Artigo de revisão
Este artigo revisa sistematicamente as propriedades químicas do Salidrosídeo (Sal), seus efeitos farmacológicos sobre alvos celulares e vias de sinalização. O Sal exerce atividades contra o envelhecimento e os cânceres, incluindo o altamente maligno adenocarcinoma ductal pancreático, ao amenizar eventos de estresse oxidativo.
A salidrosídea (Sal) é o principal componente ativo do gênero Rhodiola , que geralmente é processado em ervas medicinais preciosas e alimentos funcionais. O Sal emergiu como um ponto focal em terapêuticas contra o envelhecimento e o câncer, incluindo o altamente maligno adenocarcinoma ductal pancreático, devido às suas atividades biológicas multi-alvo. Esta revisão resume sistematicamente as propriedades químicas do Sal, seus efeitos farmacológicos sobre alvos celulares e vias de sinalização, bem como os mecanismos subjacentes aos seus efeitos antienvelhecimento e anticâncer. A estrutura molecular de Sal, caracterizada por ligações glicosídicas e grupos hidroxila, lhe confere atividade antioxidante e a capacidade de interagir com múltiplas proteínas. Ao reduzir os níveis celulares das espécies reativas de oxigênio (ROS), o Sal modula vários eixos de sinalização relacionados ao bem-estar humano, incluindo Nrf2, SIRT1/2, PI3K/AKT, JAK2/STAT3 e outras vias. Como resultado, o Sal exerce seus efeitos anti-envelhecimento ao aliviar o estresse oxidativo, prevenir a senescência celular e melhorar a função cardiovascular, enquanto suas atividades anticâncer são impulsionadas pela inibição da proliferação/sobrevivência celular, migração/metástase, e modulação do microambiente/imunidade tumoral. Esta revisão pode contribuir para uma compreensão mais profunda das atividades biológicas de Sal e facilitar sua transição de descobertas laboratoriais para aplicações clínicas no envelhecimento e no manejo do câncer.
O gênero Rhodiola (por exemplo, Rhodiola crenulata e Rhodiola rosea) éuma classe de plantas relativamente raras e valiosas, nativas de regiões de alta altitude da Ásia, Europa e América do Norte. A Rhodiola cresce sob a floresta ou em encostas gramadas em áreas frias, a uma altitude de 1800-2700 m, distribuída principalmente no HemisférioNorte 1. Na China, as áreas de produção de Rhodiola estão concentradas no Planalto Qinghai-Tibete e nas altas montanhas do sudoeste e noroeste, incluindo Tibete, Yunnan, Sichuan, Qinghai, Xinjiang eGansu 2. Tradicionalmente, a raiz ou os extratos do gênero Rhodiola têm sido usados para tratar mal de altitude, fadiga, dores de cabeça, histeria, hérnias, corrimentos e estase sanguínea, entre outros.3.
Devido aos benefícios à saúde da Rhodiola, essas plantas, especialmente suas raízes, geralmente são secas e transformadas em ervas medicinais preciosas. Além da decocção segundo fórmulas da medicina tradicional chinesa, essa erva também pode ser consumida no dia a dia. Os métodos de consumo diário incluem preparar chá ou vinho, ensopar sopa, cozinhar mingau e misturar pó emágua fervida 1,4.
Nas décadas de 1960 e 1970, com o desenvolvimento da fitoquímica, cientistas soviéticos e chineses começaram a estudar sistematicamente a composição química de Rhodiola rosea. Pesquisadores isolaram um componente com atividade fisiológica significativa das raízes dessa planta. Esse composto químico é chamado de salidrosídeo (Sal), e também é conhecido como rodiolosídeo ou rodosina, pertencente à classe dos glicósidos fenil-etanolos. Estudos posteriores demonstraram que, na maioria dos casos, o Sal, mas não outros compostos de R. rosea, pode reproduzir os efeitos terapêuticos dessa planta, sugerindo que ela é o principal constituinteativo 3,5. Posteriormente, Sal também foi encontrado em outras espécies, incluindo R. crenulate, R. semenovii, R. quadrifida, Artemisia capillaris Thunb., Leonurus japonicus Houtt. e Rehmannia glutinosa Libosch, além de prescrições da medicina tradicional chinesa como Yinchenhao Tang, Shuanghong Huoxue Capsule e NuodikangCapsule 3. Pode ser extraído diretamente dessas plantas usando métodos físicos como extração assistida por ultrassônico e extração de dióxido de carbono supercrítico (SC-CO 2) 6. O Sal também pode ser sintetizado por vias biológicas, químicas e biocatalíticas7.
Nos últimos anos, o Sal tem recebido atenção significativa devido ao seu potencial em regular diversos processos biológicos, com efeitos comprovados de resistência a estresses, modulação do sistema imunológico, alívio da fadiga, inibição de malignidades, etc.8. Essas propriedades farmacológicas posicionam Sal como um foco crítico na pesquisa médica moderna, especialmente em doenças e malignidades relacionadas ao envelhecimento. Esta revisão resume de forma abrangente os mecanismos dos efeitos anti-envelhecimento e anticâncer do Sal, envolvendo sua atividade antioxidante, alvos celulares e vias posteriores. Este artigo tem potencial para entender a atividade biológica do Sal e promover suas aplicações no bem-estar humano.
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Propriedades químicas e alvos do organismo do Sal relacionados ao bem-estar humano
A fórmula química do Sal é C14H20O 7, com o nome químico 2-[4-hidroxifenil] etil β-D-glupiranósido. É altamente solúvel (≥ 100 mg/mL) em água ou metanol, mas pouco solúvel (≤ 0,1 mg/mL) no éter dietílico, e aparece como um pó cristalino branco a amarelo pálido, possuindo excelente estabilidade térmica (com ponto de fusão de cerca de 160 °C)6.
O Sal contém múltiplos grupos hidroxila (como mostrado na Figura 1), que permitem que esse fenilpropanoide interaja e absorva radicais livres. Além disso, o Sal exerce seus efeitos de captura de radicais livres modulando as vias de sinalização associadas à geração ou eliminação de espécies reativas de oxigênio (ROS)9.
Além disso, a estrutura molecular do Sal facilita interações com várias proteínas celulares, induzindo uma ampla gama de atividades farmacológicas. Especificamente, o Sal contém múltiplos sítios ativos, como grupos hidroxila, ligações glicosídicas, etc. Esses grupos podem formar ligações de hidrogênio, interações hidrofóbicas ou interações eletrostáticas com domínios estruturais específicos de diferentes proteínas (como centros ativos enzimáticos, sítios de ligação aos receptores). Por exemplo, sua porção de glicosídeo pode se ligar à superfície da proteína por meio de ligações de hidrogênio, enquanto a estrutura do anel benzeno pode estar embutida em bolsas hidrofóbicas. Utilizando tecnologia de ressonância plasmonica de superfície em tempo real (SPR), Yao et al. demonstraram que o Sal se liga diretamente ao Nrf2, estabilizando esse fatorde transcrição 10. Um estudo de Hong et al. revelou que o Sal aumenta a atividade ATPase do HSC70-11. Recentemente, foi relatado que o Sal ativa PI3K e AKT, provavelmente por meio da interação física com ambas asquinases 12. Isso é consistente com os resultados de acoplamento molecular de Zhang et al., que identificaram proteínas potenciais adicionais associadas ao Sal, como albumina, IL6, MMP9 e caspase-3, embora essas interações exijam validaçãoexperimental 13. Além dessas proteínas, outros alvos diretos relatados de Sal incluem fator induzível por hipóxia 1α (HIF-1α), receptor de hidrocarbonetos aril (AhR) e receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), conforme listado na Tabela 1. Por meio dessas características químicas e alvos celulares, o Sal modula uma ampla variedade de vias de sinalização. Essas vias estão listadas na Tabela 2 e descritas nas seções a seguir.
Regulação mediada por Sal das vias de sinalização relacionadas à saúde humana
Sal apresentou efeitos terapêuticos para diversos distúrbios, incluindo malignidades, especialmente o adenocarcinoma ductal pancreático, conhecido como o rei dos cânceres, além de doenças neurodegenerativas como a síndrome de Alzheimer. No desenvolvimento e progressão dessas doenças, diversas vias de sinalização celular estão envolvidas. As terapias de Sal são atribuídas à sua regulação nessas vias, seja por interação direta com proteínas ou pela captura de radicais livres. Notavelmente, esses caminhos estão entrelaçados e formam uma rede complexa. As vias de sinalização reguladas pelo Sal são resumidas abaixo e ilustradas na Figura 1.
A Sal reduz diretamente o ROS para regular seus caminhos a jusante
Como mostrado na Figura 1, vários grupos hidroxila estão contidos em Sal. Esses grupos redutores podem reagir diretamente com ROS, neutralizando efetivamente sua atividade e bloqueando as reações oxidativas emcadeia 14. Em níveis baixos, os ROS funcionam como moléculas redox de sinalização e desempenham papéis cruciais na manutenção da proliferação, diferenciação e migração celular. No entanto, a produção excessiva de ROS leva a modificações oxidativas e danos ao DNA, proteínas, lipídios e polissacarídeos, prejudicando suas funções e promovendo o início e progressão de doenças15. Os ROS são gerados principalmente em mitocôndrias devido ao vazamento de elétrons e à sua interação com o oxigênio durante a síntese de ATP. Em células cancerígenas, os níveis de ROS estão marcadamente elevados devido ao consumo incompleto de oxigênio e glicose, bem como à glicóliseacelerada 16.
Várias proteínas, especialmente quinases, são ativadas pela ROS. Ao diminuir os níveis de ROS, o Sal induz a inativação dessas moléculas sinalizadoras, como o fator induzível por hipóxia 1α (HIF-1α)17,18,19, a proteína quinase ativada por AMP (AMPK)20, o fosfatase e o homólogo de tensina (PTEN)21, a quinaseSrc 22, a fosfoinositida 3-quinase (PI3K)23,24 e a proteína de choque térmico 70 (HSP70)22. Essas moléculas de sinalização inativadas subsequentemente regulam efetores a jusante, incluindo VEGF, AKT e NOX2.
Além de seus efeitos diretos de redução de ROS, o Sal também reduz indiretamente o ROS ao modular os eixos envolvidos na produção ou liberação do ROS. Por exemplo, ele regula as vias SIRT1/PGC-1α, Nrf2/SIRT3, AhR/CYP1A1 e HSP90/SMYD3 25,26,27, que são discutidas com mais detalhes abaixo.
O Sal regula o Nrf2 e seus genes a jusante
O fator nuclear eritróide 2-relacionado fator 2 (Nrf2) é um fator de transcrição crítico que desempenha um papel fundamental nas respostas celulares ao estresse oxidativo e à defesaantioxidante 28. Ele ajuda as células a combater danos oxidativos causados tanto por estressores internos quanto externos, regulando a expressão de uma série de enzimas antioxidantes edesintoxicantes 29.
Um estudo de acoplamento molecular indica que Sal apresenta alta afinidade de ligação para Nrf230. A interação física entre Sal e Nrf2 foi confirmada por meio de ressonância de plasmons de superfície e ensaios de deslocamento térmicocelular 10. Essa interação provavelmente estabiliza o Nrf2 ao reduzir sua ubiquitinação e degradação mediada pelo Keap1, aumentando assim os níveis da proteína Nrf2 e promovendo sua translocação para o núcleo31. Uma vez no núcleo, Nrf2 se liga a proteínas como Maf e Jun para formar heterodímeros, que interagem com o elemento respostaantioxidante 28. Essa interação potencializa a expressão de genes-alvo a jusante, incluindo a peroxidase de glutationa 4 (GPX4), o transportador do sistema X− (SLC7A11)30, a oxigenase heme 1 (HO1), NAD(P)H: quinona redutase 1 (NQO1)28 e sirtuína 3 (SIRT3)10. Esses genes protegem coletivamente as células contra o estresse oxidativo, ferroptose, apoptose e senescência celular30,32.
O Sal ativa o SIRT1/3 e regula suas vias a jusante
Sirtuínas (SIRTs) são uma família de desacetilases de histonas dependentes de NAD+ (SIRT1-7) que desempenham papéis significativos no metabolismo, inflamação, envelhecimento e respostasantioxidantes 33.
Vários estudos demonstram que o Sal pode se ligar diretamente e ativar o SIRT1-8, ou aumentar sua expressão ao inibir o miR-22-34. Isso leva à desacetilação de fatores-chave de transcrição, como o receptor coativador gama ativado por proliferadores de peroxissomos 1-alfa (PGC-1α), p53 e fator nuclear-κB (NF-κB), regulando assim a expressão de genes envolvidos na função mitocondrial e na homeostase (por exemplo, Nrf1/2, TFAM, Drp1)8. Além disso, o Sal reduz os níveis de citocinas inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-6 através do eixo SIRT1/NF-κB35. Um trabalho recente descobriu que o Sal regula negativamente o NF-κB e seu gene alvo, o domínio da pirina da família dos receptores semelhantes ao NOD que contém 3 (NLRP3), induzindo a formação do inflammassoma NLRP3, ativação da caspase-1 e a subsequente maturação e secreção das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-1836,37.
Outro membro da família das sirtuínas, o SIRT3, é positivamente regulado pelo fator de transcrição Nrf2, que é diretamente direcionado e estabilizado pelo Sal, conforme mencionadoacima 10. Por outro lado, o NF-κB pode ser suprimido pelo SIRT338. Esses achados sugerem que Sal pode ditar diversos players posteriores de Nrf2, SIRT3 e NF-κB por meio da comunicação entre esseseixos 10,39.
O Sal suprime o NF-κB não apenas por SIRT1/3, mas também por outras vias. Ao se ligar ao AhR, Sal inibe sua translocação nuclear e regula a transcrição dependente do AhR do CYP1A1/1B1. Esses genes a jusante foram relatados como mediadores da geraçãoROS 32, 40 e 41. Além disso, o Sal bloqueia a interação entre AhR e NF-κB, reduzindo a ativação do NF-κB e a subsequente expressão de fatores inflamatórios como CD68 eICAM1-32.
O Sal inibe ou ativa as vias PI3K/AKT e a jusante
A via PI3K/AKT é uma cascata crucial de sinalização que regula o crescimento, proliferação, sobrevivência, metabolismo e migração celular42. O Sal parece inibir ou ativar a via PI3K/AKT, dependendo do contexto celular.
Estudos sugerem que o Sal pode inibir a via PI3K/AKT em células cancerígenas por meio de vários mecanismos. Por um lado, o Sal suprime a ativação mediada por ROS de Src e HSP70; subsequentemente, PI3K e AKT foramdesativados em 22,43. Além disso, por meio de um mecanismo desconhecido, Sal ativa o PTEN, que inibe a fosforilação e ativação do AKT21. Por outro lado, Sal inibe o AKT ao aumentar a expressão do miR-195, embora o mecanismo exato permaneça incerto44. Efetores posteriores do AKT, como o alvo mamífero da rapamicina (mTOR), quinases reguladas por sinal extracelular (ERK1/2) e FOXO1, são regulados pelo Sal, afetando a ativação ou expressão de proteínas relacionadas à autofagia e ferroptose, como LC3, p62, GPX4, SREBP1 e SCD1 21,44,45. Sal também se liga diretamente ao mTOR para estabilizá-lo; no entanto, a fosforilação/ativação do mTOR é reduzida pelo Sal21.
Por outro lado, algumas evidências sugerem que o Sal ativa a via PI3K/AKT em células não cancerosas. Ao se ligar diretamente aos principais resíduos de aminoácidos de PI3K e AKT, Sal potencializa a fosforilação de ambas as quinases, promovendo a sobrevivência celular e aumentando a capacidadeantioxidante 12. Além disso, Sal ativa o AMPK, que fosforila diretamente o AKT46,47. Isso resulta na translocação de FOXO1 do núcleo para o citoplasma48, aliviando sua inibição de PDX1 e restaurando a localização nuclear de PDX1 para melhorar a funçãoβ-célula 20. O acoplamento virtual reverso prevê que o Sal se liga ao domínio de ligação aos nucleotídeos do HSC70, ativando-o para aumentar a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). A regulação para cima do BDNF aumenta ainda mais a fosforilação do AKT e promove genes relacionados à sobrevivência celular, ao mesmo tempo em que reduz a expressão gênica pro-apoptótica 11,49,50.
A discrepância nos efeitos do Sal na sinalização PI3K/AKT entre células cancerígenas e não cancerosas pode ser atribuída aos níveis diferenciais de ROS, bem como ao status de mTOR nesses tipos celulares. Células cancerígenas tipicamente apresentam níveis elevados de ROS, que podem ativar a via PI3K/AKT ao estimular múltiplos jogadores, incluindo PI3K, SRC e HSP70; as potentes atividades antioxidantes do Sal provavelmente resultarão em uma regulação descendente desseeixo 22,43. O mTOR anormalmente ativado, que é um alvo direto do Sal, também pode contribuir para o efeito inibitório dessa pequena molécula na via PI3K/AKT/mTOR nas célulascancerígenas 21. Com níveis normais de ROS e proteína mTOR, o Sal pode ativar essa via através de PI3K, AMPK e HSC70 em células nãocancerosas 12,46,47.
Sal inibe a via JAK2/STAT3
A via JAK/STAT, especialmente o eixo JAK2/STAT3, desempenha um papel crucial na imunidade, hematopoiese, sobrevivência celular e progressão do câncer51.
Evidências experimentais mostram que o Sal reduz a fosforilação do JAK2 e doSTAT3 51. O STAT3 fosforilado forma dímeros e se transloca para o núcleo, onde se liga às regiões promotoras de MMP-2 e MMP-9, promovendo assim sua transcrição52. Portanto, a inibição de STAT3 por Sal diminui a expressão dessas metaloproteinases da matriz (MMPs). A regulação negativa dessas MMPs leva à supressão da invasão e metástase nas células do câncer de cólon. Além disso, o Sal inibe a via JAK2/STAT3 nas células osteossarcoma, regulando milagrosamente para baixo a proteína antiapoptótica Bcl-2 enquanto aumenta proteínas pró-apoptóticas como Bax, caspase-3/7/9 clivada53.
Estudos posteriores mostraram que a inibição mediada por Sal da via JAK2/STAT3 ocorre por meio da inativação do EGFR. EGFR é uma proteína receptora transmembrana que, após a fosforilação, ativa a quinase a jusanteJAK2 54. Em células de câncer de mama triplo negativo (TNBC), o Sal se liga ao sítio de ligação ao ATP do EGFR, reduzindo sua fosforilação e desativando-o. Isso leva a uma diminuição da fosforilação do JAK2, da translocação nuclear do STAT3 e da atividade de ligação ao DNA, acabando por reduzir a expressão das MMPs e outros fatores pró-invasivos epró-angiogênicos 55.
Outros eixos
Além dos eixos mencionados acima, outras moléculas celulares também foram relatadas como sujeitas à Sal. Por exemplo, a NADPH oxidase 2 (NOX2) e sua quinase a jusante JNK são inativadas como resultado da estimulaçãoAMPK 20 induzida por Sal; além das proteínas de choque térmico HSP70 e HSC70, relata-se que HSP90 está diretamente ligada ao Sal, induzindo uma inibição proeminente de sua atividade ATPase e bloqueio de sua interação com SMYD3, que é uma histona metilase e proteína cliente de HSP90-56. Ao se ligar diretamente ao HIF-1α, o Sal amortece a degradação desse fator de transcrição e aumenta seus genes posteriores, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)57,58. Recentemente, foi descoberto que Sal ativa a via Notch e regula a expressão de Notch1, Hes1/5 e ITGB1 com um mecanismodesconhecido 59.
Ao afetar essas vias de sinalização, o Sal apresenta múltiplas atividades biológicas, incluindo efeitos anti-inflamatórios, antitumorais e anti-fadiga, conferindo-lhe amplas aplicações médicas potenciais, especialmente em terapêuticas antienvelhecimento e câncer.
Efeitos anti-envelhecimento do Sal e mecanismos relacionados
Em muitos textos médicos chineses antigos, incluindo o Erva-Clássico e o Compêndio de Matéria Médica de Shen Nong, a planta Rhodiola foi documentada por sua capacidade de resistir à fadiga e retardar o processo de envelhecimento. Pesquisas recentes indicam que o principal componente ativo dessa erva, o Sal, prolonga a longevidade e ameniza doenças relacionadas ao envelhecimento por meio de múltiplos mecanismos.
Alívio do estresse oxidativo
O estresse oxidativo (OS) ocorre quando há um desequilíbrio entre o acúmulo excessivo de ROS produzido por vários organelos celulares e os níveis deantioxidantes 6, levando a danos oxidativos das macromoléculas celulares. Esse dano contribui para o declínio da função celular e para a progressão doenvelhecimento aos 60 anos.
Como mencionado acima, os grupos hidroxila no Sal interagem diretamente e neutralizam os radicais livres para remover ROS 9,28. Simultaneamente, a regulação de Sal das vias a jusante também pode contribuir para seus efeitos de captura de ROS. Especificamente, o Sal ativa os eixos SIRT1/PGC-1α, AMPK/NOX2 e Nrf2/SIRT3, e ajuda a diminuir a geração de ROS modulando a biogênese mitocondrial/homeostase ou aumentando os níveis intracelulares de enzimasantioxidantes 61,62. Esses efeitos protegem várias células (por exemplo, neurônios, cardiomiócitos e células β) de danos induzidos porROS 10, 13, 20.
Por outro lado, o Sal reduz as respostas inflamatórias induzidas pelo OS. A SO pode aumentar a secreção de fatores pró-inflamatórios, levando a respostas inflamatórias que agravam ainda mais a SO. Essa regulação positiva por feedback desempenha um papel fundamental na senescência celular e nas doenças relacionadas aoenvelhecimento 63. Foi demonstrado que o Sal modula múltiplas cascatas de sinalização, particularmente a via SIRT1/NF-κB, para reduzir a atenção das citocinas inflamatórias como IL-1β/6/18, TNF-α eoutras 35,36,37. Isso pode explicar a eficácia de Sal em atenuar a fibrose miocárdica (MF), bem como sua capacidade de atenuar lesões cerebrais e senescência celularendotelial 13,35,36,37. Outras vias de sinalização, incluindo KLF4/eNOS64 e NF-κB/NLRP3 36, também estão envolvidas. Além disso, mitiga danos celulares induzidos pelo OS, aumenta a capacidade antioxidante e melhora os mecanismos de reparo ao estabilizar a homeostase docálcio intracelular 65.
O estresse oxidativo e a neuroinflamação agravam a neuropatologia, especialmente no contexto da doença de Alzheimer (DA)66,67. Diversos estudos mostraram que o Sal reduz o sistema operativo e a neuroinflamação em modelos de DA. O processamento proteolítico anormal da proteína precursora amiloide (APP) em β amiloide (Aβ) induzido pela neuroinflamação é considerado um dos principais culpados naAD 67,68. Estudos in vitro com células de neuroblastoma humano SH-SY5Y indicam que o Sal atenua o processamento anormal de APP, mitigando a progressão daDA69. Ela não apenas reduz a solubilidade e a deposição insolúvel de Aβ, mas também aumenta a expressão de proteínas associadas à sinapse, ativa a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR nos neurônios do hipocampo e promove a sobrevivência e reparaçãoneuronal 70. Por outro lado, o Sal alivia a fragmentação mitocondrial através da via Nrf2/SIRT3: alivia o encurtamento de neuritas induzidos por Aβ e a fragmentação mitocondrial, potencializa a autofagia mitocondrial e ativa a expressão do SIRT3 por meio da ativação transcricional do Nrf2 para exercer efeitos neuroprotetores tanto em células SH-SY5Y cultivadas quanto em neurônios hipocampais in vivo10. Em um modelo de camundongos com AD tratado com Sal, os resultados mostraram níveis reduzidos de nitrato, malondialdeído, IL-6 e TNF-α, além de diminuição da apoptose na região CA1, além de níveis aumentados de GSH e SOD nos tecidos do hipocampo. Essas mudanças induzidas por Sal podem explicar seus efeitos neuroprotetores nos neurôniosdo hipocampo 71. Além disso, o Sal inibe a via NF-κB/NLRP3 para reduzir a neuroinflamação: ele reduz a piroptose mediada pelo inflamassoma NLRP3 e ameniza a Alzheimer ao inibir a via de sinalização NF-κB/NLRP3/Caspase-1 nos neurôniosdo hipocampo 72. Em modelos de rato induzidos por D-galactose de Alzheimer, também foi demonstrado mitigar a neuroinflamação por meio da inibição da viaNF-κB 35. Além disso, relata-se que a inativação da ATPase HSP90 e de sua proteína clienteSMYD3-56, assim como a indução de enzimas antioxidantes (por exemplo, TRX, HO-1 e PRX1)73, levaram a uma diminuição na produção de ROS, atrasando o processo de envelhecimento.
Em resumo, o Sal reduz a ROS ou suprime as respostas de estresse oxidativo para proteger células e órgãos de danos e envelhecimento.
Prevenção da senescência celular
A senescência celular é uma marca do envelhecimento, caracterizada por uma saída estável do ciclocelular 74. Também é um mecanismo patológico chave que sustenta doenças relacionadas ao envelhecimento, como doenças cardiovasculares, diabetes e distúrbiosneurodegenerativos.
Um estudo com vários tipos celulares mostrou que o Sal pode prevenir a senescência celular, em grande parte devido às suas atividades antioxidantes e anti-inflamatórias. Em um modelo humano de fibroblastos tratado comH2O2, foi constatado que Sal melhora a morfologia celular e reduz a coloração SA-β-gal, que é uma característica registrada da senescênciacelular 23. Em outro modelo de fibroblastos humanos, foi demonstrado que o Sal modula os eixos miR-22/SIRT1/PGC-1α, resultando em maior expressão de reguladores chave da biogênese mitocondrial, como Nrf1 e TFAM. Isso promove a geração mitocondrial, o que provavelmente explica o atraso na senescência celular induzido pelo Sal34. Usando células endoteliais da veia umbilical, como modelo experimental, foi constatado que o Sal reduz drasticamente a deposição de lipídios celulares e a proporção de células senescentes, ao mesmo tempo em que diminui a expressão de moléculas associadas à senescência (por exemplo, p63, p53, p21)75,76,77. Isso sugere que Sal inibe a senescência celular através da via de fosforilaçãoRb 78. Além disso, o Sal pode aumentar a expressão do SIRT3 e suprimir respostas inflamatórias durante a senescência das célulasendoteliais 39.
Ao neutralizar a senescência dessas células, o Sal ajuda a melhorar a disfunção progressiva dos órgãos correspondentes e retarda o envelhecimento do corpo.
Melhorando a função cardiovascular
O Sal tem sido amplamente estudado por seu potencial terapêutico no tratamento de doenças coronárias, angina de peito e melhora da função cardíaca79, bem como no tratamento de isquemiacerebral 80. Também pode proteger os vasos sanguíneos e reduzir o grau de arteriosclerose78. Por outro lado, Rhodiola rosea demonstrou potenciais efeitos terapêuticos no alívio de doenças relacionadas à altitude, como o mal das montanhas agudo e o edema pulmonar de alta altitude em ambientes de altaaltitude 57,81. Em certa medida, essas aplicações são atribuídas ao papel do Sal na melhoria da função cardiovascular, o que contribui para seus efeitos anti-envelhecimento.
Pesquisas mostraram que o Sal facilita a remodelação vascular em condições isquêmicas, o que é comum em AVC e infarto do miocárdio. Em um modelo de doença de pequenos vasos cerebrais, a Sal pode reparar a barreira hematoencefálica (BBB) por meio da via de sinalização Notch/ITGB1, aliviando a perturbação da BBB causada pela isquemia cerebral. Ao ativar a via de sinalização Notch, o Sal aumenta a expressão de ITGB1, promovendo assim a angiogênese59. Em um estudo sobre doença arterial periférica, também foi constatado que Sal regula positivamente a secreção de fatores angiogênicos no músculo esquelético ao inibir a PHD3, aumentando a formação de novos vasossanguíneos 82. Outro estudo mostrou que o Sal exerce efeitos protetores na isquemia do miocárdio/lesão por reperfusão por meio de vários mecanismos, incluindo a regulação da modificação do O-GlcNAc, a promoção da captação de glicose e a redução das concentrações citosólicas decálcio 83. Além disso, foi demonstrado que Sal melhora a angiogênese e a remodelação ao regular a via de sinalização HIF-1α/VEGF 58. Esses achados fornecem fortes evidências do potencial do Sal no tratamento de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.
Diversos estudos revelaram os mecanismos multidirecionados do Sal no alívio de doenças relacionadas à altitude, melhorando a adaptabilidade do corpo a condições hipóxicas em altitudes elevadas, principalmente regulando o estresse oxidativo, inflamação, reprogramação metabólica e outras vias. Como mencionado acima, o Sal media a regulação do eixo HIF-1α/VEGF, bem como a subsequente melhoria da microcirculação. Isso alivia as alterações hemodinâmicas e a hipertensão pulmonar induzidas pela hipóxia, reduzindo assim a ocorrência e o desenvolvimento do mal daaltitude 57. Além disso, ao aumentar a liberação de óxido nítrico (NO) e inibir a secreção de endotelina-1 (ET-1), Sal melhora imensamente a hipertensão arterial pulmonar induzida pela hipóxia em altitudes elevadas, reduzindo a contração vascular pulmonar eremodelando 84. Recentemente, o grupo Pin-Fang Kang usou um modelo de rato para hipertensão pulmonar hipóxica (HPH) e descobriu que o Sal mitiga a HPH ao restaurar a função do canal de potássio sensível ao ácido relacionado ao TWIK,185. Por outro lado, o estresse oxidativo e as respostas inflamatórias são mecanismos importantes que sustentam as reações em alta altitude. O Sal, por meio de suas poderosas propriedades antioxidantes, pode reduzir prodigiosamente os níveis de marcadores de estresse oxidativo enquanto aumenta os níveis de GSH e SOD para capturar ROS. Simultaneamente, pode aliviar a inflamação relacionada à fadiga induzida pela hipóxia em alta altitude, inibindo o NF-κB via SIRT1 e reduzindo a liberação de fatores pró-inflamatórios como TNF-α eIL-1β 32,36.
Efeitos anticâncer da Sal e mecanismos relacionados
Tumores malignos, comumente chamados de câncer, representam um grupo de mais de 100 doenças relacionadas causadas por fatores genéticos ou ambientais. Essas doenças são caracterizadas pela proliferação descontrolada de células anormais que eventualmente formam tumores. Células tumorais malignas podem invadir e destruir tecidos e órgãosadjacentes 86. Além disso, células cancerígenas podem se desprender do tumor primário, entrar na corrente sanguínea ou no sistema linfático e se espalhar para outros órgãos, formando novos tumores. Esse processo é conhecido como metástase do câncer87. Nesses tipos de câncer, o câncer de pâncreas, 90% do qual pertence ao adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), é frequentemente chamado de rei dos cânceres devido ao seu potencial metastático altamente agressivo e prognósticoextremamente ruim 88. Estudos recentes revelam que compostos de pequenas moléculas podem intervir de forma eficiente na tumorigênese e na progressão demalignidades 89,90,91,92,93. Os efeitos antitumorais do Sal foram validados em vários tipos de câncer94. Recentemente, os grupos Jibin Song e Yu Cai acoplaram Sal de forma independente com materiais especializados para entrega, demonstrando eficácia terapêutica potente em malignidades em modelosanimais 19,95. Os mecanismos da atividade anticâncer de Sal são complexos e envolvem a inibição da proliferação de células tumorais, sobrevivência e metástase, bem como a modulação das respostasimunológicas 94.
Supressão da proliferação celular
O Sal foi relatado como suprimindo a proliferação de várias células tumorais por meio de múltiplos mecanismos.
O Sal induz a parada do ciclo celular para inibir a proliferação de células cancerígenas. Esse efeito está associado à regulação de várias vias. Foi relatado que o Sal induz parada do ciclo celular em células de câncer de mama (BRC) 96,97. Isso ocorre devido à inibição da formação intracelular de ROS e da via MAPK (por exemplo, ERK1/2, JNK e p38), o que pode contribuir para a inibição do crescimentotumoral 70. No câncer de pulmão (LUC), o Sal impede a proliferação de células cancerígenas ao proteger as células da inibição do AMPK induzida pelo LPS, da produção de ROS e da ativação do inflamassomaNLRP3 98. No estudo de Sun et al., foi constatado que Sal reduz imensamente os níveis de fosforilação de JAK2 e STAT3, e suprime o VEGF para regular a proliferação das células do câncer colorretal (CRC) 51. O Sal também inibe as vias de sinalização associadas ao proto-oncogênio Src e o acúmulo do fator associado ao tumor HSP70, suprimindo assim a proliferação celular e o crescimento tumoral no câncer gástrico (GC)22. Além disso, Wang et al. descobriram que o Sal regula-alça a expressão do gene supressor de tumor miR-1343-3p e reduz a velocidade das moléculas de sinalização como MAP3K6, STAT3 e MMP24, inibindo assim a proliferação e a metástase das células GC99. Outros estudos revelaram que o Sal inibe a proliferação de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC)88,100, carcinoma nasofaríngeo (NPC)101, câncer de pulmão não de pequenas células (NSCLC)102 e leucemia mieloide crônica (LMC) 103.
Promoção da morte celular programada
O Sal promove a morte das células tumorais por meio de múltiplos mecanismos, incluindo apoptose, autofagia e ferroptose.
A apoptose é um mecanismo pelo qual as células eliminam células anormais ou danificadas por meio da morte programada, e serve como uma das vias críticas para inibir o crescimento tumoral. Células cancerígenas frequentemente escapam da apoptose para sustentar a proliferação descontrolada104. Como mencionado acima, o Sal induz a parada do ciclo celular, que não apenas inibe a proliferação celular, mas também promove a apoptose em várias célulascancerígenas 53,96,97,100,103,105,106. Por meio da supressão mediada pelo Sal de vias (por exemplo, PI3K, ERK, JNK e STAT3), as vias apoptóticas intrínsecas a jusante são ativadas. Um desses mecanismos envolve induzir um desequilíbrio na razão Bax/Bcl-295, aumentar a permeabilidade da membrana mitocondrial e promover a ativação de enzimas relacionadas à apoptose, como Caspase-3 e Caspase-9, que iniciam o processo apoptótico53. Além disso, o Sal desempenha um papel fundamental na apoptose das células cancerígenas ao aumentar a expressão das proteínas p53, p21Cip1/Waf1 e p16INK4a, enquanto regula para baixo o inibidor ligado ao cromosoma X da proteína da apoptose (XIAP)106.
A ferroptose é uma forma de morte celular programada impulsionada por estresse oxidativo dependente do ferro, mediada principalmente pela peroxidação lipídica e pelo desequilíbrio redox107. De acordo com dados do grupo Tianhua Yan, o Sal promove a ferroptose ao inibir a síntese de ácidos graxos monoinsaturados mediada por estearoil-CoA desaturase 1 (SCD1), aumentando assim a peroxidação lipídica. Também aumenta o aumento do NCOA4, facilitando a degradação da ferritina e aumentando os níveis de ferro ferrosointracelular 21. Por meio da inibição sinérgica das vias de sinalização, o Sal amplifica os efeitos da SCD1 e NCOA4, exacerbando a ferroptose nas célulasTNBC 21.
Autofagia refere-se ao processo pelo qual proteínas ou organelas danificadas, degeneradas ou envelhecidas nas células são transportadas para lisossomos para digestão e degradação. Ele desempenha um papel vital nas respostas ao estresse celular, metabolismo energético e crescimento108. Como regulador negativo da autofagia, o mTOR é direcionado pelo Sal, que promove principalmente a autofagia através da via PI3K/Akt/mTOR 109. LC3 e p62 são marcadores diagnósticos específicos para autofagia e são regulados negativamente pelo mTOR, uma proteína quinaseserina/treonina 110. Estudos em vários tipos de câncer revelam que o Sal direciona diretamente e estimula o mTOR ou ativa sua via PI3K/AKT upstream. A ativação do eixo PI3K/Akt/mTOR leva subsequentemente à regulação para baixo de LC3 e p62, retardando assim a progressãotumoral 24.109.111.112.
Inibição da migração celular e da metástase
A metástase das células tumorais é uma etapa crucial que leva ao fracasso do tratamento do câncer e à mortalidade do paciente, além de ser uma das principais causas de recidiva tumoral e prognósticoruim 87. Durante a metástase, células tumorais primárias com propriedades epiteliais normalmente passam pela transição epitelio-mesenquimatosa (EMT), o que lhes permite perder suas capacidades de adesão epitelial e adquirir propriedades migratórias mesenquimatosas. Isso permite que infiltrem tecidos ao redor, penetrem no sangue e nos vasos linfáticos, e invadam órgãos distantes, colonizando esses tecidos e órgãos113.
Foi documentado que o Sal inibe a migração e a metástase de diversas células malignas ao afetar vários eixos. Por exemplo, em células de fibrossarcoma humano (FS), a Sal reduz a fosforilação/ativação do ERK1/2, resultando na inibição de metaloproteinases da matriz (MMPs) relacionadas à EMT, incluindo MMP2 eMMP9 114; nas linhagens celulares de câncer de mama, o Sal suprime migração, invasão e angiogênese ao inibir a via EGFP/JAK2/STAT3 55. Nas células GC, o Sal reduz significativamente a ativação da via de sinalização Src, suprimindo assim a migração e invasão das células GC22. Também há relatos sobre inibição mediada por Sal da migração/metástase de outras células cancerígenas, incluindo PDAC100, LUC44,98, CRC51, etc.
Modulação do microambiente tumoral e imunidade
O microambiente tumoral (EMT) refere-se ao ambiente tridimensional complexo no qual as células tumorais crescem, se desenvolvem e metastatizam. Diversas células imunes são componentes-chave do TME, influenciando a iniciação e progressão dos tumores 87.
Foi demonstrado que o Sal inibe a progressão do câncer ao melhorar a EMT ao tratar a hipóxia e reduzir o estresse oxidativo. Embora vários estudos indiquem que o HIF-1α é ativado por Sal em células normais 115,116,117, outros grupos relataram que o Sal inibe a EMT induzida por hipóxia e a quimiorresistência no carcinoma hepatocelular (HCC), assim como no GC e TNBC, suprimindo a viaHIF-1α 17,18,19. Isso pode ser atribuído à redução de ROS no TME por Sal, que induz estabilização e ativação doHIF-1α 118,119. As células cancerígenas geralmente contêm níveis elevados de ROS, que impactam a interação entre células cancerígenas e células imunológicas no TME, levando à inflamação ecaquexia 16. É plausível que o excesso de ROS faça a diferença nos efeitos de Sal sobre o HIF-1α entre células normais e cancerígenas. No glioma, o Sal inibe a formação e o crescimento do glioma tanto in vivo quanto in vitro, melhorando a TME ao inibir o estresse oxidativo e osastrócitos 120. Notavelmente, com base em mecanismos específicos de tipo de câncer, Sal melhora o microambiente hipóxico e aumenta a eficácia de medicamentos quimioterapêuticos ou direcionados. Por exemplo, Sal aumentou significativamente a sensibilidade a medicamentos de platina e inibiu a EMT induzida por hipóxia no HCC ao inativar a via de sinalização do HIF-1α17; quando co-carregado com apatinibe usando nanopartículas, Sal melhorou a quimiossensibilidade das células GC ao reprogramar o microambiente de hipóxia tumoral e induzir a apoptosecelular 18.
Por outro lado, o Sal pode modular as respostas imunes ao direcionar as células imunes no TME. Em um modelo murino de câncer de pulmão não de pequenas células (NSCLC), foi demonstrado que o Sal modula o microambiente imune tumoral estimulando a expressão de HSP70 e Stub1 em células T reguladoras (Tregs), promovendo assim a degradação do FOXP3; Os Tregs são consequentemente suprimidos, e as células T CD8+, assim como as células T efetoras CD4+, são finalmenteativadas como 121. Tyagi et al. relataram que o Sal suprime seletivamente a polarização dos neutrófilos N2 induzida pela nicotina e a metástase pulmonar no BRC ao inibir a liberação ativada por STAT3 da lipocalina 2 (LCN2). Essa glicoproteína secretora dos neutrófilos N2 induz EMT nas células tumorais, facilitando a colonização e o crescimento metastático122. O Sal eleva a atividade imune das células T CD8+ ao reprimir a expressão mediada por circ_0009624 de PD-L1 nas células LUC, resultando na supressão da fuga imune123. Além disso, o Sal pode suprimir a inflamação ao inibir a produção ou ativação de citocinas e macrófagospró-inflamatórios 124,125,126,127. Esses papéis anti-inflamatórios do Sal, em certa medida, contribuem para suas atividades anticâncer.
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O Sal, o principal composto bioativo derivado do gênero Rhodiola, demonstrou potencial terapêutico promissor em uma ampla gama de áreas biomédicas, incluindo aplicações antienvelhecimento, antioxidantes, antitumorais e imunomoduladoras. Sua estrutura molecular única, caracterizada por ligações glicosídicas e grupos hidroxila, sustenta sua excepcional solubilidade em água, capacidade antioxidante e atividades farmacológicas multi-alvo. Estudos pré-clínicos elucidaram sua capacida...
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A autora declara que não possui interesses financeiros concorrentes ou relacionamentos pessoais conhecidos que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.
Esse trabalho foi financiado pela Fundação de Ciências Naturais de Chongqing (cstc2021jcyj-msxmX1022).
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