador de corticotropina fosfolipase A2 (PLA2)-prostaglandina E2 (PGE2). Induzir apoptose linfócita e reduzir a função imune ativando os receptores de glicocorticoides (RG) nas células imunes. A RG controla a ativação do fator de transcrição AP-1, que regula a expressão dos genes envolvidos no crescimento, diferenciação e transformação de linfócitos, reduz a atividade da telomerase nas células imunes e acelera o envelhecimentoimunológico 27. É bem conhecido que a imunossupressão ou o envelhecimento aumentam a suscetibilidade ao câncer.
  3. "Eixo Pulmão-Cérebro"
    O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é uma proteína secretora pertencente à família das proteínas neurotróficas, desempenhando um papel crucial no desenvolvimento neural e naneuroplasticidade 28. O BDNF promove o crescimento e desenvolvimento de neurônios imaturos, aumenta a capacidade de sobrevivência dos neurônios maduros e fortalece suafuncionalidade 29. O eixo pulmão-cérebro representa uma via de comunicação bidirecional entre o sistema nervoso central e os pulmões. O estresse psicológico crônico induzido por estresse pode desencadear e agravar transtornos emocionais em pacientes com câncer. Comparados a adultos saudáveis, pacientes com câncer com transtornos emocionais apresentam redução do volume de substância cinzenta no hipocampo e aumento do terceiroventrículo 30. Em pacientes com depressão ou em modelos depresivos induzidos por estresse leve crônico e imprevisível (CUMS), a expressão do BDNF e de seu receptor receptor tropomiosina quinase B (TRKB) diminui31. Isso exerce um certo efeito prejudicial na função de sobrevivência dos neurônios e aumenta a suscetibilidade a danos neuronais. O estresse crônico leva à redução da expressão de BDNF no cérebro, o que pode influenciar processos periféricos no eixo pulmão-cérebro. Evidências emergentes sugerem que mudanças centrais do BDNF podem afetar o microambiente tumoral periférico, com a sinalização BDNF/TrkB ativando vias como PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC e JAK/STAT nas células tumorais. Além disso, existe diafonia entre a sinalização BDNF e as respostas inflamatórias; O BDNF pode interagir com citocinas pró-inflamatórias como IL-6 e TNF-α para promover um microambiente pró-tumor. Foi relatado que a ligação do BDNF ao receptor TrkB ativa vias de sinalização como PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC e JAK/STAT, levando à ocorrência e progressão maligna de osteossarcoma, câncer de pulmão e neuroblastoma 32,33,34. No entanto, os mecanismos precisos pelos quais a depressão/o estresse afetam a função dos fatores neurotróficos centrais e periféricos no câncer de pulmão e influenciam o desenvolvimento do câncer precisam de uma elucidação mais aprofundada.

3. Efeitos antitumorais direcionados de medicamentos antidepressivos

  1. Antidepressivos clínicos comumente usados para comorbidade câncer-depressão
    Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) são considerados os antidepressivos de primeira linha para a comorbidade câncer-depressão devido à sua boa tolerabilidade, menor risco de efeitos adversos e menor interaçãomedicamentosa. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSNs) são preferidos como opções de tratamento de primeira linha, pois demonstraram eficácia e tolerabilidade superiores em comparação aos ISRS e oferecem benefícios potenciais na melhoria da dorneuropática 36. Antidepressivos tricíclicos clássicos (ATC) não são comumente usados no tratamento da comorbidade câncer-depressão devido à sua menor tolerabilidade e à possibilidade de interrupção do tratamento em cerca de um terço dospacientes 36. Inibidores da monoaminooxidase (IMAOs) são menos considerados devido às suas inúmeras interações medicamentosas com medicamentos anticâncer. Recentemente, três antipsicóticos atípicos de segunda geração (SGAs) - quetiapina, aripiprazol e olanzapina - foram aprovados pela FDA como tratamentos auxiliares para depressão, comumente usados em combinação com antidepressivos no tratamento da depressão grave. Eles demonstraram boa eficácia no tratamento de depressão grave e transtornos de ansiedade38.
  2. ISRS antidepressivos
    Atualmente, os ISRS são os antidepressivos de primeira linha mais utilizados na prática clínica, com medicamentos representativos incluindo fluoxetina, sertralina e paroxetina. Sua ação farmacológica central envolve inibir seletivamente a recaptação de 5-Hidroxitriptamina (5-HT) pela membrana pré-sináptica, aumentando assim a concentração de 5-HT na fenda sináptica. Os ISRS não apenas melhoram o humor, mas no microambiente tumoral, as células T captam 5-HT por meio do transportador de serotonina (SERT), enquanto as células tumorais degradam o 5-HT por enzimas como a MAO-A, prevenindo a absorção excessiva de 5-HT e aumentando o sinal extracelular de 5-HT disponível para as células T. Estudos em vários modelos de tumores em camundongos e humanos confirmaram que os ISRS podem aumentar significativamente a atividade antitumoral das células T. Quando combinados com o anticorpo monoclonal da proteína 1 de morte celular programada (anticorpo monoclonal PD-1), os ISRS exibem efeitos sinérgicos potentes, chegando até a alcançar regressão tumoral completa em alguns camundongos26.
    Entre eles, a fluoxetina é um medicamento representativo dos ISRSs que pode regular a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro, a quinase receptor de tropomiosina B, entre outros, exercendo efeitos neuroprotetores e antidepressivos. Yang et al.39 estabeleceu um modelo de depressão de camundongos usando CUMS em camundongos C57BL/6. Após a implantação subcutânea de células de câncer de pulmão LLC em camundongos deprimidos, foi constatado que o CUMS promovia o crescimento tumoral. In vitro, a fluoxetina inibiu significativamente a proliferação, migração e formação de colônias das células A549, induzindo apoptose. In vivo a administração de fluoxetina não apenas reverteu significativamente os escores comportamentais de modelos de camundongos deprimidos, mas também aumentou a proporção de 5-HT, triptofano/serotonina em camundongos portadores de CUMS, aumentou os níveis de células imunes CD4+ Th e CD8+ células Tc em camundongos, reduziu os Tregs CD25+ FOXP3+ e, por fim, inibiu o crescimento tumoral. Um recente estudo retrospectivo retrospectivo de grande escala realizado por Magagnoli et al.40 forneceu evidências clínicas convincentes que apoiam os efeitos sinérgicos da fluoxetina com a imunoterapia PD-1/L1. O estudo avaliou 2316 pacientes com câncer (incluindo cânceres de pulmão, garganta, pele e rim/urinária) tratados com inibidores de PD-1/L1, dos quais 34 receberam tratamento simultâneo com fluoxetina. A análise ponderada de riscos proporcionais de Cox no escore de propensão demonstrou uma sobrevivência geral significativamente melhor em pacientes expostos à fluoxetina em comparação com os não expostos (HR: 0,59, IC 95% 0,371-0,936). O tempo mediano de sobrevivência para pacientes que receberam fluoxetina mais terapia com PD-1/L1 foi de 523 dias, contra 317 dias para aqueles que receberam apenas terapia com PD-1/L1. Importante destacar que esse benefício de sobrevivência foi específico da fluoxetina e não foi observado com outros antidepressivos como sertralina ou venlafaxina, sugerindo um mecanismo além dos efeitos gerais dos antidepressivos. Os autores propuseram que a atividade inibitória do inflamassoma NLRP3 da fluoxetina pode estar por trás desse efeito sinérgico, já que a inibição do NLRP3 demonstrou suprimir o recrutamento de células supressoras derivadas de mieloides granulocíticos (PMN-MDSC) e aumentar a eficácia da terapia com PD-140.
    Diversos estudos confirmaram que os ISRS podem inibir a ocorrência e o desenvolvimento de tumores ao induzir a autofagia por meio de vias relacionadas ao sistema imunológico. Shao e outros.41 descobriram que paroxetina e fluoxetina reduziram significativamente a viabilidade das linhas celulares de NSCLC (H460 e A549) de forma dependente da concentração. Pesquisas posteriores revelaram que a fluoxetina aumentou dependente da concentração de fluoxetina os níveis de expressão de p62 e LC3B nas células A549, desencadeando a via de sinalização ATF4-AKT-mTOR, induzindo paragem do ciclo celular e inibição da autofagia para suprimir o crescimento e a proliferação celular do câncer de pulmão. Outro estudo demonstrou que a sertralina aumenta a expressão do receptor de morte 5 (DR5), inibindo o fluxo autofágico, reduzindo assim a resistência das células do câncer de pulmão ao ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL) e aumentando a sensibilidade apoptótica.
    Além disso, foi demonstrado que a fluoxetina inibe o potencial invasivo e metastático das células do câncer de pulmão. Um in vivo Estudo42 revelou que o tratamento com fluoxetina diminuiu significativamente a expressão de proteínas relacionadas à invasão e metástase, como a metaloproteinase matricial-9 (MMP-9) e o ativador de plasminogênio do tipo urokinase (uPA), em modelos de camundongos portadores de NSCLC. Além disso, a fluoxetina ativou proteínas apoptóticas caspase-3, -8 e -9 nas células CL-1-5/F4 para desencadear sinalização apoptótica extrínseca/intrínseca e inibir o crescimento tumoral.
  3. IRSNs antidepressivos
    Os IRSNs são outra classe importante de antidepressivos, como duloxetina, venlafaxina e a nova ansofaxina43. Os IRSNs inibem a recaptação tanto da 5-HT quanto da NE, potencialmente exercendo efeitos mais complexos sobre tumores intimamente relacionados à via de sinalização da NE44. Embora alguns estudos sugiram um possível aumento do risco de câncer de pulmão, alguns indicam que os IRSNs têm boa eficácia em pacientes com comorbidade entre câncer de pulmão e depressão45,46.
    Para pacientes com CPNEs portadores de mutações EGFR, os inibidores de tirosina quinase do EGFR (EGFR-TKIs) são o tratamento padrão de primeira linha. No entanto, a maioria dos pacientes frequentemente desenvolve resistência clínica. Duloxetina é comumente usada para tratar neuropatia periférica induzida por quimioterapia47. Um estudo prospectivo, randomizado e aberto demonstrou que a duloxetina trata efetivamente a dor neuropática em pacientes com câncer de pulmão e é bem tolerada48. Nos últimos anos, foi comprovado que a duloxetina apresenta efeitos antiproliferativos em células de câncer de pâncreas por meio da modulação de condições imunológicas e inflamatórias. Um estudo fundamental de 2024 por Jang et al.49 forneceu insights mecanicistas cruciais sobre como a duloxetina aumenta a eficácia das EGFR-TKIs em CPNCs, abordando tanto contextos de EGFR selvagem quanto mutantes. A pesquisa demonstrou que a duloxetina, única entre os SNRIs testados (incluindo milnacipran, venlafaxina e desvenlafaxina), induziu a morte celular de forma sinérgica quando combinada com EGFR-TKIs (lapatinabe, gefitinibe, erlotinibe) em múltiplas linhas celulares de NSCLC (H1299, H460, A549). Mecanisticamente, foi constatado que a duloxetina ativa o eixo de sinalização ATF4/REDD1, levando à supressão da via mTORC1/S6K1 — um fator chave do crescimento tumoral e um mecanismo conhecido de resistência às EGFR-TKIs. Esse efeito foi confirmado em modelos de knockout por REDD1 e ATF4, onde a morte celular sinérgica foi significativamente atenuada. Importante destacar que o estudo incluiu a linhagem celular resistente ao EGFR-TKI H1975, que abriga a dupla mutação EGFR L858R/T790M. A duloxetina aumentou significativamente a sensibilidade dessas células resistentes às EGFR-TKIs, induzindo aproximadamente 50% mais morte celular em terapia combinada em comparação com qualquer um dos agentes isoladamente, enquanto outros IRSNs mostraram efeito mínimo. Isso identifica um potencial "subgrupo populacional eficaz" para a terapia combinada com duloxetina: pacientes com NSCLC, incluindo aqueles com resistência adquirida ao EGFR-TKI mediada por T790M, onde o alvo do eixo ATF4/REDD1/mTORC1 poderia superar a resistência terapêutica49.
    Além disso, um estudo publicado em 2025 avaliou de forma abrangente a ansofaxina em um modelo murino de câncer de pulmão combinado com depressão50. Os resultados indicaram que, comparada à fluoxetina e venlafaxina, a ansofaxina teve efeitos superiores na inibição da proliferação de células do câncer de pulmão e na promoção da apoptose. A ansofaxina, como um novo IRSN com tripla inibição da recaptação (serotonina, noradrenalina e dopamina), demonstra propriedades farmacológicas únicas. A ansofaxina não apenas reverteu efetivamente o estado imunossupressor nos camundongos modelo depressivo (aumento significativo da proporção de células T CD8+, diminuição da proporção de Tregs), mas também restaurou os níveis de serotonina (5-HT) e noradrenalina (NE) no soro, ao mesmo tempo em que reduzia o hormônio do estresse, o cortisol. Quando combinada com imunoterapia tripla (anti-PD-1, anti-TNFR2, anti-PTP1B), a taxa de sobrevivência de camundongos no grupo ansofaxina aumentou significativamente, e a expressão de PD-L1 e TNFR2 nos tecidos tumorais também diminuiu significativamente. Isso indica que a ansofaxina possui não apenas atividades antitumorais diretas e reguladoras imunológicas, mas também sensibiliza efetivamente os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), demonstrando potencial significativo como uma escolha ideal para pacientes com câncer de pulmão com depressão comórbida.
    Considerações e limitações de segurança
    O uso de antidepressivos em pacientes com câncer de pulmão exige uma consideração cuidadosa dos possíveis efeitos adversos e interações medicamentosas. Os ATC podem causar efeitos anticolinérgicos51, enquanto os IMAO apresentam inúmeras interações medicamentosas com medicamentos anticâncer52,53. ISRS e ISRSN geralmente são melhor tolerados, mas ainda podem interagir com certos agentes quimioterapêuticos ou terapias direcionadas por meio de vias farmacocinéticas, como a modulação enzimática CYP450, que pode afetar o metabolismo e a eficácia dos medicamentos27,37. Monitoramento próximo dos efeitos colaterais e individualização das opções de tratamento são essenciais. As evidências atuais apresentam várias limitações, incluindo a super-representação de estudos pré-clínicos, falta de ferramentas diagnósticas padronizadas para depressão em populações com câncer, heterogeneidade nos regimes de tratamento e na duração do acompanhamento, e dados limitados de sobrevivência a longo prazo em estudos clínicos.

Conclusões

A depressão acelera a progressão do câncer de pulmão por meio da ativação crônica das vias neuroendócrinas e inflamatórias, enquanto os antidepressivos podem neutralizar esses efeitos restaurando o equilíbrio imunológico e promovendo a apoptose (Figura 1). Por meio da ativação sustentada do eixo HPA e do SNS, a depressão leva a altos níveis de cortisol e catecolaminas que promovem diretamente a proliferação das células tumorais e remodelam sistematicamente o microambiente imunológico tumoral, resultando em função debilitada das células T CD8+ e expansão do Treg (Tabela 1). Isso reduz a imunidade antitumoral e pode diminuir a eficácia de imunoterapias como as ICIs.

Embora os antidepressivos de diferentes classes atuem em diversos alvos e vias, eles compartilham mecanismos antitumorais comuns: (1) indução de apoptose celular e autofagia por meio da família Bcl-2, cascatas de caspases, mTOR e vias MAPK; (2) Modulação do microambiente imunológico tumoral regulando os níveis de neurotransmissores (5-HT, NE), inibindo moléculas imunossupressoras como a IDO e melhorando a composição da EMT; (3) Impacto no metabolismo celular ao interferir na função mitocondrial e nos níveis de estresse oxidativo.

Implicações clínicas e translacionais
Esses mecanismos neuroendócrinos e imunológicos sugerem que a terapia antidepressiva pode desempenhar um papel duplo no alívio dos sintomas e na modulação tumoral. Esse entendimento poderia informar a prática clínica ao apoiar o uso de antidepressivos como terapias adjuvantes em oncologia, especialmente em pacientes com depressão comórbida; monitoramento de biomarcadores neuroendócrinos (por exemplo, cortisol, BDNF) no planejamento do tratamento para orientar intervenções personalizadas; e implementar intervenções psicológicas precoces para modular as vias de promoção tumoral, potencialmente melhorando tanto a qualidade de vida quanto os resultados do tratamento.

Direções futuras:
Ensaios de fase II que avaliem fluoxetina ou duloxetina combinados com inibidores de PD-1 em NSCLC são justificados. Estudos prospectivos estratificando a resposta dos antidepressivos pela atividade do eixo HPA ou pelo perfil de citocinas inflamatórias ajudariam a personalizar o tratamento. A exploração de biomarcadores que relacionem a regulação do humor à resposta tumoral é incentivada.

Integrar o manejo psico-oncológico no cuidado do câncer de pulmão pode não apenas melhorar a qualidade de vida, mas também aumentar a eficácia terapêutica por meio de sinergias biológicas.

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Figura 1: Modelo bidirecional da progressão do câncer de pulmão impulsionada pela depressão e contramedidas contra antidepressivos. A depressão ativa o eixo HPA e o SNS, liberando cortisol e catecolaminas, que promovem a produção de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-6, TNF-α) e prejudicam a neuroplasticidade por meio da redução da sinalização BDNF/TrkB. Essas mudanças levam a um microambiente tumoral imunossupressor com aumento dos Tregs, diminuição das células T CD8+ e células NK, e regulação para cima de IDO, PD-L1 e VEGF, aumentando a proliferação, invasão e resistência à apoptose. Antidepressivos (ISRS, IRSNs) inibem a recaptação de 5-HT e NE, levando ao aprimoramento imunológico, restauração da sinalização BDNF, redução da inflamação e efeitos antitumorais diretos por indução de apoptose e regulação da autofagia. Setas indicam ativação (sólida) ou inibição (traçada). Os ciclos de retroalimentação incluem o aumento da ativação do HPA por citocinas e a redução da produção de citocinas por antidepressivos. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Categoria de MecanismoMoléculas/Vias ChaveEfeitos da DepressãoContramedidas contra Antidepressivos
Eixo neuroendócrinoEixo HPA (cortisol), SNS (NE, E), β receptores adrenérgicos↑ Cortisol → imunossupressão; ↑ NE/E → proliferação tumoral via PKA/MAPKNormalizar a atividade HPA/SNS; Reduzir os níveis de hormônio do estresse
Sinalização InflamatóriaIL-6, TNF-α, IL-1β, CRP, IDO, PD-L1, CTLA-4↑ Citocinas pró-inflamatórias; ↑ células imunossupressoras (Tregs, MDSCs); ↓ CD8+ células T/células NK↓ Citocinas pró-inflamatórias; ↑ CD8+ células T; ↓ Tregs; modular a atividade do IDO
Eixo Pulmão-CérebroBDNF, TrkB, PI3K/AKT, RAS/ERK, JAK/STAT↓ Sinalização BDNF/TrkB → neuroplasticidade prejudicada; TME periférico alteradoRestaurar a sinalização BDNF/TrkB; modular fatores neurotróficos
Apoptose/AutofagiaBcl-2, Caspases, DR5/TRAIL, ATF4-AKT-mTOR, LC3B, p62↑ Resistência à apoptose; Autofagia alterada↑ Apoptose via ativação de caspase; Modular fluxo de autofagia
Modulação Imune5-HT, SERT, NET, CD8+ células T, Tregs, PD-1/PD-L1Níveis alterados de neurotransmissores; Desregulação imunológica↑ 5-HT/NE via SERT/NET inhibição; melhorar a função das células T; sensibilizar para ICIs

Tabela 1: Principais mecanismos que ligam a depressão à progressão do câncer de pulmão e às contramedidas antidepressivas. Esta tabela resume as principais vias biológicas envolvidas na relação depressão-câncer e os mecanismos correspondentes pelos quais os antidepressivos podem exercer efeitos protetores. HPA: hipotalâmico-hipófise-adrenal; SNS: sistema nervoso simpático; NE: noradrenalina; E: epinefrina; IL: interleucina; TNF-α: fator de necrose tumoral-alfa; CRP: proteína C-reativa; IDO: indolelamina 2,3-dioxigenase; BDNF: fator neurotrófico derivado do cérebro; TrkB: receptor de tropomiosina quinase B; TME: microambiente tumoral; Tregs: células T regulatórias; MDSCs: células supressoras derivadas de mieloides; 5-HT: serotonina; SERT: transportador de serotonina; NET: transportador de noradrenalina; ICIs: inibidores de checkpoint imunológico.

Divulgações

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Referências

  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74 (3), 229-263 (2024).
  2. Zhu, L., Wang, K., Li, C., Sun, G. Discovery of novel SIRT2 inhibitors with anti-NSCLC activity through multi-virtual screening and biological evaluation. Future Med Chem. 2025, 1-9 (2025).
  3. Xiong, J., et al. Impact of baseline glucocorticoid use on the efficacy of immunotherapy combined with intracranial radiotherapy in NSCLC patients with brain metastases. Neurooncol Adv. 7, vdaf158(2025).
  4. Mendes, C., et al. Metabolism-targeted therapy in NSCLC: A new theranostics inhalation approach using lactate functionalized and selenium-chrysin loaded nanoparticles (SeChry@PURE(G4)-LA(24)). Biomed Pharmacother. 190 (24), 118405(2025).
  5. Xu, F., Xie, S., Li, Q., Zhong, X., Zhang, J. The impact of depression on the quality of life of lung cancer patients undergoing chemotherapy: mediating effects of perceived social support. Front Psychiatry. 16, 1526217(2025).
  6. Penn, C., Gerhart, J., Saxena, S., McLouth, L. PTSD symptoms and their relationship with depression, anxiety, and physical health in patients undergoing treatment for advanced stage lung cancer. Res Sq. , (2025).
  7. Lin, W., Chen, S., Chen, J., Wang, C., Lu, F. Global research and emerging trends in depression in lung cancer: a bibliometric and visualized study from 2014 to 2024. Front Oncol. 15, 1490108(2025).
  8. Gonzalez, B. D., Jacobsen, P. B. Depression in lung cancer patients: The role of perceived stigma. Psychooncology. 21 (3), 239-246 (2012).
  9. Mausbach, B. T., Yeung, P., Bos, T., Irwin, S. A. Health care costs of depression in patients diagnosed with cancer. Psychooncology. 27 (7), 1735-1741 (2018).
  10. Wudy, S., Regenthal, R., Schomerus, G., Strauss, M. Treatment resistance or non-compliance? Association between a gastrointestinal resorption disorder and treatment resistance in depression. Nervenarzt. 95, 60-62 (2024).
  11. Wade, A. G., Haring, J. A. A review of the costs associated with depression and treatment noncompliance: The potential benefits of online support. Int Clin Psychopharmacol. 25, 288-296 (2010).
  12. Mausbach, B. T., Irwin, S. A. Depression and healthcare service utilization in patients with cancer. Psychooncology. 26, 1133-1139 (2017).
  13. Orive, M., et al. Anxiety, depression, health-related quality of life, and mortality among colorectal patients: 5-year follow-up. Support Care Cancer. 30 (10), 7943-7954 (2022).
  14. Gallagher, T. J., Kokot, N. C. In response to reduced mortality with treatment of anxiety and depression among head and neck cancer survivors. Laryngoscope. , (2025).
  15. Chen, J., et al. Chemotherapeutic response and prognosis among lung cancer patients with and without depression. J Cancer. 6 (11), 1121-1129 (2015).
  16. Stylianou, C., et al. Anxiety and depression in non-small cell lung cancer patients receiving chemotherapy compared to those receiving immunotherapy. Maedica (Bucur). 19 (3), 453-460 (2024).
  17. Bozkurt, C., Bulut, H. The association of depression, anxiety, stress, and quality of life with the presence or absence of chronic obstructive pulmonary disease in lung cancer patients. Appl Nurs Res. 83, 151933(2025).
  18. Zeng, Y., et al. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. 30, 1680-1688 (2024).
  19. Sciarrillo, R., et al. Catecolaminergic systems and hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis: adrenaline, noradrenaline and dopamine treatments in vivo in lizard Podarcis siculus. Gen Comp Endocrinol. 373, 114801(2025).
  20. Nilsson, M. B., Le, X., Heymach, J. V. Beta-adrenergic signaling in lung cancer: A potential role for beta-blockers. J Neuroimmune Pharmacol. 15 (1), 27-36 (2020).
  21. Luo, X. C., Tang, P., Zhong, P. X. Analysis of the effects of bevacizumab combined with chemoradiotherapy on VEGF, bFGF, and Let-7 levels in non-small cell lung cancer and the factors influencing therapeutic efficacy: A retrospective cohort study. Int J Gen Med. 17, 5727-5735 (2024).
  22. Pandey, G. N. Inflammatory and innate immune markers of neuroprogression in depressed and teenage suicide brain. Mod Trends Pharmacopsychiatry. 31, 79-95 (2017).
  23. Kohler, C. A., et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: A meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand. 135 (5), 373-387 (2017).
  24. McFarland, D. C., et al. Prognostic implications of depression and inflammation in patients with metastatic lung cancer. Future Oncol. 17 (2), 183-196 (2021).
  25. Liu, T., et al. Comprehensive pan-cancer analysis of KIF18A as a marker for prognosis and immunity. Biomolecules. 13, (2023).
  26. Li, B., et al. Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis. Cell. 188 (e3821), 3823-3842 (2025).
  27. Li, A., et al. Bioinformatics and experimental approach identify lipocalin 2 as a diagnostic and prognostic indicator for lung adenocarcinoma. Int J Biol Macromol. 272, 132797(2024).
  28. Yu, Q., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in immune infiltration of lung adenocarcinoma and is associated with brain metastasis. Immunology. 168, 320-330 (2023).
  29. Xia, J., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in the immune infiltration of lung adenocarcinoma and associated with programmed cell death. Oncol Lett. 29, 191(2025).
  30. Wang, Y. H., et al. BDNF haplotype and personality traits may influence the development of alcohol use disorder in the Han Chinese population. Addict Biol. 30, e70074(2025).
  31. Ray, R., et al. Regulation of soluble E-cadherin signaling in non-small-cell lung cancer cells by nicotine, BDNF, and beta-adrenergic receptor ligands. Biomedicines. 11, (2023).
  32. Tian, J., Cheng, H., Wang, N., Wang, C. SLERT, as a novel biomarker, orchestrates endometrial cancer metastasis via regulation of BDNF/TRKB signaling. World J Surg Oncol. 21, 27(2023).
  33. Moriwaki, K., et al. BDNF/TRKB axis provokes EMT progression to induce cell aggressiveness via crosstalk with cancer-associated fibroblasts in human parotid gland cancer. Sci Rep. 12, 17553(2022).
  34. Li, J., et al. The BDNF-TrkB signaling pathway in the rostral anterior cingulate cortex is involved in the development of pain aversion in rats with bone cancer via NR2B and ERK-CREB signaling. Brain Res Bull. 185, 18-27 (2022).
  35. Zhou, X., et al. A scientific approach to hemorrhage risk assessment of SSRIs/SNRIs utilizing the FAERS database. Psychiatry Res. 346, 116388(2025).
  36. Li, Y., Du, X., Wu, H. The risk of hyponatremia induced by SSRIs and SNRIs antidepressants: A systematic review and meta-analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 26, 144(2025).
  37. Ju, Y., et al. Agomelatine as adjunctive therapy with SSRIs or SNRIs for major depressive disorder: A multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. BMC Med. 23, 137(2025).
  38. Yatham, L. N., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord. 23 (8), 767-788 (2021).
  39. Yang, Z., et al. Antitumor effect of fluoxetine on chronic stress-promoted lung cancer growth via suppressing kynurenine pathway and enhancing cellular immunity. Front Pharmacol. 12, 685898(2021).
  40. Magagnoli, J., et al. Association between fluoxetine use and overall survival among patients with cancer treated with PD-1/L1 immunotherapy. Pharmaceuticals (Basel). 16, (2023).
  41. Shao, S., Zhuang, X., Zhang, L., Qiao, T. Antidepressants fluoxetine mediates endoplasmic reticulum stress and autophagy of non-small cell lung cancer cells through the ATF4-AKT-mTOR signaling pathway. Front Pharmacol. 13, 904701(2022).
  42. Hsu, L. C., Tu, H. F., Hsu, F. T., Yueh, P. F., Chiang, I. T. Beneficial effect of fluoxetine on antitumor progression on hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer bearing animal model. Biomed Pharmacother. 126, 110054(2020).
  43. Alrasheed, M., Hincapie, A. L., Guo, J. J. Drug expenditure, price, and utilization in the U.S. Medicaid: A trend analysis for SSRI and SNRI antidepressants from 1991 to 2018. J Ment Health Policy Econ. 24 (1), 3-11 (2021).
  44. Takata, J., Arashi, T., Abe, A., Arai, S., Haruyama, N. Serotonin syndrome triggered by postoperative administration of serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI). JA Clin Rep. 5, 55(2019).
  45. Rosenberg, T., Lattimer, R., Montgomery, P., Wiens, C., Levy, L. The relationship of SSRI and SNRI usage with interstitial lung disease and bronchiectasis in an elderly population: A case-control study. Clin Interv Aging. 12, 1977-1984 (2017).
  46. Nakajima, Y., et al. Enhancing duloxetine with mirogabalin for treating taxane-induced peripheral neuropathy in advanced lung cancer. Cancer Control. 32, 10732748251353327(2025).
  47. Loprinzi, C. L., et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 38 (28), 3325-3348 (2020).
  48. Gul, S. K., Tepetam, H., Gul, H. L. Duloxetine and pregabalin in neuropathic pain of lung cancer patients. Brain Behav. 10 (6), e01527(2020).
  49. Jang, S. K., et al. Duloxetine enhances the sensitivity of non-small cell lung cancer cells to EGFR inhibitors by REDD1-induced mTORC1/S6K1 suppression. Am J Cancer Res. 14, 1087-1100 (2024).
  50. Gui, H., et al. Ansofaxine suppressed NSCLC progression by increasing sensitization to combination immunotherapy. Int Immunopharmacol. 146, 113918(2025).
  51. Moraczewski, J., Awosika, A. O., Aedma, K. K. StatPearls. , (2025).
  52. Choudhary, D., Kaur, R., Singh, T. G., Kumar, B. Pyrazoline derivatives as promising MAO-A targeting antidepressants: An update. Curr Top Med Chem. 24 (6), 401-415 (2024).
  53. Chamberlain, S. R., Baldwin, D. S. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) in psychiatric practice: How to use them safely and effectively. CNS Drugs. 35 (7), 703-716 (2021).

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